临床用药与医疗纠纷

临床用药与医疗纠纷北京协和医院药剂科(100730)李大魁Email.dklee@12Sep2004Chongqing12/10/20221dklee中国临床用药特点医院用药占85%，社会药房15%医院药费：比重大[中40-50%，台30%，日25%，美10%（占医疗费）]药品质量差异大，市场仍较乱临床用药规范化不够，涉及药物医疗纠纷较多政策依赖严重，部门多，变化快，地区差异大(医改，社保，定价等）12/10/20222dklee药品相关的医疗纠纷原因用药差错不合理用药超出说明书规定用药药物不良反应药品质量12/10/20223dklee药物责任涉及对象生产企业批发或销售商医疗机构零售药店政府监管部门12/10/20224dkleeAmJHealth-SystPharm2001;58:183512/10/20225dkleeAmJHealth-SystPharm2001;58:183512/10/20226dklee台湾医药新闻

17Nov200312/10/20227dklee新加坡GPP对差错规定预防措施:药品贮存药品调配发药给病人药房管理差错事故处理和报告制度中国药学会医院药学专业委员会.优良药房工作标准(编译本)2003p3212/10/20228dklee药物治疗差错报告系统

美国药典会药品差错报告和预防国家协调委员会NationalcoordingCouncilforMedicationErrorReportingandPrevention(NNCMERPTAXONOMYOFMedicationErrors)

12/10/20229dklee12/10/202210dklee27年年医疗疗纠纷纷法医医尸检检回顾顾性研研究1972～～1998年间间318例例医疗疗纠纷纷尸检检中，，有99例例为医医疗过过失纠纠纷，，其中中责任事事故23例例（23.23％））技术事事故76例例（76.77％））医疗事事故死死因:休克最最多见见，有有40例，，占40.40％(感染染中毒毒性23、、急性性失血血性14、、过敏敏性3)；；药物中中毒，，13例，，占17.11％（（一般般药物物7、、麻醉醉药6）疾病12例例，占占15.53％％（心心血管管3、、呼吸吸1、、消化化5、、CNS1、内内分泌泌2））法医学学杂志志2000年年第4期第第16卷12/8/202211dklee导致纠纠纷发发生的的基本本原因因处置错错误或或失当当57例（（57.58％％）漏诊或或诊治治延误误30例（（30.30％％）用药错错误12例例（12.12％））。法医学杂杂志2000年第4期第16卷12/8/202212dklee差错实例例---名称相似似三种干扰扰素制品品的药物物动力学学比较*根据患患者体重重而改变变†不随患者者体重改改变药物动力学参数普通干扰素IFN第一代PEG干扰素12KD派罗欣40KD分布容积，L1,231–9880*6–14†清除率，mL/h1-311,800–16,1701,54080吸收半衰期，h2-52.34.650峰/谷比值6无限1001.5-2.0清除半衰期，h1,3,4,72–5»4077PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.2.GluePetal.ClinPharmacolTher.2000;68:556-567.3.第一一代PEG干扰扰素.PDR®.56thed.2002.4.ROFERON®-A.PDR®.56thed.2002.

