中药制剂的发展现状与新技术

攀业论文中药制剂发展现状与新技术学生姓名郑国牛班级中药1202专业名称中药制药技术系部名称制药工程系指导教师提交日期2014年12月30日

答辩日期2014年12月30日河北化工医药职业技术学院2014年12月中药制剂发展现状与新技术摘要优统中医药最大的优势在临床，多年的临床实践是对中药方剂的最好筛选。很多精典名方之所以久用，是因为安全有效。中药制剂长期存在的一些技术问题尚未解决，如中药液体制剂稳定性较差，固体制剂吸湿性强的问题，中药新剂型制剂仍很少，中药制剂体内代谢规律掌握太少，使中药制剂体内过程的评价和给药方案的制定缺乏依据。中药复方研究需要物理学、植物化学、分析化学、统计学、分子生物学等多种学科的交叉渗透。中药剂型取决于中药复方的体内外物质基础和药效学，基础与中药理论的有机结合。应用分子生物学相关技术及现代分离分析技术等技术手段，中药的组合效应，中药的物质基础研究，是基于中药组合基础上的，即2个以上中药组方后，产生一种或几种原单药所不具备的效能，而这正是中药治病达到有效性的关键所在，中药方剂用水煎煮时，由于方剂和煎煮时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质。关键词:中药制剂，新技术，发展现状目录TOC\o"1-5"\h\z刖言1第一章中药制剂发展历史\o"CurrentDocument"1.1概述2\o"CurrentDocument"1.2中药制剂的古代发展历史2\o"CurrentDocument"1.3中药制剂现代化发展3第二章中药制剂剂型的发展\o"CurrentDocument"2.1中药制剂已有剂型的发展5\o"CurrentDocument"片剂5\o"CurrentDocument"口服液5\o"CurrentDocument"2.1.3滴丸剂5\o"CurrentDocument"2.1.4颗粒剂6\o"CurrentDocument"2.1.5胶囊剂6\o"CurrentDocument"2.1.6雾剂6\o"CurrentDocument"2.2中药制剂新剂型的发展6\o"CurrentDocument"2.2.1注射给药剂型6\o"CurrentDocument"2.2.2透皮给药剂型7\o"CurrentDocument"2.2.3粘膜给药剂型7\o"CurrentDocument"2.2.4中药8第三章中药制剂的新技术\o"CurrentDocument"3.1包合物技术9\o"CurrentDocument"3.2固体分散技术9\o"CurrentDocument"3.3膜分离技术10\o"CurrentDocument"第四章展望和总结11\o"CurrentDocument"参考文献：12\o"CurrentDocument"致谢131.刖言中药制剂学是以中医药理论为指导，既继承了传统的中药制剂的方法，又用现代科学的理论技术，来研究中药剂型、制剂的配制理论、生产技术、质量控制和临床药效学的科学。制剂的中心内容是研究制剂的生产工艺和理论，使制剂的生产工艺合理，质量符合各项规定要求，疗效突出，毒副反应小，便于生产、服用、携带、运输、贮藏，病人欢迎，市场畅销，社会效益好，经济效益高，以最大限度地发挥药物疗效的目的。总之，必须使制剂有效、安全、稳定，更好地为人类健康服务。第一章中药制剂的发展历史1.1概述中药制剂在中国创用甚早，夏商时代（约公元前21世纪至公元前11世纪）已有药酒、汤液的制作和应用。