医本-抗菌药物

有14-16元大环内酯环结构的抗生素。一.分类：天然大环内酯类：第一代，窄谱半合成大环内酯类：第二代，广谱

第一节大环内酯类(macrolides)抗生素一代：14元环：红霉素（erythromycin）。1952年16元环：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素。半合成大环内酯类：二代14元环：克拉霉素、罗红霉素、地红霉素。15元环：阿奇霉素（azithromycin）。16元环：罗他霉素、交沙霉素（josamycin）。对G+菌、部份G-菌、厌氧菌抗菌活性强。抑菌作用。对产β-内酰胺酶的葡萄球菌和MRSA有一定的抗菌活性。对衣原体、支原体有良好的抗菌作用。有抗生素后效应（PAE）。二.抗菌作用作用机制：与核糖体50s亚基不可逆结合，抑制转肽作用和阻断肽酰基t-RNA移位，从而阻碍了细菌的蛋白质合成而起到抑菌作用。使细菌处于静止状态。高浓度可杀菌。（不良反应）抑菌药大环内酯类林可霉素类︱抑制细菌蛋白质合成︱大环内酯类抑制蛋白合成机制1.靶位结构改变

主要机制耐药基因表达甲基化酶

核糖体50S亚基的一个残基甲基化

不能与作用位点结合。三.耐药机制大环内酯类2.产生灭活酶

质粒介导红霉素酯酶，2-磷酸转移酶，水解内酯环、或磷酸化反应。3.主动外排机制增强耐药基因编码能量依赖性主动外排功能蛋白质，加强外排，使细胞内的药物浓度降低。

体内过程：胆汁浓度高，不易透过血脑屏障，碱性环境抗菌活性强，t1/2为2hr，主要在肝代谢，肠肝循环。四.红霉素（erythromycin）琥乙红霉素、乳糖酸红霉素、硬脂酸红霉素

