以阵发性青紫为主要表现的新生儿甲基丙二酸血症1例

以阵发性青紫为主要表现的新生儿甲基丙二酸血症1例王新宝;崔红mut7101,415mut2杂合突变,c.1853T>C,p.L618P;c.729_730insTT,p.D244fs.其母亲携带c.1853T>C,p.L618Pc.729_730insTT,p.D244fsmutc.1853T>C,p.L618P;c.729_730insTT,p.D244fsc.1853T>C,p.L618P.%ObjectiveToinvestigatethemutgenemutationsinchildwithmethylmalonicacademia.MethodsRetrospectiveanalysisofclinicaldata,andtheresultsofgenetictestingofmutofanewbornhospitalizedinBeijingFriendshipHospitalandhisparentsinJuly10,2015wasdone.ResultsMaleneonatewhowasbornat41weekspresentedparoxysmalcyanosis,convulsions,hyperammonemia,metabolicacidosisat5daysofage,andwasdiagnosedasmethylmalonicacademia.Theneonatehadtwoheterozygousmutation,c.1853T>C,p.L618P;c.729_730insTT,p.D244fs.Hismothercarriedtheheterozygousmutationofc.1853T>C,p.L618P.Hisfathercarriedtheheterozygousmutationofc.729_730insTT,p.D244fs.ConclusionThemutgenemutationofc.1853T>C,p.L618Pandc.729_730insTT,p.D244fscancausemethylmalonicacademia.Themutationofc.1853T>C,p.L618Phadnotbeenreportedyet.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)009【总页数】4页(P1870-1873)【关键词】甲基丙二酸血症;基因突变;新生儿【作者】王新宝;崔红【作者单位】首都医科大学附属北京友谊医院儿科,北京100050;首都医科大学附属北京友谊医院儿科,北京100050【正文语种】中文【中图分类】R722.11967[1]，是由于甲基丙二B12A(completemutasedeficiency,mut0)最重，多在新生儿期死亡，另外变位酶部分缺陷，患儿病情轻重不一。mut01AA(mitochondrialcblreductase,cblA)和其腺苷转移酶(mitochondrialcobalaminadenosyltrasferase,cblBcblD-variant2cobalamin，Mecbl)合成缺陷(cblC，cblD，cblF)，患者生化表型为甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症[3]。北京友谊医院在2015年7月10日收治了1例新生儿，进行了代谢和基因相关检测，确诊为甲基丙二酸血症，其中c.1853T>C为该患儿的致病基因型，国内外尚未见报道。患儿生后5d，因4h内阵发性青紫2次于2015年7月10日入院，4h前患儿喂奶时突然出现颜面及四肢皮肤青紫，无明显呛咳，持续4～5min后自行缓解，无呻吟、吐沫，无明显气促，无明显四肢抽动。入院0.5h前患儿再次出现颜面青紫，持续约1min，遂入院诊断治疗。生后患儿精神反应略弱，纳奶慢，现奶量50mL/次。患儿系第1胎第1产，胎龄41周，因其母亲胎膜早破28h剖宫产娩3450g50cm1、5、10min1024h135/min46/min2850g75/46mmHg(1mmHg=0.133kPa)，足月新生儿貌。精神反应弱，哭声小，无尖直，呼吸平稳，无气促，无吐沫，无口周发绀。皮肤轻-中度黄染，皮肤胆红素：额(11.2u)-面(13.8u)-胸(13.9u)，巩膜轻度黄染，头型正常。前囟平软，双肺呼吸肝脾不大。脐带未脱，脐轮无红肿，脐窝干燥。肌张力可，四肢末梢稍凉。拥抱引入院后0.5h患儿出现抽搐，表现为意识丧失，双眼上翻，四肢不自主抽动，伴血氧2minCT称高密度，行脑脊液检查，脑脊液常规:黄色；微浑浊；脑脊液白细胞6.0×106/L；红细胞1.0×106/L,单个核细胞35%；多核细胞65%；潘氏试验阳性。脑脊液生化:总蛋白2.36×105g/L；钠离子153.10mmol/L；氯离子118.00mmol/L；二氧化碳8.10mmol/L；葡萄糖3.37mmol/L；钾离子3.1mmol/L；钙离子1.8mmol/L。