《内经》载医方13首（实有12首），记述了汤、丸、散、膏、丹等剂型，并对各种制剂的制法、用法用量及适应证均有较明确的规定。此外，书中还专列出汤液醪醴论篇，论述了汤液醪醴的制法和用途。该书虽然问世于春秋战国时期（公元前221年以前），但作为中国现存中医学文献最早的一部典籍，较全面地总结了前人医药学经验，不仅奠定了中医药理论体系的基础，而且也开创了中药药剂学的先河。1.2中药制剂的古代发展历史秦汉时代（公元前221年至公元220年）中国药物制剂的知识和理论有了显著的发展。伟大的医药学家张仲景（公元142〜219年）编著《伤寒论》和《金匾要略》，两书共收医方314首，其中记载有煎剂、浸剂、丸剂、散剂、酒剂、浸膏剂、糖浆剂、洗剂、软膏剂、栓剂等十余种剂型。书中各种制剂的药物加工炮制功、加水量、煮取量、用法用量等项均有明确规定，制剂的制备方法更为完备，其中很多内容蕴涵着相当深刻的道理。此外，书中首次记载了用炼蜜、淀粉糊及动物胶汁做为药剂的赋形剂，至今仍在沿用。张仲景对汉以前医药学出色的总结和创造性的成就，为中国后世医药学（包括药剂学）的发展奠定了坚实的基础，并树立了典范。晋唐时代（公元265-960年），葛洪（公元281一341年）著《肘后备急方》，书中记载了铅硬膏、干浸膏、蜡丸、浓缩丸、锭剂、条剂、尿道栓剂、饼剂等剂型。唐代，由于国内经济文化的发展并与国外交流，有力地促进了医药事业的发展，相继问世了集唐以前方剂之大成的医药类书，如孙思邈编著出《千金要方》和《千金翼方》，王焘编著出《外台秘要》等巨著。这些书籍不仅收载了成书以前的有效方剂，并且广泛搜集了大量民间验方。单方，从而更加丰富了中药制剂的内容。两宋时代（公元960〜1279年）是中国中成药大发展的时期。1076年宋政府初在京都设立了太医院卖药所（后改称太平惠民局）及修合药所（后改称和剂局），制备丸、散、膏、丹等成药出售，其后又在全国各地设置分支机构多所，此为中国官营商业性药房之始。为了给成药生产提供依据，于1078年由陈师文等人修订的《太平惠民和剂局方》出版，尔后又经数次增补，载方由297首增至788首，成为中国第一部中药制剂规范，其收载的很多方剂和制法至今仍为传统中成药制备与应用时所沿用。明清时代（公元1368一1911年），中国医药事业随政治、经济和文化的兴衰而起落。明代伟大的医药学家李时珍（1518—1593年）编著《纲目》，不仅总结了16世纪以前中国人民用药的丰富经验，而且以他的成就大大丰富了中医药学内容。全书收载药物1892种，方剂10000余首，剂型近40种。从药剂学角度来看，该书充分展示了祖国医药学在药物剂型方面的绚丽多彩。清代前期，中医药学尚有一定发展，如温病学派的形成，制订出不少医治温热病的效方。这个时期，创建或扩大了具有一定规模的前店后厂式中药房，制备出数十种至今仍在应用的名牌传统中成药，还使中药传统饮片逐步走向规范化。然而到清代后期，由于闭关锁国，加之外敌入侵，致使大量洋药、伪药及毒品泛滥、使国药业遭受严重摧残。到解放前夕，中药制剂生产仍停留在手工式作坊中，生产方式相当落后，中药业已经濒于灭亡的边缘。1.3中药制剂的现代化发展1949年新中国的成立给中医药事业的发展带来了生机。中药制剂的研究、生产和资料整理等各项工作也呈现出欣欣向荣的良好景象。中药制剂生产厂房不断扩建、翻建，生产设备不断添置、更新，生产方式由传统手工操作逐步走向机械化，发展到60年代中期，中药制剂重点厂已初具工业化规模。在制剂的生产制备方面，大多数中药厂以生产丸、散、膏、丹等传统剂型为主，同时，又创建了数家剂型改革中药厂，生产中药片剂、水剂等现代剂型。