COPD病理机制的认识进展

COPD病理机制的认识进展期刊:2006年第5期临床决策论坛版\作者:张忠鲁\发布时间:2006-6-288:17:29\查看:1316责任编辑：yizhe|文章关键词：COPD;感染;多脏器疾病COPD病理机制的认识进展［概要］:慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一个古老的疾病，构成人类严重的疾病负担。随着医学的进步，近50年COPD的概念不断演化，病因机制得到进一步的揭示，其中感染发挥重要作用，目前趋向性地认为COPD是一种多脏器的疾病，涉及肌肉功能障碍、营养不良、能量代谢异常等，同时也涉及严重的心理的紊乱。慢性阻塞性肺疾病（COPD）一个经久的、世界性难题，是严重影响人类健康的疾病负担。1990年开展的具有里程碑意义的全球疾病负担（GlobalBurdenofDisease,GBD研究，采用伤残矫正生存年（DALYs）评估致死性和非致死性预后，分析1990年世界DALYs主要原因，COPD列12位，3815.6万DALYs，占总DALYs的2.65%，266万死亡。据预测，2020年时COPDDALYs病因排序将由1990年12位升到第五位［1］，见表1。我国对北方地区＞15岁10万人群调查，发病率为3%。下面就COPD几个方面的问题进行探讨。表1全世界伤残矫正生存年主要原因1COPD概念变化1953年一英国医生在床边查房时提出''慢性支气管炎〃概念，是指：除外慢性咳嗽的其他各种原因后，患者每年慢性咳嗽，咳痰三月以上，连续2年】2］。1958年，Ciba会议提出''阻塞性肺气肿''病理学概念，即远端气室到末端细支气管出现异常持久扩张，伴有肺泡壁和细支气管破坏而无明显纤维化。''破坏"是指呼吸性气室扩大且形态缺乏均匀一致，肺泡及其组成部分正常形态被破坏和丧失】2］。1964年Fletcher（英）和Burrows（美）合作对在英国诊断为慢性支气管炎和在美国诊断肺气肿患者（各50例）对比研究，两组病例在临床、胸部X线和肺功能方面差异均无显著性，共同改变是广泛慢性非特异性气道阻塞。1965年，Briscoe提出“chronicobstructivepulmonarydisease”（慢性阻塞性肺疾病）一词，包含慢性支气管炎和肺气肿】2］。Burrows把这些患者分为A型（肺气肿型）、B型（支气管炎型）和X线（中间型）。1965年美国胸部疾病学会（ATS）鉴于支气管哮喘、慢性支气管炎（慢支）和肺气肿患者在发生慢性气道阻塞后鉴别诊断十分困难，提出将这三种疾病统

称为COPD,从此在世界广泛应用至今】2］。1987年美国胸部疾病学会提出慢性气道阻塞（CAO）的概念，认为包括COPD和支气管哮喘。COPD只包括肺气肿、末梢气道疾病和慢性支气管炎，不包括支气管哮喘。目前研究提出至少3种情况构成COPD［2］。（1）慢性支气管炎（黏液高分泌）；（2）成人慢性细支气管炎（小气道或外周气道疾病）；（3）肺气肿。黏液高分泌作为慢性支气管炎的主要特征，一直被认为与FEV1的加速下降和COPD的致残无关。近来这种观点受到质疑，两项研究表明痰量与FEV1加速下降、病人住院次数增加、死亡率增加相关。按照肺气肿Ciba会议的定义，肺气肿不伴有肺间质纤维化，但近来研究表明在显微镜下肺气肿向肉眼下肺气肿发展过程中，有明显的胶原物质净增加，这提示在肺气肿时有肺泡壁的纤维化。2COPD与感染关系口COPD发生发展过程中感染的作用争论已有几十年。目前表现有几个方面：（1）婴幼儿童时期下呼吸道感染损伤肺发育，表现为成年FEV1下降】3］；（2）细菌在下呼吸道长期定植诱发慢性炎症反应，伴肺损伤】4］；（3）细菌在呼吸道组织中慢性感染通过改变机体对吸烟的反应或诱导慢性炎症反应而参与COPD成因（放大效应）；（4）下呼吸道中细菌抗原诱导超敏反应，增强气道高反应性［5］；（5）急性加重问题。过去一直认为痰量增加和/脓痰是细菌感染的结果】6］。40多年来国外一直有学者对COPD加重病毒病原学机制进行探讨。起初采用血清学或病毒分离加重缓解期纵向动态观察，病毒的发现率为15%〜20%［6］。中期观察上呼吸道病毒感染对肺功能的影响，近几年采用病毒抗原检测、病毒核酸序列PCR检测技术对加重和缓解期进行动态检测，解释了病毒感染与呼吸道炎症的关系［7］。目前研究表明，大部分COPD加重是由急性上呼吸道病毒感染（鼻病毒）、细菌感染、吸入环境中刺激物、细支气管炎（炎症渗出）、小气道黏膜充血、药物治疗中断、食物因素所引起。3全身作用口研究表明COPD病人表现有全身反应（肺外表现），在很大程度上属于多脏器疾病，对病人生活质量有深刻影响。