5.ReddyKRAnnPharmacother.2000;34:915-923.6.Hoffmann-LaRoche.派罗欣®Monograph.7.INTRON®A.PDR®.56thed.2002.12/8/202213dklee差错实例例---剂型相似似4种两性性霉素制制剂常用用IV剂剂量比较较AmphotericinB0.25mg/kg/dayasasingledose,withadjustedincrementsto1to1.5mg/kg/dayAmphotericinBcolloidaldispersion3to4mg/kg/dayAmphotericinBlipidcomplex5mg/kgoncedailyLiposomalamphotericinB1mg/kg/dayinitially,increasinggraduallyto3to5mg/kg/day.Micormedex2003.Q312/8/202214dklee给药方法法差错固体制剂剂:分片片,研碎碎吸入剂使使用方法法注射剂:浓度,速速度输液管材材选择配制后药药液稳定定性外观(胶胶塞碎片片)12/8/202215dkleeOmeprazole胃管管给药问问题OmeprazoleisextremelyacidlabileanddegradesrapidlyinaqueoussolutionswithalowpH;atapHoflessthan4thedegradationhalf-lifeis10minutes,comparedtoahalf-lifeof18hoursatpHof6.5.AdministeringomeprazolepelletsdownanNGtubemaynotbeeffectiveforthefollowingreasons:CrushedpelletsofomeprazolewillbeinactivatedbygastricpHintactpelletsaretoolargetoflushdownaNGtubeparenteralomeprazolewillnotbeactiveifadministeredorallyNasogastricadministrationofPrilosecwaspreparedasfollowsThegranuleswereremovedfromthecapsulesandplacesinasmalldrycupSixto10granuleswereflushedthroughtheNGtubewith10to20millilitersofwater;atotalof140milliliterswasused(Larsonetal,1996)Micormedex2003.Q312/8/202216dklee临床情况况下Ganciclovir的贮存稳稳定性10mLvialofganciclovircanbedilutedwith10millilitersofsterilewaterforinjection(USP)withastabilityof12hoursatroomtemperature;thesolutionshouldnotberefrigerated.Afterreconstitutionwitheither0.9%SodiumChloride,5%Dextrose,Ringer'sInjection,orLactatedRinger'sInjection,USP,theinfusionsolutionshouldbeusedwithin24hours.Theinfusionsolutionshouldberefrigerated(ProdInfoCytovene,1998)Micormedex2003.Q312/8/202217dklee配套输液液器材防止注射射剂吸收收的个别别药物严格避光光注射剂剂容易出现现颗粒品品种推荐荐用终端端滤器细胞毒药药物输注注时防护护及废弃弃物管理理12/8/202218dklee12/8/202219dklee病人不顺顺应性影影响Ventolin吸入后吞吞咽漱口口水后血血药浓度度表现杜小丽200112/8/202220dklee药物差错事事故高频药药物KCl针化疗药物剂剂量:治疗窗狭药药物：Digoxin,Theophylline,Warfarin用法多样药药物：激素素类，MTX交叉过敏药药物：半合合成青霉素素，磺胺母母核药物复杂相互作作用药物：：环孢A,华法令令，抗癫痫痫药儿童禁止使使用药物：：四环素类类，氟喹诺诺酮类孕妇禁止使使用药物：：维甲酸类类，甲硝唑唑等12/8/202221dklee用药的5正确原则正确的时间间正确的剂量量正确的药物物正确的给药药途径正确的病人人李大魁等常常用处处方药使用用指南199912/8/202222dklee记者调查：：看一次普普通感冒的的费用北京49家大中型医医院调查统一主述：咽痛2天天，偶有咳咳嗽，头痛痛，无发热热，不接受受实验室和和X-光检检查（RMB元）（费用位次次）首都医药2002.May:6-1112/8/202223dklee用药合理性的的判断标准？？