型糖尿病联合药物治疗

2型糖尿病联合药物治疗环境因素摄食过多缺乏活动吸烟药物肥胖遗传因素遗传因素未知未知环境因素妊娠内分泌疾病宫内营养不良药物胰岛素抵抗(肌肉和肝脏)-细胞功能缺陷葡萄糖毒性餐后高血糖糖耐量减退2-DM-细胞功能减退淀粉样沉淀宫内营养不良2型糖尿病发病机理2型糖尿病致病机理之一

胰岛素(效应)抵抗肌肉、脂肪组织摄取利用糖障碍肝摄取糖的作用减弱，抑制肝糖输出的作用减弱胰岛素过多对其他组织、代谢的不利影响存在，为胰岛素抵抗综合征的病因病因：遗传因素后天因素：代谢障碍、激素紊乱、药物、应激等

2型糖尿病致病机理之二胰岛素(分泌)缺陷对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态病因：遗传因素、后天因素2型糖尿病自然病程2型糖尿病--细胞功能(空腹OGTT时的血浆胰岛素)正常血糖空腹或OGTT时的血糖2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷胰岛素(分泌)缺陷对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态F02-17胰岛素分泌（纵坐标）高葡萄糖水平

第1相第2相基值0～5分钟时间2型糖尿病病程演变波动性进展胰岛素抵抗及分泌缺陷时轻时重总的转归为逐渐加重发展至胰岛素分泌出现衰竭胰岛素抵抗难以克服伴随慢性并发症的逐渐进展2型糖尿病联合药物治疗联合疗法提出的基础单一治疗糖尿病药物的继发性失效率：磺酰脲类(SU)

每年约10%二甲双胍类(MET)