在中药制剂资料整理方面，各省、市、自治区及地区多次修订配本，在此基础上于1962年出版了《全国中药成药处方集》，共收载成方6000余首，中成药2700多种。该书是宋代《太平惠民和剂局方》以后近900年来的又一次对传统中成药的大总结，为中药制剂的发展起了承上启下的重要作用。随着改革开放政策的实施，中药制剂更是出现了前所未有的大发展大提高。现在全国中药制剂厂已发展到1000余家，其中符合GMP标准要求的厂家或车间亦有100家以上，机械化水平大大提高，有的生产线实现了自动化，生产规模、质量都有显著提高。1985年之前，全国共研制出省市级新中成药约3000种，近十年来，经卫生部审批的新中成药又有约600种，加上原有制剂品种和保健中成药已达10000种以上。《中华人民共和国药典》从1963年版开始收载中药制剂，到现行1995年版共收载中药制剂1473种（次）。卫生部在各省、市、自治区批准的中成药基础上，经过审定编订出卫生部《药品标准•中药成方制剂》1〜9册，共收入1800种。1989年出版的《全国中成药产品集》收集到598家药厂生产的中成药5223种，包括43种剂型。中药制剂的发展不是追求数量，而是应在提高产品质量上下功夫。要注意选题与设计，在“理、法、方、药、剂（型）、工（艺）、质（量）、效（疗效）”八字纲领指导下，研制出治证明确、组方合理、剂型适宜、工艺先进、质量可靠、疗效显著的安全有效稳定的新中成药。现在，国家已将这方面工作列为“重中之重”来抓，中药制剂（中成药为主）不仅会在我国医疗保健事业中发挥更加巨大的作用，而且将会受到国际上更广泛的青睐，为整个人类健康事业做出应有的贡献！随着中医的进步，中药工业的科学成熟，中药已经不再局限与汤剂，更多新型的中药制剂的出现，为更多病人带来了福祉。最先出现的Asteady艾舒坦更是以代餐剂的形式出现，为病人开辟了全新的康复渠道。由于人体对药物剂量的接受能力是有限的，所以往往临床效果达不到实验效果。这是让医学家们苦恼的事，因而寻找一种全新的给药途径，会使联合治疗的效果得到提高。Asteady艾舒坦以代餐形式剂型，为这个追求找到了新的方向，不替代常规药物给药途径，又为全面康复提供了支持。Asteady艾舒坦原料均属卫生部颁布的列入食品管理范畴之内，采用可长期使用的无害上品药材，以中医药理配伍使用古法炮制，剔除硫熏工艺，全面保留中药材的生物活性。病患体制的物质摄入，安全性尤为重要，众多健康人的食域，却是病患人群的禁区。通过了国家QS质量安全准入的Asteady艾舒坦完全满足了病患体制的摄入需求，富含抗癌功效的成份，实现了专为病患设计、追求全面康复的产品理念。Asteady艾舒坦的发明人纪福黛女士，来自医宦世家，纪晓岚第九代后人，家学中医后学西医，行医四十多年。1989年纪福黛女士处于低分化结肠癌晚期，当时癌症治疗技术的无力，使纪女士转攻中医抗癌自救的研究。在整理家传古医书和前辈的行医笔记时，纪福黛发现一张“益生化瘕散”的手抄验方，医理明晰、组方精妙，纪福黛亲服该方后，病情很快稳定。后面的近十年中，纪服黛凭借她的中医造诣以及亲身服用各种药材而得到对药性的充分认识，对验方进行不断改良。上世纪末，韩、日及东南亚各地区对中医养生的研究衍生出了很多新的中药应用方向，纪福黛在此影响下对原生中药材保护药用活性和营养学进行研究，最终确定了新的配方。2001年，纪福黛申请了“一种治疗消化道肿瘤及慢性胃、肠炎的药物及其制备方法”的国家发明专利。2004年及福黛创建了脏腑舒食疗研究所，并在当年获得科技局医学科技项目立项。