—以循证医医学为基础药品说明书－－法定标准，，但国内外差差异很大，药药典已无适应应证和剂量规规定药物治疗指南南(guideline)，临床路径(Clinicalpathway)－一般由学会会，医疗机构构或卫生行政政部门制定公认的参考书书，数据库或或研究文献专家委员会讨讨论专家个人意见见12/8/202224dklee静注丙球(IVIG)报销标准IntravenousImmuneGlobulin先天或後天性性免疫球蛋白白低下症併發發嚴重感染時時（須附六個個月內免疫球球蛋白檢查報報告）。免疫血小板缺缺乏性紫斑症症（ITP）病例經傳統統治療無效且且血小板嚴重重低下（<20,000/cumm）合併有嚴重重出血危及生生命者。免疫血小板缺缺乏性紫斑（（ITP）病例合併血血小板嚴重低低下。（＜20,000/cumm）或合併有嚴嚴重出血而又又必須接受緊緊急手術治療療先天性免疫不不全症之預防防性使用，但但需有醫學中中心之診斷証証明川崎病合乎美美國疾病管制制中心所訂之之診斷標準，，限由區域醫醫院（含）以以上教學醫院院實施感染誘發過度度免疫機轉反反應，而致維維生重要器官官衰竭，有危危及生命之虞虞者，限由區區域醫院（含含）以上有加加護病房乙等等級以上之教教學醫院實施施。(93/2/1)台湾健保局200412/8/202225dklee减少不合理用用药的技术手手段计算机处方监监测系统：利利用多个数据据库资料连接接，结合病人人各项检查和和诊断信息，，作时时的监监测问题：需要强有力的的软件支持，，数据库和软件件的维护和更更新最后还需要人人工判断12/8/202226dklee常用计算机数数据库Micromedex(USA)Firstdatabank(USA)(华西医大赖赖琪教授正在在汉化中)Martindale(UK)AHFS:DrugInformation(USA)PDR(USA)临床用药须知知(电子版编写中中，药典会)12/8/202227dklee药品说明书之之外的用法---定义（unlabeleduses,off-labeluses，out-of-labelusageoroutsideoflabeling）指“药品使用用的适应症、、给药方法或或剂量不在FDA批准的的说明书之内内的用法”包括给药剂量量、适应人群群、适应症或或给药途径等等与药品说明明书中的用法法不同“药品说明书书之外的用法法”通常是经经过广泛研究究、已有大量量文献报道。。AmericanSocietyofHospitalPharmacists.ASHPstatementontheuseofmedicationsforunlabeleduses.AmJHospitalPharm1992;49:200612/8/202228dklee药品说明书之之外的用法---起因近年来，医生生进退两难：：一方面患者者病情需要用用某种药物，，但该药品说说明书无该适适应症。涉及及“药品说说明书之外的的用法”的问问题。我国对“药药品说明书之之外的用法””尚无明确立立法如何处理：借借鉴国外经验验，探讨我国国处理办法12/8/202229dklee药品说明书书之外的用用法---形成过程程FDA要求求制药公司司为其药品品的适应症症提供安全全性和有效效性数据，，需时10年1上市后更改改说明书，，制药公司司要向FDA提供安安全性和有有效性数据据，经FDA审查确确定。因时时间和成本本因素，许许多制药公公司不愿意意主动更改改说明书，，因此药品品说明书不不一定代表表该药目前前的治疗信信息但是，医生生通过临床床实践、专专业讨论或或文献报道道证实了““药品说说明书之外外的用法””，并在在临床中已已被广泛使使用2~3。12/8/202230dklee药品说明书书之外的用用法－发生生率OklahomaChildren’sMemorialHospital,250beds,Feb13-Mar41985(19days),951drugorders:Unlabeleduse62(7%)Consensusofappropriateuse24(39%)Consensusofinappropriateuse10(16%)NoConsensus(45%)AmJHospPharm44:792198712/8/202231dklee药品说明书书之外的用用法－发生生率JAMA266(21):2996199112/8/202232dklee药品说明书之之外的用法---案例PDR---环孢素A说明书用法说明书之外用法1997年，第51版