每年约10%原发性失效：严格控制饮食，药量已达最大，持续2周,但血糖仍未达良好控制或未能降低30%以上继发性失效：定义：在最初成功控制血糖后药物失去疗效；注意：失效并非无效UKPDS:2型糖尿病治疗的经验UKPDS——单一药物长程治疗的效果磺酰脲类、胰岛素、二甲双胍类第1年效果最佳，FPG、HbA1c下降显著以后FPG、HbA1c逐年回升至第6年回复到开始治疗前水平第6年，22%二甲双胍组患者和33%磺酰脲类组患者换用胰岛素UKPDS:6年随访、单药治疗A.空腹血糖B.HbA1cC.体重D.胰岛素传统疗法(n=676)胰岛素(n=689)磺酰脲(n=922)Diabetes1995,44:1249ABCD0123456年0123456年0123456年0123456年UKPDS:肥肥胖胖患患者者6年年随随访访A.空空腹腹血血糖糖B.HbA1cC.体体重重D.胰胰岛岛素素饮食食疗疗法法(n=297)二甲甲双双胍胍(n=251)胰岛岛素素或或磺磺酰酰脲脲(n=695)ABCD0123456年年0123456年年0123456年年0123456年年UKPDS:ββ细细胞胞功功能能单单药药治治疗疗6年年随随访访β细细胞胞功功能能(%)β细胞胞功功能能，，HOMA评评定定为为正正常常人人的的%饮食食疗疗法法(n=376)磺酰酰脲脲(n=510)▲二甲甲双双胍胍(n=154)0123456年年0123456年年UKPDS:单单一一药药物物长长期期疗疗效效(磺磺酰酰脲脲类类、、胰胰岛岛素素、、饮饮食食控控制制)CullCAetal.Diabetologia1997,supplAbst13663年年6年年9年年UKPDS:2型型糖糖尿尿病病单单一一药药物物疗疗效效单用用格格列列苯苯脲脲、、氯氯磺磺丙丙脲脲、、胰胰岛岛素素、、二二甲甲双双胍胍(肥肥胖胖)HbA1c控控制制在在8%以以下下病病例例3年年半半数数6年年35-38%9年年16-21%结论论：：单一一药药物物治治疗疗疗疗效效差差,逐逐年年减减退退。。早早期期联联合合治治疗疗对对强化化血血糖糖控控制制、、延延缓缓胰胰岛岛细细胞胞功功能能衰衰竭竭至至关关重重要要2型型糖糖尿尿病病联联合合疗疗法法的的目目的的改善善糖糖代代谢谢改善善β细胞胞功功能能，，延延缓缓其其衰衰退退减轻轻胰胰岛岛素素抵抵抗抗状状态态延缓缓、、减减少少并并发发症症的的发发生生率率、、病病死死率率2型型糖糖尿尿病病联联合合疗疗法法的的原原则则掌握握指指征征：：单单一一药药物物不不能能满满意意控控制制血血糖糖联合合应应用用作作用用方方式式不不同同的的治治疗疗糖糖尿尿病病药药物物发扬扬不不同同类类型型药药物物的的优优点点减轻轻不不同同类类型型药药物物的的不不足足之之处处提高高药药物物疗疗效效，，加加强强药药物物安安全全性性一般般联联合合应应用用2种种药药物物，，必必要要时时可可用用3种种药药物物考虑虑费费用用－－效效果果因因素素目前前临临床床常常用用四四类类药药物物作作用用机机制制(一)磺酰脲脲类(SU)主要兴兴奋ββ细胞胞分泌泌In，改改善相相对不不足状状态兼胰外外作用用,提提高In敏敏感性性二甲双双胍(MET)提高In敏敏感性性抑制肠肠葡萄萄糖吸吸收不刺激激β细细胞分分泌In阿卡波波糖抑制小小肠-糖苷苷酶活活性延缓葡葡萄糖糖吸收收降低餐餐后高高血糖糖不刺激激In分泌泌胰岛岛素素直接接降降低低血血糖糖通过过降降低低高高血血糖糖而而改改善善ββ细细胞胞功功能能和和胰胰岛岛素素抵抵抗抗不刺刺激激内内源源性性胰胰岛岛素素释释放放目前前临临床床常常用用四四类类药药物物作作用用机机制制(二二)二种种药药物物联联合合应应用用的的可可能能选选择择磺酰酰脲脲类类瑞格格列列奈奈二甲甲双双胍胍噻唑唑烷烷二二酮酮类类-糖糖苷苷酶酶抑制制剂剂胰岛岛素素评价价不不同同联联合合用用药药方方案案的的利利弊弊磺酰酰脲脲类类加加二二甲甲双双胍胍空腹腹及及餐餐后后血血糖糖、、HbA1c皆皆显显著著下下降降对脂脂代代谢谢可可起起有有益益的的作作用用体重重的的增增加加较较单单用用SU明明显显减减少少血浆浆胰胰岛岛素素水水平平较较低低对并并发发症症的的发发生生率率及及病病死死率率尚尚有有待待进进一一步步研研究究UKPDS:磺磺酰酰脲脲类类继继发发失失效效加加用用二二甲甲双双胍胍与与并并发发症症发发生生率率及及病病死死率率原单单用用SU(氯氯磺磺丙丙脲脲或或格格列列本脲脲)6年年以以上上，，继继发发失失效效中位位数数FBG约约9mmol/L中位位数数HbA1c8.2%于1990年年调调整整治治疗疗方方案案半数数病病例例加加用用MET(268例例)半数数继继续续单单用用磺磺酰酰脲脲(269例例)随访访时时间间：：6.6年年中位位数数HbA1c磺酰酰脲脲加加MET7.7%单用用磺磺酰酰脲脲8.2%磺酰酰脲脲加加MET组组较较单单用磺磺酰酰脲脲组组低低0.5%中位位数数空空腹腹血血糖糖磺酰酰脲脲加加MET组组较较单单用磺磺酰酰脲脲组组低低15%UKPDS:磺磺酰酰脲脲类类继继发发失失效效加加用用二二甲甲双双胍胍对对糖糖尿尿病病并并发发症症的的影影响响并发发症症磺磺酰酰脲脲+二二甲甲双双胍胍单单用用磺磺酰酰脲脲所有有糖糖尿尿病病相相关关终终点点(即即慢慢性性并并发发症症)8182心肌肌梗梗死死(致致命命及及非非致致命命性性)3331糖尿尿病病相相关关死死亡亡2614UKPDS:磺磺酰酰脲脲类类加加二二甲甲双双胍胍与与磺磺酰酰脲脲类类加加安安慰慰剂剂糖糖尿尿病病相相关关死死亡亡的的比比较较磺酰酰脲脲+二二甲甲双双胍胍单单用用磺磺酰酰脲脲糖尿尿病病相相关关死死亡亡2614心肌梗死死1710肾衰11卒中51猝死32UKPDS:在在总人群群及亚组组人群中中单用磺磺酰脲类类与亚组组人群中中磺酰脲脲类加二二甲双胍胍死亡人人数的比比较352614单用磺酰酰脲（按总病病人群比比例算））磺酰脲+二甲双胍