经过漫长的层层验证审核，2005年专利号为ZL01108291.7的这一国家发明专利得到授权，代表着国家对该发明在医药学上的新颖性创造性的充分肯定。一项优秀技术的成果转化过程是严谨缓慢的，直到2010年，经过整整5年的临床验证Asteady艾舒坦终于正式投放市场。第二章中药制剂剂型的发展2.1中药制剂已有剂型的发展中国是传统医药大国，中药是我国的国粹，也是世界传统医学中独具特色的瑰宝。几千年来，中医药为中华民族繁衍生息作出了伟大贡献。但是随着现代国际化、全球化的要求我国的国粹落后了，中药制剂的研制远不能适应中医事业发展的需要，中国中药产业的现状令人担忧。对中药制剂的发展现状作一综述，并对中药制剂发展的前景和任务作了阐述。2.1.1片剂中药片剂目前已成为临床上广泛应用的主要剂型之一。中药片剂可分为半浸膏片、全浸膏片、全粉末片和提纯片，其制备方法多采用颗粒压片法。半浸膏片中稠浸膏和药材细粉除具有治疗作用外，稠浸膏还有粘合剂作用，而药材细粉同时还具有崩解剂的作用。全浸膏因不含药材细粉，服用量少，易达到卫生标准，尤其适用于有效成份含量较低的中药材制片。近年来，胃内漂浮片、中药含片、中药泡腾片等多种片剂发展迅速。片剂在胃内滞留时间长，持续释放药物有效成份，可提高药物对幽门螺的直接杀灭作用，产生较为理想的疗效。口腔速溶片是一种新型口服固体制剂，这种剂型的最显著特点是不需用水送服，服用方便在口腔内迂到唾液就能够迅速溶解。例如，甘草片、健胃消食片、妇科千金片、五黄止血泡腾片、胃幽净漂浮片。2.1.2口服液在传统汤剂基础上发展起来的一种口服灭菌液体制剂。随着中药提浸技术的发展，由于其剂型服用方便，质量稳定能包容溶液型、胶体溶液型、乳浊液型、混浊液型等多种分散体系，适合于剂量较大的中药复方剂制备的特点，已成为中药口服液制剂的主要剂型。例如，双黄连口服液、四黄止痢口服液、大青叶口服液、四磨汤口服液。2.1.3滴丸剂采用滴制法制成的丸剂。中药滴丸剂主要有两类，一是将油性成份分散在基质中，采用滴制法设备，另一类是将不溶于水，溶出速度慢、吸收不好的中药成份或有效部位，采用固体分散技术制备速效滴丸。由于滴丸载药量小，因而中药要制备滴丸必须精制，浓缩有效成份或有效部位，使得滴丸成份明确，质量易于控制。例如，复方丹参滴丸、穿心莲内酯滴丸、银杏酮脂滴丸、雷公藤滴丸、葛根黄酮滴丸。2.1.4颗粒剂中药颗粒剂的研制，是传统中药饮片改革的一个方面，颗粒剂生产采用动态中温提取、药渣药液高速离心分离，药液喷雾干燥以及一步制颗粒等技术，在全封闭条件下使有效成份提取完全。例如，复方饮片颗粒剂、板蓝根颗粒。2.1.5胶囊剂胶囊剂分硬胶囊剂和软胶囊剂两种，胶囊内容物包括中药细粉、中药浸膏或提纯物。近年来，在一般硬胶囊剂制备的基础上，肠溶胶囊剂、缓释胶囊剂和软胶囊剂的开发受到重视，同时能够有效的提高制剂的稳定性，保证药物的疗效。中药微型胶囊的研究拓展了新型的中药散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等，使得这些常见的中药剂型更加有效、安全、方便。例如，藿香正气软胶囊、藿香祛暑软胶囊、牡荆油胶丸。2.1.6气雾剂中药呼吸道粘膜给药剂型具有速效作用，药物通过喷雾或其它形式给药，能很快地被机体吸收，从而发挥治疗作用，且具有使用方便、剂量小的特点。目前呼吸道给药的中药制剂主要是气雾剂。例如，救心气雾剂。2.2中药制剂新剂型2.2.1注射给药剂型中药注射剂的研制与发展是传统中药给药途径的重大突破，是对中药剂型的补充和完善，可以说代表着中药剂型的最高水平。