脑脊液涂片找细菌、新型隐球菌、脑膜炎双球菌、结核杆菌均为阴性。血常规：白细胞1.3×109/L；淋巴细胞比例51.8%；中性粒细胞比例0.404；血147g/L243×109/LC反应蛋白<1mg/L680g/L125.0μmol/L；12.11mmol/L1.62mmol/L；二氧化4.2mmol/L35.1mmol/L；心肌肌酸激酶同工酶3.37×107g/L；I4.50×105g/L；5.55mmol/L66.8g/LX位片：双肺透度减低，右下肺可见斑点影，考虑炎症可能。TORCH：未见异常。血气分析：血浆pH值7.308；二氧化碳分压15.70mmHg；血氧分压160.50mmHg；血浆钠离子145.40mmol/L；血浆氯离子107.9mmol/L；血钙离子0.80mmol/L；血浆碳酸氢根7.70mmol/L；全血剩余碱-15.70mmol/L；细胞外剩余碱-18.60mmol/L；血氧饱和度0.99；钾离子5.07mmol/L。予心电监护、低流量吸氧、抗感染、纠正酸中毒、纠正低钙血症，同时给予苯巴比妥镇静、补液等治疗，复查血气分析：pH7.29；二氧化碳分压26.40mmHg；血氧分压168.80mmHg；钠离子145.60mmol/L；碳酸氢根离子12.40mmol/L；实际碱剩余12.40mmol/L；实际碱剩余-14.20mmol/L，仍存在明显代谢性酸中毒，考虑先天性遗传代谢病可能，行代谢相关检查，血氨2470μmol/L(正常值范围：0～45μmol/L)；乳酸4.26mmol/L(正常值范围：0.5～2.22mmol/L)；同型半胱氨酸0.6μmol/L。患儿入院第2天(入院后19h肾上腺素静脉注射、碳酸氢钠纠酸扩容，呼吸机机械通气后血氧和心率可维持正常范围，患儿有间断心率下降，给予肾上腺素后可回升，碳酸氢钠纠酸、降低血钾，1.44mmol/L131.7μmol/L，直接胆红素15.50μmol/L，间接胆红素116.20μmol/L，氯离子94mmol/L，钙离子1.75mmol/L，钾离子8.84mmol/L，钠离子144g/L,二氧化碳9.8mmol/L，阴离子间隙40.2mmol/L，肌酐282μmol/L，丙氨酸转氨酶97U/L，总蛋白52.6g/L，白蛋白31.9g/L，尿素氮12.76mmol/L，心电图：窦性心律，Ⅰ度房室传导阻滞、室内传导阻滞、T波改变。血培养：细菌生长。脑脊液培养：细菌生长。患儿家长随后放弃继续治疗，患儿死亡。患儿存在新生儿遗传代谢病可能，因病情变化迅速，未能留取尿液，予行血代谢筛查，基因检测分析，血代谢筛查：血酪氨酸523.6μmol/L(正常值范围：20～250μmol/L)，甘氨酸1016.49μmol/L(正常值范围：130～800μmol/L)，亮氨酸/异亮氨酸432.75μmol/L(正常值范围：60～325μmol/L)，缬氨酸427.53μmol/L(正常值范围：60～300μmol/L)，丙酰肉碱15.57μmol/L(正常值范围：1～6μmol/L)，丙酰肉碱/游离肉碱1.25(正常值范围：<0.19)，丙酰肉碱/乙酰肉碱1.2(正常值范围：<0.39)，多种氨基酸代谢异常。基因检测：患儿为mut基因复合杂合突变，此基因外显子区域发现两处杂合突变点(图1)：一处为chr6:49408022，c.1853T>C(胸腺嘧啶>胞嘧啶)，导致氨基酸改变p.L618P(亮氨酸>脯氨酸)；另外一处杂合突变为插入突变chr6:49425427-4942542，c.729_730insTT，p.D244fs(天冬氨酸>移码突变)。HGMDpro数据库报道情况：未见报道。家系验证表明患儿母亲c.1853T>C杂合突变，其父亲c.729_730insTT杂合突变，证实患儿为甲基丙二酸血症(表1)。甲基丙二酸血症是由于机体有机酸代谢紊乱引起的一种有机酸血症，为常染色体隐性遗传性疾病[4]。甲基丙二酸血症因分类方法不同而分为不同的类型[5]，根据酶缺陷的类型分为甲基丙二酸变位酶缺陷：mut0型和mut-型，mut0型发病最早，80%在生后数小时至1周内发病，起病急骤，病死率极高，婴幼儿发病时的症状多表现为食欲欠佳、生长发育落后、不明原因惊厥及肌张力低下，常因为发热、感猝死率很高。辅酶钴胺素(维生素B12)代谢障碍分为6个亚型[6-7]，分别为cblA、cblB、cblC、cblD、cblFcblHB12B12有效型:cblC、cblD、cblF型多有效，cblA、cblB型中部分有效；维生素B12无效型，多为mut变位酶缺陷[7]。根据同型半胱氨酸是否增高分为单纯甲基丙二酸血症，包括mut、cblA、cblB和cblH；甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症：cblC、cblD、cblF，甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症是我国甲基丙二酸血症患者的主要生化表型[8]。