胍（亚组病病人）单用磺酰酰脲（亚组病病人）P=0.0012型糖尿尿病单用用磺酰脲脲类与磺磺酰脲脲类加二二甲双胍胍治疗死死亡率的的比较瑞典两个个城市医医院资料料，回顾顾性分析析SU872例例，SU+MET171例1984－1994年年开始治治疗随访至1996年底或或至死亡亡比值比(OR)按Cox回归归分析，，并经年年龄、性性别、病病程、进进入治疗疗年份、、当时空空腹血糖糖等因素素校正结果按死死亡例数数及例/1000人年年计算MelanderA,OlssonJ,LindbergG.2型糖尿尿病单用用磺酰脲脲类与合合用磺磺酰脲类类加二甲甲双胍治治疗死亡亡率的比比较SU组(对照)SU+MET校校正比比值比死亡原因因例例数例例/1000人人年例例数例例/1000人年全部死亡亡46786.28891.31.77冠心病病25947.95152.91.95卒中中9717.92323.92.16其他死因因17517.42711.41.27结论：2型糖尿尿病SU+MET治疗者者死亡率率高于单单用SU治疗.联合疗法法治疗2型糖尿尿病的评评价口服抗糖糖尿病药药加睡前前胰岛素素(NPH)无需住院院治疗小剂量血浆胰岛岛素水平平升高轻轻微体重增加加轻微降低空腹腹血糖，，加强口口服药疗疗效磺酰脲类类加睡前前Ins(NPH)血糖(空空腹、餐餐后)及及HbA1c皆显著著下降降低血糖发发生率较较多体重增加加较多血浆胰岛岛素水平平略高不同磺酰酰脲品种种有差别别二甲双胍胍加睡前前Ins(NPH)血糖改善善(空腹腹、餐后后)及HbA1c下降皆皆甚显著著低血糖发发生率较较低对脂代谢谢可起有有益的作作用体重增加加较单用用In明明显较少少血浆胰岛岛素水平平较低心血管危危险因子子较少睡前胰岛岛素(BIns)联联合治疗疗方案比比较随机分组组，口服服药安慰慰剂对照照，疗程程1年组别：BIns+格格列苯脲脲BIns+二二甲双胍胍BIns+格格列苯脲脲+二甲甲双胍BIns+早早上Ins用药：二甲双胍胍，早、、晚餐前前各500mg格列苯脲脲早餐前前3.5mg，晚餐餐前7.0mg2种口服服安慰剂剂BNPH按空空腹血糖糖由病人人自己调调节起始剂量量:1单位/1mmol/L空腹腹血糖调节剂量量:FPG>8mmol/L(>144mg/dl)×3次，+4单位位FPG>6mmol/L(>108mg/dl)×3次，+2单位位4种方案案比较(Yki-Jarvinen,AnnIntMed1999)BInsBInsBInsBIns格列苯脲脲二二甲甲双胍格格列列、双胍胍晨晨InsHbA1c(%)↓↓-1.8-2.5-2.1-1.9体重(kg)↑3.90.70.91.23.60.84.61.0低血糖平平均次数/例例年3.41.01.80.43.31.63.91.6Ins年年终剂量/晚*243369203243*用格列苯苯脲及2次Ins者，，BIns剂剂量较小小与低血血糖较多多的限制制性有关关睡前胰岛岛素(BIns)联联合口口服药或或上午胰胰岛素的的治疗效效果SU+InsMet+InsSU+Met+InsIns(一天两两次）体重（（公斤））HbA1c（%））Yki-Jarvinen,AnnIntMed1999,130:389-96阿卡波糖糖（拜唐唐苹®）的联合合用药与磺酰脲脲类合用用改善糖代代谢：PBG下下降20%以上上FBG轻轻度降低低HbA1c明显下下降磺酰脲类类用量平平均减少少18%餐后PIn升幅幅较低，，减轻胰岛岛β细胞胞负担与二甲双双胍合用用糖代谢改改善餐后90min血糖峰峰值下降63mg/dlFBG均均值下降降27mg/dlHbA1c下降0.8%(与安慰慰剂比较较)与胰岛素素合用糖代谢改改善餐后90min血糖峰峰值下降50mg/dlHbA1c下降0.4%(与安慰慰剂比较较)胰岛素用用量减少少，1/3病病例减少少15%以上加拿大多多中心一一年随访访双盲、、安慰剂剂对照研研究加用拜唐唐苹®(●)或安慰慰剂()后一年年内HbA1c的比较较ChiassonJLetal,AnnInternMed,1994,121:928.123451234512345c.二甲甲双胍12345UKPDS:拜拜唐苹®治疗2型型糖尿病病的三年年效果1946例已经经治疗的的2型糖糖尿病患患者，随随机分为为拜唐苹苹®组或安慰慰剂组(n皆为为973)。拜拜唐苹®最大剂量量100mgtidHbA1c7.9%(6.7-9.5)空腹血糖糖8.7mmol/L(6.8-11.1)原用治疗疗：14%单单独饮食食治疗52%单单一药物物(SU，二甲甲双胍，，基础胰胰岛素)34%联联合治疗疗(SU+二二甲双双胍，SU+胰岛岛素，多多次胰岛岛素)至3年时时，17%患者者失访或或死亡UKPDS：加加用拜唐唐苹®治疗3年年效果HbA1c，空腹血血糖由基线线至1，2，3年的的变化HolmanRRetal.DiabetesCare1999,22:960HbA1c(%)FPG(mmol/L)P<0.00010.50.50.50.50.40.5P<0.0001P<0.0001P=0.045P=0.12P=0.092年年123123传统口服药药(SU+MET)治疗T2DM效效果差加用用拜唐苹®(24周)的结果香港三中心心89例T2DM患患者用SU足量及MET不耐受，效效果差，分分为2组：：加拜唐苹®(45)安安慰慰剂(44)HbA1c(%)9.5±0.19.4±0.1空腹血糖(mmol/L)11.1±0.411.3±0.5餐后1hr血糖16.6±3.216.9±3.6HbA1c(%)24周变化化-0.5±±0.2+0.1±0.2(p=0.038)传统口服药药(SU+MET)效果差加加拜唐苹®或安慰剂效效果(血糖糖变化)空腹血糖比比较，p>0.05餐后1小时时血糖，p<0.001空腹餐后1小时时LamKSL,DiabetesCare1998,21:1154磺酰脲联合合二甲双胍胍效果差