抗菌谱：

对G+菌作用强，金葡菌、肺炎球菌、链球菌、白喉杆菌感染。

对部分G-菌敏感，如脑膜炎球菌、百日咳杆菌、流感杆菌、布氏杆菌。对肺炎支原体、沙眼衣原体、螺旋体有效。不良反应：：胃肠道反应应，多见，，如恶心心、呕吐等等，肝损害（转转氨酶升高高），耳鸣，暂时时性耳聋：：少见。少数过敏反反应，如药药热、皮皮疹。五.半合合成大环内内酯类特点：对胃酸稳定定，生物利利用度高，，血药浓度高高，t1/2延长，68h，对金葡菌、、链球菌有有明显PAE，常用制剂：：14元环：：罗红霉素素、克拉霉霉素15元环：：阿奇霉素素（抑菌、、杀菌）16元环：：罗他霉素素阿奇霉素（（azithromycin）广谱。对G-菌强、G+菌、厌氧菌菌、支原体体、衣原体体、螺旋体体等均敏感感。有较强的杀杀菌作用。。PAE效应强。作用特点：：第二节林林可霉霉素类抗生生素林可霉素(lincomycin):天然抗生素素，口服不不吸收。克林霉素（（clindamycin）：半合成，口口服吸收好好，作用强4-8倍。对G+菌敏感：球球菌类，部分G-球菌：脑膜膜炎球菌、、淋球菌。。对厌氧菌作作用强，机制：与细细菌核糖体体50S亚基结合，，抑制肽酰基基转移酶活活性。不宜与大环环内酯类合合用？林可霉素，，克林霉素素：临床应用金葡球菌感感染引起的的骨髓炎（（骨分布高高）首选呼吸道感染染、败血症症、软组织织感染。心内膜炎等等。厌氧菌感染染：口腔、腹腹腔、妇科科感染。2006年8月,SFDA通报：安徽某药业业公司生产产的克林霉霉素磷酸酯酯葡萄糖注注射液（欣欣弗）引发发的药品不不良事件。。原因：违反反规定生产产。欣弗药品不不良事件!第三节多多肽类类抗生素一.万古霉素类类万古霉素(vancomycin)去甲万古霉霉素（norvancomycin）替考拉宁(teicoplanin)万古霉素类类抗菌作用用：对G+球菌有强大大的杀菌作作用。对MRSA、表皮葡萄萄球菌有强强大杀菌作作用。抗厌氧菌。。与细胞壁前前体肽聚糖糖结合，阻阻断肽聚糖糖的进一步步交联，抑抑制网壮结结构形成。。分裂期：快速杀菌。作用机制:临床应用:严重的耐药药G+菌感染头孢类耐药药的感染，，MRSA和MRSE感染，耐青青霉素的肺肺炎链球菌菌感染。对青霉素联联合氨基苷苷类治疗失失败的肠球球菌。不良反应：：万古霉素、、去甲万古古霉素毒性性较大，耳毒性：耳鸣、听力力下降，耳耳聋，肾毒性：损伤肾小管管，过敏反应：：二.多粘菌素类类：多粘菌素B、多粘菌素素E杀菌，G-杆菌。三.杆菌肽类：：杆菌肽A：杀菌，G+菌作用强。。天然大环内内酯类：红霉素、琥琥乙红霉素素。半合成大环环内酯类：：克拉霉素、、罗红霉素素、阿奇霉霉素等。大环内酯类类：林可霉素，，克林霉素素：小结结对G+菌敏感：球球菌类，部分G-球菌：脑膜膜炎球菌、、淋球菌。。对厌氧菌作作用强，机制：与细细菌核糖体体50S亚基结合，，抑制肽酰酰基转移酶酶的活性。。不宜与大环环内酯类合合用？林可霉素，，克林霉素素：Aminoglycosides第41章氨基糖苷（（甙）类抗抗生素由苷元和氨基糖分子子通过氧桥连连接。基本结构：：发展过程：：第一代：链链霉素（1944年年），一线线抗结核药药。第二代：庆庆大霉素（（1963年年）、妥布布霉素（1967年年），抗菌菌作用有所所扩大，增增强。第三代：半合成衍生生物，卡那霉素B、阿米卡星星。氨基苷类来来源：天然：链霉菌属、、自小单胞胞菌。链霉素(streptomycin)庆大霉素(gentamicin)卡那霉素妥布霉素新霉素大大观霉素半合成类：阿米卡星(amikacin)奈替米星(netilmicin)卡那霉素B(bakanamycin)氨基糖苷类类特点：1.抗G-杆菌活性强强，作用快快速。2.口服不吸收收，im、iv，以原形从肾肾排出。3.静止止期杀菌，，与-内酰胺胺类药物有有协同作用用4.有明显的PAE，呈浓度依依赖性。5.有肾毒性、、耳毒性。。短期使用用（<14天）。主要优点：：抗G-杆菌作用强强，PAE明显；碱性环境作作用强，肠肠道用药。。主要缺点：：对厌氧菌无无效，消消化道不不吸收，损伤肾功能能和第八对对脑神经。。G－菌：G－杆菌杀菌作用强强，对绿脓脓杆菌、肠肠杆菌等敏敏感，妥布布霉素作用用最强。G－球菌（淋球菌、、脑膜炎球球菌）作用用差。部分G＋菌：庆大霉素对对金葡菌（（MRSA）。结核杆菌：：对链霉素、、卡那霉素素、阿米卡卡星敏感。。一.抗菌作用（（谱）对厌氧菌、、链球菌、、肠球菌无无效，易产生耐药药性。破坏细菌膜膜结构，增增加通透性性，影响代代谢。