随着制药技术的发展采用膜分离技术、冷冻干燥等高新技术，中药注射剂的质量和稳定性有了明显的提高。制剂品种有溶液型、乳浊液型、混悬液型注射剂和固体粉针剂，给药途径包括肌肉注射、穴位注射、静脉注射等。中药注射剂的开发为更好地发挥中药疗效提供了有效的手段，也提示中药注射剂的发展为更好地发挥中药疗效提供了有效的手段，也提示中药注射剂发展潜力巨大。作为中药现代化的一个重要标志，值得重点加以开发研究。目前中药注射剂的制备更加注重提取分离方法的改进，以中药有效单体成份或有效部位为原料，提高注射剂中有效成分的含量。同时，广泛采用新技术，使中药注射剂达到缓释、控释、靶向制剂的要求，切实保证药物的临床疗效。现在研发出来的药品有紫杉醇脂质体冻干型注射剂、黄芪多糖脂质体注射剂、树碱固体脂质纳米粒注射剂、盐酸川芎嗪肺靶向微球注射剂、2.2.2透皮给药剂型中药经皮给药有多种剂型，传统的经皮给药剂型有溶剂、洗剂、搽剂、酊剂、油剂、软膏剂、膏药、糊剂、熨剂等。中药透皮吸收给药系统的基础实验研究取得可喜进展，中药透皮制剂的组方及用现代方法对中药在体内或体外透皮吸收进行较系统的研究成绩显著。研究表明，部分中药的有效成份能够透皮吸收，尤其在透皮促进剂作用下效果更好。用现代研究方法及手段进行科学地深入研究，无疑会给该给药体系的发展添加“促进剂”。高分子药用辅料的发展，促进现代经皮给药剂型涂膜剂、膜剂、凝胶剂、巴布剂、穴位贴敷剂、贴片剂的开发研究，这些剂型的应用，拓展了外用药物的发展空间，体现了中医内病外治的治疗原则，为中药的应用范围的扩大提供了技术保证。涂膜剂一般将中药提取物加到高分子成膜材料的乙醇溶液中，使用时，由于溶剂挥发药物与高分子材料在皮肤表面形成一层保护膜，多用于烧伤的治疗，膜剂是中药提取物分散在天然合成高分子材料中干燥形成薄膜状的剂型，药物能在皮肤上较长时间发挥作用。中药透皮给药系统（TDS）也是近年来经皮给药制剂研究的一个趋势。为了提高经皮给药制剂中药物透过皮肤的量，经皮给药制剂中越来越多地使用透皮吸收促进剂，特别是以中药或其有效成分作为透皮吸收的天然促进剂，已引起普遍的重视。目前，复方黄连药膜、复方养阴生肌双层膜有较好的发展前景。2.2.3粘膜给药剂型粘膜给药是指药物与生物粘膜表面紧密接触，通过该处上皮细胞进入循环系统的给药方式。粘膜给药的部位可以是口腔、鼻腔、眼、阴道、直肠等，剂型根据需要可以是片剂、膜剂、棒剂、粉剂、软膏等。粘膜给药既可产生局部作用，又可产生全身作用。粘膜给药除了具有可避免首过效应，血药浓度平稳、作用时间长、应用方便等透皮给药的特点外，由于粘膜不存在皮肤那样的角质化，且粘膜下毛细管丰富，因此粘膜给药还具有剂量小、生物利用度高及作用时间快等特点，口腔粘膜贴附制剂利用生物贴附聚合物与口腔粘膜间的接触而发挥治疗作用。在鼻腔内使用，经皮粘膜吸收而发挥全身治疗作用的制剂，为鼻腔给药制剂。直肠给药剂型在药物吸收方面具有明显的特点，既可以产生局部治疗作用，也可以产生全身作用。中药直肠给药剂型常见的有栓剂、微型灌肠剂和保留灌肠剂。除了治疗肛肠疾病以外，治疗范围逐渐扩大，涉及内、妇、儿科等多种疾病，并且具有较好的疗效。粘膜给药避免首过效应，有滴眼剂、滴鼻剂。2.2.4纳米中药纳米技术将促进中药有效部位或组分、中药复方制剂、外用药物的研究与开发，首先由于纳米技术对物质超微粒化的作用，纳米级粒子将使中药在人体内的传输更方便，可提高中药在体内的生物利用度，增强临床疗效。