重型肝炎的发病机制 -刘倩课件

山东大学附属千佛山医院刘倩肝衰竭/重型肝炎的流行病学和发病机制肝衰竭的定义

肝衰竭是由多种因素引起肝细胞严重损害，导致其合成、解毒和生物转化等功能发生严重障碍，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床综合征中华医学会感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组.肝功能衰竭诊疗指南.中华传染病杂志.2006，24：422我国肝衰竭诊疗指南肝衰竭的分类急性肝衰竭急性起病，2周以内出现肝衰竭的临床表现亚急性肝衰竭起病较急，15日～26周出现肝衰竭的临床表现慢加急性肝衰竭在慢性肝病基础上出现急性、亚急性肝衰竭临床表现慢性肝衰竭在慢性肝病基础上,出现肝功能进行性减退或失代偿中华医学会感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组.肝功能衰竭诊疗指南.中华传染病杂志.2006，24：422肝衰竭的病因分布中国

主要病因是肝炎病毒:HBV占重肝的81％，HAV占1％～6%，

HCV致重肝约13％～44％，HEV仅在妊娠妇女易发重肝、可达20％，两种或以上病毒致重型肝炎约50％。欧美国家

主要原因是药物：206例ALF中，女性占73％；年龄15岁～76岁，平均39岁。

酒精性肝损害常导致慢性肝衰竭

■儿童肝衰竭：见于遗传性代谢性肝病，如肝豆状核变性。

CMV和EB病毒也有引起婴幼儿严重肝细胞坏死报告。美国ALF病因组成37%14%12%18%19%病毒特应性药物反应乙酰氨基酚其他未定GillRQ,etal.JClinGastroenterol,2001,33:191.

美国ALF的预后状况美国成人ALF患者自然生存率约为45％；肝移植比例约为25％；未接受肝移植的病死率约为30％。儿童ALF患者自然康复率56％、肝移植率31％。不同病因的ALF临床结局不同；乙酰氨基酚、甲肝和局部缺血引起的ALF，自然生存率60％（较好）；药物诱导ALF、乙肝和未定型ALF自然生存率约25％（较差）。肝衰竭的病理生理肝细胞大量坏死肝功能衰竭代谢紊乱＋毒物积聚影响肝细胞再生恶性循环免疫紊乱脑水肿肾功能不全血流动力学紊乱凝血系统障碍等病毒或毒物发病机制、关键物质未明阻断恶性循环的治疗措施有待改善重型肝炎的发病机制

病毒因素

宿主因素

内毒素血症

细胞因子

病毒因素病毒蛋白病毒变异病毒基因病毒因素—病毒蛋白HBcAg↑

﹡细胞核中的HBcAg与宿主细胞的DNA直接结合,并阻碍其复制和转录。

﹡过度堆积所呈现的肝细胞机械性损伤。X蛋白使肝细胞对TNF等诱导肝细胞凋亡更敏感。

病毒因素－病毒变异

前C区变异；前S2区变异；

YMDD变异。

前C区变异（1）HBV前C区终止密码子突变的突变株更易引起严重的肝损害

前C基因和C基因共同编码HBeAg↓阻断细胞毒T淋巴细胞，从而避免或减轻对感染肝细胞的免疫攻击前C区终止密码子的突变

前C区变异（2）HBV前C区终止密码子突变的突变株更易引起严重的肝损害

A1896变异引起HBeAg合成减少或消失，使得CTL细胞转而攻击表达HBcAg的感染肝细胞。前C区变异，可上调C基因的表达和DNA的复制→上调HBcAg

的表达

改变HBcAg在肝细胞内的分布，使其由核型转化为胞浆型。上述三个方面均增强了CTL对感染肝细胞的细胞毒作用，加剧了肝细胞的损伤。

前S2区变异（ATG→ACA）前S2区缺失变异后,针对前S2蛋白的特异性T、B淋巴细胞免疫不能产生足够的中和性抗体,病毒不能及时被清除,导致疾病加重；由前S2蛋白和小蛋白组成的中蛋白不能合成,而大蛋白在肝细胞内过度产生、并积聚,直接引起细胞坏死,导致严重的肝脏损害。重型肝炎的发病机制病毒因素宿主因素内毒素血症细胞因子