抑制蛋白质质合成：⑴作用于50S亚基，不能形成始始动复合物物。⑵⑵与30S亚基P10蛋白结合，，干扰mRNA的“翻译””，“阅读读”出错，，合成无功功能蛋白质质。⑶阻止移位：阻断转肽肽作用。⑷阻断终止密密码子结合合：肽链不能能释放。二.作作用机制：：静止期杀菌菌药氨基苷类氨基苷类氨基苷类︱抑制细菌蛋蛋白质合成成︱氨基苷类四.临床床应用：1.G-杆菌的感染染：脑膜炎、呼呼吸道、泌泌尿道、胃肠道、软软组织、骨骨关节感染染。2.严重感染：：败血症，肺肺炎等联合半合成成青霉素、、三代头孢孢、喹诺酮酮。3.肠道用药：：4.结核：链霉素、卡卡那霉素。。五.耐药药机制部分交叉耐耐药1.基因因突变：核糖体靶位位蛋白结构构改变，30S亚基。2.产生生钝化酶：：乙酰转移酶酶、磷酸转移酶酶可使药物物失活。3.膜通透性降降低：1.损害第八对对脑神经：：①前庭功能损损害：有眩晕、恶恶心、眼球球震颤和平平衡障碍。。②耳蜗神经损损害：表现：听力力减退，永永久性耳聋聋，机制：内耳耳淋巴液中中药物浓度度过高，损害内耳柯柯蒂氏器毛毛细胞的功功能。六.不良反应国内聋哑患者调调查：应用用氨基糖苷苷类药物占占59.5%。预防：控制剂量，，避免与有有耳毒性药药物合用，，如万古霉素素，高效利利尿药。病例：注射链霉素素后，用苯苯海拉明？？反复数次，，出现耳聋聋？2.肾毒性损害近曲小小管上皮细细胞（不影影响肾小球球）表现：血尿、蛋白白尿、管型型尿、GFR减少，严重者可发发生氮质血血症及无尿尿。肾脏功能损损害者慎用用、禁用。。3.神经肌肉阻阻断作用与剂量及给给药途径有有关。机制：突触前膜结结合，阻止止Ach释放，导致致神经肌肉肉麻痹。用钙剂或新新斯的明治治疗。4.过敏反应链霉素嗜酸粒细胞胞增多，各各种皮疹、、发热等。。链霉素（Streptomycin））一线抗结核核，与异烟烟肼合用；；鼠疫、兔热热病—首选，与四四环素协同同作用。布氏杆菌病病，（与四四环素合用用）对一般细菌菌感染作用用较弱。耳毒性大。。七.常用用氨基苷类类抗生素庆大霉素（Gentamicin）常用严重G-杆菌感染，，首选药；；混合感染，，与广谱半半合成青霉霉素合用；；绿脓杆菌感感染：（与与羧苄青霉霉素合用））对结核杆菌菌无效，口服：肠道道感染，肠肠道术前准准备。MIC：0.25——8mg/L耳、肾毒性性浓度：＞＞10—12mg/L阿米卡星（amikacin，，丁胺卡那霉霉素）抗菌作用强强，对耐药药菌作用强强。MIC：2.7—16mg/L耳、肾毒性性浓度：＞＞30mg/L氨基苷类对对酶的稳定定性与不良良反应比较较药物对灭活酶稳定性不良反应过敏反应耳毒性肾毒性N-M阻断链霉素+++++/++++++卡那++++/+++++++庆大+++++++++妥布++++/+++/++++阿米++++++++++奈替+++++++/-思考题题1、氨基苷类类的抗菌作作用机制。。2、分析β-内酰胺类与与此类药物物、β-内酰胺类与与大环内酯酯类及林可可霉素类合合用的作用用结果。3、氨基甙类类抗生素有有哪些主要要不良反应应，应用时时应注意什什么？第42章四环环素类及氯氯霉素类抗抗生素TetracyclinesandChloramphenicols——broad-spectrumantibioticsOOHOHN(CH3)2OHOHOCONH2R1R2R3R4567基本结构：：骈四苯母核核，取代基基不同。广谱抑菌第一节四四环素类类（tetracyclines）分类：天然：四环素（（tetracycline））、土霉素（tetramycin）。半合成：多西环素素(doxycycline，强力霉素））米诺环素（（minocycline）、、美他环素（（metcycline）等。抗菌作用G+菌G-菌厌厌氧菌，，支原体、衣衣原体、、立克次氏氏体、螺旋旋体放线菌、阿阿米巴。低浓→抑菌高高浓→部分杀菌作用机制：：跨膜入菌体体，抑制核核糖体复合合物形成。。抑制肽酰tRNA进入A位。抑制蛋白质质合成，抑抑制细菌的的生长。高浓度有部部分杀菌作作用。快速抑菌作作用四环素及氯氯霉素抑制制细菌蛋白白合成的靶靶点临床应用：：四体感染—首选斑疹伤寒、、支原体→肺炎螺旋体→回归热细菌感染：：已少用。耐药菌株不不断增多。。治疗中不良良反应突出出。天然四环素素类半合成四环环素类多西环素(deoxycycline,强力霉素)抗菌作用强强，对耐药药金葡菌有有效临床用于呼呼吸道、泌泌尿道和胆胆道感染。。第二节氯氯霉素（chloramphenicol）特点：速效广谱谱抗生素，，快速抑菌菌体内过程：：分布广，易透过血脑脑屏障，脑脑脊液中