牛黄加工到纳米级的水平，其理化性质和疗效发生变化，甚至可以治疗疑难杂症，并具有极强的靶向作用。纳米中药的开发应用，提高药物的生物利用度，把纳米药物做成膏药贴在患处，可通过皮肤直接吸收。纳米技术在中药加工方面的应用，能在保持中药原药成分的基础上，使药物有效成份充分析出，形成独具特色的纳米中药材料。第三章中药制剂新技术3.1包合物技术包合物技术目前最常用的包合材料是B-环糊精。药物分子被包合或嵌入环糊精的筒状结构内形成超微粒分散物是一种超微型药物载体。分散效果好，易于吸收，释药缓慢，副反应低。特别对中药中易挥发性成分经包合后，可大大提高保存率，并能增加其稳定性。8—环糊精包合物是一种超微型药物载体，其原料是环糊精（CD），药物分子被包合嵌入环糊精的筒状结构内，形成超微粒分散物。3.2固体分散技术固体分散制剂技术是将药物与载体混合制成高度分散的固体分散体的一项新型制剂技术。固体分散体是在于载体抑制了已被固体分散法高度分散的粒子聚集趋势（抑晶性），表面积扩大，载体本身对药物的溶出有促进作用，因此，固体分散体较原药物的溶解度大大提高，改善了其溶出速率，促进了药物的吸收固体分散技术有以下几方面特点：（1）将难溶性药物制成固体分散体，药物以不同状态（分子、胶体、无定形、微晶化等）分散于载体中，增加药物的溶解速度及溶出速率，改善药物的吸收及生物利用度；（2）将易挥发、稳定性差易分解的药物制成固体分散体系可提高药物的稳定性、便于贮存，减少用药剂量，降低成本，更便于制剂的质量控制；（3）对于不同用药目的的药物，可选用不同的载体，制成控释、缓释、肠溶等不同剂型；（4）将小剂量药物均匀地分散于载体中，便于服用，均匀度易控制，使用药更加安全。固体分散技术的发展，是药剂学研究中的新课题，不论是水溶性药物，还是难溶性药物均可制备成固体分散体，但还存在很多问题：（1）制备过程中所用载体量较大，故多适用于小剂量药物；（2）使用的载体通常价格都较高，生产成本要提高很多，同时载体材料的老化现象，也是不可忽视的问题；（3）采用冷冻干燥法和喷雾干燥工艺制备共沉淀物，对设备和工艺的要求很高，传统的溶剂法又难于处理粘性过大的共沉淀物。因此，在今后的研究中，开发新型载体材料和混合载体的应用，探索新的制备方法以及开发固体分散体更多的成分，是广大药学工作者最大的探索方向。3.3膜分离技术MST的原理及其分类特点：原理是以选择性透过膜为分离介质，当膜两侧存在某种推动力（如压力差、浓度差、电位差等）时，原料组分选择性的透过膜，以达到分离、提纯的目的［8］。根据被分离物粒子或分子的大小和采用膜的结构可以分为微滤（NO.lqm）、超滤（10~100nm）、纳滤（1~l0nm）、反渗透（Wlnm）。每种膜各有特点：微滤可单独使用，进行杀菌、除颗粒，也可作为其它膜过程的前处理；超滤则主要用于截留包括病毒、热原及蛋白质、明胶等大分子，并将其浓缩，此前要使用微滤进行预处理；纳滤和反渗透主要用于处理分子级的物质，但反渗透过程前也需要用微滤进行预处理，以保证膜的寿命。在中药现代研究中，应用较多的是微滤及超滤技术，而且近年来超滤技术与其他分离技术（如大孔吸附树脂）的联合使用已越来越广泛。第四章展望和总结中医中药是中华民族灿烂文化的重要组成部分，是我国目前在世界上最有影响的学科领域之一，在祖国传统医药理论指导下生产应用的中药，为人类的健康与发展作出了积极的贡献，中医中药在防病治病、康复保健方面显示出的独特优势和魅力，以及中药所产生的特有疗效与作用，受到国内外医药学界越来越广泛的重视。现代科学技术的发展，推动了中药事业的不断进步，中药生产摆脱了过去“作坊”