5dCT亡。随后进行的血代谢筛查和基因检查表明为甲基丙二酸血症，mut该复合型基因突变在国内外尚未见报道，结合发病特点考虑 mut0型的可能性大患儿有异常的血氨增高，其机制与甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷后造成琥珀酰辅AAAαα[9]，高氨血症可mutc.1853T>C，p.L618P；另外一处杂合突变为插入突变，c.729_730insTT，p.D244fs。该复合HGMDproc.1853T>Cc.729_730insTTmutc.1853T>C，p.L618P甲基丙二酸血症存活者常遗留癫痫、智力低下等严重神经系统损害，随着临床高危筛查的应用及普及，从癫痫、智力倒退、运动障碍、学习困难、精神障碍、肾损害的学龄及成人患者中检出了多种临床表现的晚发型甲基丙二酸尿症患者，也有一些发育良好、无症状的甲基丙二酸血症[10-11]。甲基丙二酸血症的实验室检查包括一般化验如血气分析、血氨，以及丙酮酸检测等检查利于评估患儿一般代谢状况及营养状况，尿有机酸分析、血液氨基酸、酯酰肉碱谱分析、血清及尿同型半胱氨酸测定、维生素B12负荷试验、酶学分析、基因检测可明确分型。急性期的治疗以纠正酸中毒为主，辅助予补液治疗，严重的患者可行血液透析治疗，限制蛋白质摄入，静脉滴注含葡萄糖10%～15%的电解质溶液[7]。长期治疗应根据病型给予饮食及药物治疗，对于维生素B12无效的单独甲基丙二酸血症，以饮食治疗为主，同时控制天然蛋白质的摄入，奶粉应去除异亮氨酸、苏氨酸、蛋氨酸和缬氨酸，长期给予维持剂量的羟钴胺，同时给予左卡尼丁和甜菜碱、亚叶酸钙等营养支持[12-14]，肝肾移植已尝试用于甲基丙二酸血症的治疗，但其适应证及预后仍需深入研究[15-16]。新生儿发病隐匿，临床表现不典型，多生后1周内发病，表现为厌食、呕吐、嗜睡、昏迷和抽搐，严重时发生颅内水肿或出血，甚至引起死亡[17]。对于不明原因的喂养困难、呕吐、嗜睡、惊厥、发育落后、贫血应尽早完善血、尿代谢筛查，除外先天性遗传代谢性疾病的可能。【相关文献】OberholzerVG,LevinB,BurgessEA,etal.Methylmalonicaciduria.Aninbornerrorofmetabolismleadingtochronicmetabolicacidosis[J].ArchDisChild,1967,42(225):492-504.王斐,韩连书.甲基丙二酸血症诊治研究进展[J].临床儿科杂志,2008，26(8):724-727.江载芳，申昆玲，沈颖.诸福棠实用儿科学[M].82015:2284-2286.MahmudS,AwaisUlHassanShahS,AliS.Methylmalonicacidemia[J].JCollPhysiciansSurgPak,2015,25(6):462-464.[5]陆炜,李晓静,吴冰冰,等.甲基丙二酸血症[J].中国小儿急救医学,2015,22(3):205-206.HannibalL,DiBelloPM,JacobsenDW.ProteomicsofvitaminB12processing[J].ClinChemLabMed,2013,51(3):477-488.BaumgartnerMR,HorsterF,Dionisi-ViciC,etal.Proposedguidelinesforthediagnosisandmanagementofmethylmalonicandpropionicacidemia[J].OrphanetJRareDis,2014,9:130.QiliangL,WenqiS,QuanW,etal.Predictorsofsurvivalinchildrenwithmethymalonicacidemiawithhomocystinuriainbeijing,china:Aprospectivecohortstudy[J].IndianPediatr,2015,52(2):119-124.刁呈明.遗传代谢病导致高氨血症的相关机制及临床处理[J].医学研究杂志,2014,43(7):7-9.DeBaulnyHO,BenoistJF,RigalO,etal.Methylmalonicandpropionicacidaemias:Managementandoutcome[J].JInheritMetabDis,2005,28(3):415-423.MartinelliD,DeodatoF,Dionisi-ViciC.Cobalamincdefect:Naturalhistory,pathophysiology,andtreatment[J].JInheritMetabDis,2011,34(1):127-135.Carr