宿主因素＊

宿主自身相关基因多态性与宿主过强的免疫反应有关。

HLA－DRBA＊1320等位基因和HLA－DR13与急性自限过程有关。单倍型簇DQA1＊0505－DQB1＊0301－DQB1＊1102与病毒持续存在有关。TNF－α基因启动子区－1031C、－863A及TNFβB2，IL－10基因下调与爆发性肝炎有关。IFN－γ基因突变与慢性化有关。

宿主免疫应答CTL(1)特异性CTL主要通过分泌细胞因子等发挥非溶细胞性清除HBV的作用特异性CTL细胞途经肝脏，通过产生细胞因子如

IFN-γ

等，激活肝内NK细胞，NK-T细胞分泌大量细胞因子（免疫放大作用），发挥非溶细胞性清除HBV的作用（乙肝早期）。特异性T细胞可在肝脏停留，在肝内过度激活，并进一步激活NK细胞等非特异性免疫细胞，导致肝细胞受损，（重型肝炎）

宿主免疫应答CTL(2)CTL杀伤病毒感染靶细胞的机制宿主免疫应答-巨噬细胞/免疫凝血途径巨噬细胞/免疫凝血途径的激活产生凝血酶Xa因子,纤维蛋白原纤维蛋白的沉积、微血管血栓的形成,白细胞聚集以及炎性反应的上调

组织缺血缺氧及迅速大面积的肝细胞坏死宿主免疫应答-纤维介素（fg12)由活化的巨噬细胞或内皮细胞表达的一种新型的凝血酶原酶分子；属于纤维蛋白原超家族；能够直接裂解凝血酶原而启动免疫凝血途径。最终导致纤维蛋白的沉积,微血栓的形成,微循环障碍和局部炎症反应

。

此系重症肝炎肝细胞坏死的重要分子机制之一,重型肝炎的发病机制病毒因素宿主因素内毒素血症细胞因子

肝病时内毒素血症产生原因肠黏膜屏障损伤肠道菌群失调肠道微生物易位肝脏单核-巨噬细胞系统功能减弱

内毒素导致肝脏损害的机制(1)内毒素可降低肝脏腺苷酸和ATP/ADP值,使肝脏能量代谢发生障碍。内毒素可下调巨噬细胞表面的清道夫受体的表达，降低巨噬细胞的吞噬功能,致使内毒素滞留于体内,使处于Shwartzman

反应的预备阶段的肝脏激发其反应,

导致肝脏发生微循环障碍。内毒素和其结合蛋白(LBP)形成复合物与巨噬细胞表面的受体(CD14)结合,激活巨噬细胞，释放各种肝损伤因子和细胞因子。内毒素导致肝脏损害的机制(2)内毒素可诱导中性粒细胞向肝内聚集,并激活中性粒细胞,

促使其黏附于血管内皮细胞,加重肝脏的炎症反应。内毒素可上调共刺激因子CD80与CD86

在肝细胞表面表达,参与导致大块肝细胞坏死的炎症过程。内毒素作用于肝窦内皮细胞及微血管,激活内凝系统,引起肝微循环障碍,导致缺血、缺氧性肝损伤；

并可致因组织缺氧而引发的大量自由基形成,造成肝损伤进一步加重。

———肠道微生态在肝衰竭

发生发展中的作用肝衰竭发病机制研究进展微生态是人体的有机组成部分

人体正常菌群种类500余种数量100万亿个（人体体细 胞仅10万亿个）平均重约1.5kg，相当于肝 脏的重量

99.9%是以双歧杆菌和类杆 菌为主的专性厌氧菌

0.1%是以肠杆菌科细菌为 主的兼性厌氧菌1g1000g(80%)20g200g20g10g20g森林砍伐等→宏观生态破坏→洪水、沙漠化、沙尘暴等宏观生态破坏政府已高度重视微观生态破坏21世纪全球面临的新问题亟需新理论、新方法抗生素免疫抑制剂肝病等疾病微生态失衡严重危害人体健康StevenR.Gilletal.Science,2006312破坏微生态就是损害人类健康Gordon,WashingtonUniversity微生态失衡细菌耐药难治性感染肝衰竭等多器官功能不全Science,June2005,308:1635-1638国际学界对肠道微生态的再认识肠道微生物是人体提供营养，调控上皮发育和指导先天性免疫的不可缺少的“器官”PaulEckburg,StanfordUniversityStevenGill,KarenNelson,TIGR/VI感染微生态与肝病相关系列研究动物模型研究（大鼠）急性肝衰竭模型（30只）肝脏缺血再灌注模型（36只）肝移植模型（80只）