□3.1肌肉功能障碍口COPD时体重减轻与代谢增加有关，主要是由于骨骼肌丧失和肢体肌肉废用性萎缩有关［8］。骨骼肌无力是COPD常见特点，使气短加重，是慢性缺氧、缺乏运动、代谢率增加等综合结果。还有，肌凝蛋白重链显著减少】8］。口主要原因有：（1）肺气肿病人静息时肌肉中GSH水平下降，运动时，外周血中氧化谷胱甘肽明显高于健康人，部分为吸入高浓度氧和预先使用别嘌吟醇（黄嘌吟抑制剂）所逆转［9］口。（2）行走性肌肉萎缩、肌肉毛细血管密度降低、需氧酶水平降低、肌肉纤维从IIa型向IIb型转化，致肌力和耐力的明显下降［9］。（3）营养不良致不能合成肌肉蛋白，是一部分COPD病人肌肉萎缩的原因，部分COPD病人炎症介质水平增高与体重减轻和肌肉萎缩有关［9］。（4）合成代谢的激素水平减低。COPD病人生长激素（胰岛素样生长因子）和睾酮水平明显降低［9］。（5）类固醇类激素引起肌无力。静脉大剂量使用几天内出现严重、全身性肌肉无力（急性肌病）；长期低剂量引起慢性肌病】9］。6）COPD特异性肌病，如慢性缺氧、高碳酸血症或吸烟对肌肉损伤。电解质紊乱损伤骨骼肌功能，心衰引起肌肉结构变化】9］。（7）肌肉蛋白分解［9］。3.2营养和代谢问题口非脂肪重量（FFM）间接评价活性代谢组织。重度或中度气道阻塞COPD病人普遍有FFM耗竭问题。体重不能准确反映FFM，FFM耗竭与气流阻塞程度无关，与弥散功能相关［10］

口。研究表明FFM耗尽表明肌肉块的丧失，导致COPD病人外周肌肉无力、运动耐力受损和健康相关性生活质量下降［10］。口多种无创性评价身体构成。测定FFM和骨矿物质含量（BMC），发现37%肺气肿病人、12%慢性支气管炎和4%健康对照组有瘦肉肌块耗损。体重正常的病人中，16%肺气肿，8%慢性支气管炎有瘦肉肌块耗损。肺气肿组，体重和体重指数（BMI）明显低于健康对照组［11］。COPD各个亚型中，全身和肢体FFM均明显低于对照组；骨骼肌绝对功能和相对于全身FFM每公斤的肌肉功能显著低于健康对照组；这说明肢体FFM消耗与骨骼肌无力相关，与COPD亚型无关。口3.3脂肪的作用口COPD病人消瘦与高代谢和饮食缺乏有关。瘦素，167个氨基酸组成，由脂肪组织分泌，是脂质性信号途径的组成部分，调控中央和外周代谢的平衡。截面+定群研究，对HRCT分类肺气肿和支气管炎行血浆瘦素水平测定，血浆瘦素水平与肺气肿病人TNF受体55水平明显相关，与慢性支气管炎不相关，与基础饮食摄入和对营养治疗的反应呈付相关】12］。Takabatake报告】13］COPD病人血清瘦素水平明显低于对照组，同时COPD病人BMI、全身脂肪比例明显对于健康对照组；同时发现TNF或sTNF受体水平与瘦素水平无关。对肺气肿和慢性支气管炎病人研究发现，肺气肿病人瘦素水平、BMI和脂肪重量均明显低于慢性支气管炎组，8/27（30%）肺气肿组血清中未检测出瘦素，2/18（11%）慢性支气管炎组未检测出瘦素。口3.4能量平衡问题口总能量消耗是静息能量消耗（REE）、食物产生热量和日常活动能量消耗的积分°REE=睡眠时代谢率+觉醒时能量消耗，占坐位个体总能量消耗70%［14］。过去认为COPD病人REE增加是呼吸功增加结果，最近观察表明REE不仅表明呼吸功增加且与炎症程度相关［14］。正常代谢和高代谢COPD病人，FFM消耗分布是相似的。稳定期COPD伴REE增高病人组与正常REE组之间在日常生活总能量消耗上无差别。COPD伴有重度气流限制病人，总日能量消耗明显高于健康对照组。口3.5COPD能量和线粒体代谢口COPD病人膈肌线粒体密度比无气道阻塞病人明显增高，线粒体密度与气道阻塞程度成反比，与过度充气程度呈正相关，与呼吸肌肉功能呈负相关。COPD病人膈肌内常有线粒体聚集存在和线粒体内类结晶体存在，与呼吸肌持续性过度机械负荷过重有关，线粒体内类结晶体存在表明线粒体代谢失调［15］。口口口3.6口磷核磁共振对在动态条件下（如运动实验时）组织高能磷酸盐、pH水平进行直接无创性评价。高水平ATP、磷酸肌酸（PCr）和NADH表明高能状态，而ADP、单磷酸腺苷、无机磷（Pi）和氧化NAD反映低能状态。PCr/Pi比率或磷酸化作用可用于测定细胞的能量状态，可定量重要功能的能量储备。PCr/Pi比率与ATP/ADP比率紧密相关，其降低表明肌肉氧化代谢的受损。COPD病人在静息时高能磷酸盐水平降低，PCr/Cr比率和ATP/ADP比率明显降低，肌苷单磷酸盐（IMP）水平明显增高，反映氧化能力下降。COPDIMP阳性病人，弥散功能明显下降。COPD病人在运动时能量供应不足显著增加，表现在腓肠肌或前臂肌肉内PCr/Pi比率显著下降和pH迅速下降。运动肌肉的显著酸化表明乳酸的积聚。