临床研究慢性肝炎（30例）慢性重型肝炎患者（31例）肝硬化患者（51例）肝移植患者（113例）大鼠肝移植慢重肝肝硬化肝移植大鼠肝缺血再灌注采样：血、粪便、肝组织、肠道组织、肠系膜淋巴结等检测内容：生化、内毒素、细胞因子、细菌培养、分子生态、组织病理及代谢组学研究发现慢性肝衰竭患者肠道菌群严重失衡P<0.001P<0.05双歧杆菌类杆菌P<0.001P<0.01P<0.01P<0.05酵母菌P<0.001P>0.05肠球菌P<0.001P<0.05肠杆菌科细菌

双歧杆菌↓↓类杆菌↓↓肠杆菌科细菌↑↑肠球菌↑↑酵母菌↑↑LiLj，etal,ChinMedJ.2001:114(12):869-872

研究发现肝病肠道微生态失衡与内毒素血症密切有关肠粘膜屏障损伤微生态失衡肠道定植抗力↓肝I/R大鼠血内毒素水平↑↑重肝及慢肝病人血内毒素↑↑肝衰竭大鼠血内毒素↑↑内毒素血症LiLj，etal,ChinMedJ.2001:114(12):869-872；LiLJetal,WJG2004;10(14):2087-2090

肝细胞坏死BIF/Lact组I/R组重肝病人内毒素下降比较微生态调节改善肝功能六组肝功能指标比较ALTI/R组BIF/Lact组肝组织损伤肠粘膜损伤内毒素肝功能ChenCL,etal.JInfect2007;54:98-102

LiLj，etal,ChinMedJ.2001:114(12):869-872LiLjetal.WorldJGastroenterol.2004,15:2087-90.应用微生态调节剂，可通过有效调节肠道微生态，降低肝病内毒素血症，有效改善肝脏功能重型肝炎的发病机制病毒因素宿主因素内毒素血症细胞因子

细胞因子是参与肝衰竭、肝细胞坏死发生过程的主要分子；又是构成抑制肝细胞再生的细胞外环境的重要分子。

细菌内毒素和多种病原微生物能刺激单核—吞

噬细胞活化,产生和释放TNF-α、IFN-γ、

NO、IL-1、IL-6、IL-8、血栓素、血小板激活因子、内皮素、反应氧化中间物等炎性细胞因子，共同参与肝细胞坏死的发生机制；

肿瘤坏死因子-α主要由单核和巨噬细胞分泌；脂多糖(LPS)是使其分泌TNF-α的强烈诱导剂；低水平的TNF-α是肝细胞生长分化与再生所必需的调节因子；高水平的TNF-α既可以诱导肝细胞凋亡,也可以导致肝细胞坏死,是造成肝细胞损伤的主要因子。TNF-α主要由TNFR1介导诱发肝细胞凋亡，并引发肝功能衰竭。

干扰素-γ由细胞毒性T淋巴细胞（CTL）产生；在CTL诱导的肝细胞免疫病理损伤中起重要作用；激活肝内巨噬细胞，并导致迟发性超敏反应，造成肝损伤。

IL-18在病毒性肝炎的发病中,IL-18可刺激T细胞增

殖,增强淋巴细胞的细胞毒作用；可上调IFN-γ、TNF-α,介导细胞的凋亡；下调IL-10和IL-4,可以提高IL-13等Th2细胞因

子的表达。重型肝炎的发病机制病毒因素宿主因素内毒素血症细胞因子

免疫抑制诱导性肝衰竭的独特机制在高度免疫抑制和严重免疫缺陷条件下，病毒在肝细