4心理干预口实际上，COPD人群有严重而普遍的心理学问题。30多年研究发现［16］，COPD心理紊乱表现为认知功能缺欠（注意障碍、记忆障碍、信息整合障碍）、情感障碍（情感性质改变，如焦虑和抑郁）、应激相关障碍（急性应激、适应障碍）、神经症（焦虑症，如广泛性焦虑症和惊恐发作）和人格障碍等，其中以焦虑和抑郁为主。□4.1抑郁和焦虑口COPD和焦虑、抑郁状态有较高共患率，50%左右】16］。1966〜1997年英文文献[17],4个病例对照研究中，3个报告COPD患者中抑郁患病率增加，另一发现COPD患者抑郁积分显著增加。6个非对照性研究中，3个发现在COPD组中较高基础性抑郁患病率。^COPD患者抑郁和焦虑发生率高于其他疾病人群：90%严重COPD,52%非小细胞肺癌[17]；0%COPD、13.3%高血压、口3.3%口健康对照(P<0.05)[17]；新确诊结核、结核治疗失败、结核多重耐药和COPD患者，分别为9%、21.6%、25.6%和47.3%[17]。口COPD严重程度与抑郁和焦虑发生率有关。COPD越重与越高的焦虑(p<0.001)和抑郁积分(p<0.005)相关，女性、既往焦虑或抑郁病史与高焦虑积分相关^<0.005)口口[18]□严重COPD，抑郁患病率25.0%，健康对照组17.5%，中轻度COPD19.6%，严重COPD组抑郁发生危险性是对照组2.5倍】18]。4.2认知功能障碍口COPD低氧血症时有认知功能损害[18]，表现为高水平认知功能缺欠，如注意力、复杂视觉运动、抽象能力和语言任务等。口4.3神经症口1966〜2003年文献复习，焦虑疾患，特别是一般焦虑症和惊恐性障碍，COPD人群发生率高于一般人群】17]，有报告37%COPD患者有恐慌发作，伴显著肺功能障碍，对生活质量显著消极影响[17]。4.4应激相关障碍口研究提示心理应激与肺功能损伤正相关】18]，COPD患者表现有身体意象差、孤独感增加、社会支持减低、对社会支持不满和消极自我概念。COPD患者心理应激常预示日常生活活动受限。口就原因与机制而言，COPD患者焦虑和抑郁等心理紊乱，不完全归因于COPD慢性病程本身，也与吸烟的心理问题或肺疾病全身性特征有关[16]。参考文献[1]MICHAUDCM,MURRAYCJL,BLOOMBR.Burdenofdiseaseimplicationsforfutureresearch.JAMA:中文版,2001,20(5):217-221.[2]FISHMANAP.Onehundredyearsofchronicobstructivepulmonarydisease[J].AmJCritCareMed,2005,171:941-948.[3]RESCOTTE,LANGEP,VESTBOJ.ChronicmucushypersecrectioninCOPDdeathfrompulmonaryinfection[J].EurRespirJ,1995,8:□l333-1口338.口SETHIS,MUSHERDM,EVERTSV,etal.BacterialcolonizationenhancesairwayinflammationinCOPD[abstract][J].AmJRespirCritCareMed,1999,159:A822.口KHAIROA,DAVIESRJ,DEVALIAJL.Bacterial-inducedreleaseofinflammatorymediatorsbybronchialepithelialcells[J].EurRespirJ,1996,1913-1922.[6]GUMPDW,PHILLIPSCA,FORSYTHBR,etal.Roleofinfectioninchronicbronchitis[J].AmRevRespirDis,1976,113:465-473.[7]BHOWMIKA,SEEMUNGALTAR,SAPSFORDRJ,etal.RelationofsputuminflammatorymarkerstosymptomsandlungfunctionchangesinCOPDexacerbations[J].Thorax,2000,55:114-120.[8]SCHOLSAM,SLANGENJ,VOLOVICSL,etal.Weightlossisareversiblefactorintheprognosisofchronicobstructivepulmonarydisease[J].AmJRespir

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