预防肾、肝、心脏的同种移植后排斥反应预防胰腺、骨髓、心－肺联合移植后排斥反应银屑病类风湿性关节炎Crohn`s病等2003年，第57版

预防肾、肝、心脏的同种移植后排斥反应类风湿性关节炎银屑病

预防胰腺、骨髓、心－肺联合移植后的排斥反应Crohn`s病等12/8/202233dkleeMTX的的适适应应症症比比较较---PDR1988年第42版1991年第45版恶性肿瘤银屑病恶性肿瘤银屑病类风湿性关节炎12/8/202234dkleeUnlabeled(Off-Label)Use其他他案案例例Aspirin：解解热热镇镇痛痛/风风湿湿/抗抗血血小小板板聚聚集集Furazolidone(痢痢特特灵灵)：：痢痢疾疾/消消化化道道溃溃疡疡砒霜霜/亚亚砷砷酸酸钠钠：：毒毒药药/白白血血病病/其其他他癌癌症症12/8/202235dkleeALBUTEROLFDALABELEDUSESASTHMABRONCHOSPASM-EXERCISE-INDUCEDMicromedex2004Q112/8/202236dkleeASTHMAFDALabeledIndication1.OVERVIEW:FDAAPPROVAL:Adult,yes;pediatric,yesEFFICACY:Adult,effective;pediatric,effectiveDOCUMENTATION:Adult,good;pediatric,good2.SUMMARY:-Albuterol,byinhalation,isindicatedforthepreventionandreliefofbronchospasminpatientswithasthma-Concurrentuseofinhaledsteroidswithinhaledbeta-agonistsmaydecreasetheriskofhospitalizationinpatientswithincreasedbeta-agonistuseMicromedex2004Q112/8/202237dkleeALBUTEROLTHERAPEUTICUSESADENOVIRUSINFECTIONASTHMAATOPICDERMATITISBRONCHIOLITISBRONCHOSPASM-ANESTHESIA-INDUCEDBRONCHOSPASM-EXERCISE-INDUCEDBRONCHOSPASM-MECHANICALVENTILATOR-INDUCEDCARDIOGENICSHOCKCHRONICOBSTRUCTIVEPULMONARYDISEASECONGESTIVEHEARTFAILURECOUGHCYSTICFIBROSISMicromedex2004Q112/8/202238dkleeDEPRESSIONEMPHYSEMAEXERCISEPERFORMANCEFACIOSCAPULOHUMERALDYSTROPHYGAMSTORP'SSYNDROMEHYPERKALEMIAPARKINSON'SDISEASEPERTUSSISPREMATURELABORRESPIRATORYDISTRESSSYNDROMEOFPREMATURITYRESPIRATORYSYNCYTIALVIRUSURINARYINCONTINENCEMicromedex2004Q112/8/202239dkleePREMATURELABOR1.OVERVIEW:FDAAPPROVAL:Adult,noEFFICACY:Adult,effectiveDOCUMENTATION:Adult,good2.SUMMARY:-Avarietyofinvestigatorshavereportedtheefficacyofalbuterolinarrestingprematurelabor(Bremondetal,1977;Dawson&Davies,1977;Martin&McDevitt,1977;Eggersetal,1979;Eggers,1979;Hastwell,1980;Gummerus,1981)-Thedrugwasespeciallyusefulwhencervicaldilationwaslessthan3centimetersMicromedex2004Q112/8/202240dkleeDrugFactsandComparisons2003实例Interferonbeta12/8/202241dkleeMesna12/8/202242dklee药品说明书之之外的用法---FDA态度1982年4月，FDA对“药品说说明书之外的的用法”称：：“《食品、、药品和化妆妆品法》没有有限制医生如如何使用药物物，对于上市市后药品，医医生的治疗方方案、适应人人群可以不在在药品说明书书之内，在某某些情况下，，医学文献报报道的‘说明明书之外的用用法’是合理理的”8。FDA明确表表示“不强迫迫医生必须完完全遵守官方方批准的药品品说明书用法法”。药品说说明书用法往往往滞后于科科学知识和文文献，若“药药品说明书之之外的用法””是根据合合理的科学理理论、专家意意见或临床对对照试验获得得的，是为了了患者的利益益，没有欺骗骗行为，“药药品说明书之之外的用法””是合理的3。Useofapproveddrugsforunlabeledindications.FDADrugBull.1982;12:412/8/202243dklee药品说明书之之外的用法---ASHP态度1992年，，美国医院药药师协会（AmericanSocietyofHospitalPharmacists，，ASHP））对“药品品说明书之外外的用法”表表态：很多情况下，，药品“说明明书之外的用用法”代表患患者最需要的的治疗信息，，如果认为药药品“说明书书之外的用法法”是“试验验性的用法(experimentaluses)”，，这将限制患患者获得治疗疗的权利4。“医生采取取的治疗决定定应与患者需需要一致”是是ASHP的的基本原则4。ASHPStatement1996/1997:2112/8/202244dklee药品说明书之之外的用法---其他组组织态度与ASHP的的态度基本一一致。HealthCareFinancingAdministration9BlueCrossandBlueShieldAssociationofAmerica10HealthInsuranceAssociationofAmerica1112/8/202245dklee药品说明书之之外的用法---文献来来源（1）《AmericanMedicalAssociation：：DrugEvaluations》每年更新一次次，覆盖药品品在目前医疗疗专家中的各各种用法，包包括“说明书书之外的用法法”，其序言言中写道“FDA批准的的适应征往往往滞后于文献献、医疗实践践”。DrugFactsandComparisons12/8/202246dklee药品说明书之之外的用法---文献来来源（2）《USPharmacopoeia:DrugInformation》已接受的用法法(Accepteduses)””包括：“说明书用法法(Labeleduses)””说明书之外外的用法”“已接受的用用法”“不可接受的的用法(Unaccepteduses)”“不合适的用法法(Inappropriateuses)””“未被验证的用用法(Unproveduses)””“过时的用法(Obsoleteuses)””等12。12/8/202247dklee“药品说说明书书之外外的用用法””---伦伦理学学问题题“医生应对对患者负责责”是医疗疗实践的行行为规范。。这句话包包括两层含含义：医生生有权使用用新的治疗疗方法；患患者具有知知情权。医医生和患者者的权利可可通过知情情同意书统统一起来12。赫尔辛基宣宣言“若医医生认为新新的治疗方方法能够治治愈疾病、、恢复健康康或缓解痛痛苦，那么么医生有权权使用新的的治疗方法法”1312/8/202248dklee“知情同意意书”问问题在使用“说说明书之外外的用法””时，医生生应告知患患者治疗步步骤、预后后情况及可可能出现的的危险。如果“说明明书之外的的用法”目目前正在广广泛使用，，知情同意意书显得没没有必要如果“说明明书之外的的用法”尚尚未被广泛泛接受，医医生应告告知患者可可能出现的的各种不可可预测的危危险，此时时最好让病病人签署知知情同意书书1212/8/202249dklee药品说明书书之外的用用法”---报销问问题保险公司通通常对“已已接受的标标准治疗””和说明书书用法给予予报销，对对“说明书书之外的用用法”的报报销，各保保险公司的的政策差别别很大12某些保险公公司，对““说明书之之外的用法法”不予报报销，这会会限制“说说明书之外外的用法””14。而另外一些些保险公司司遵循“HealthInsuranceAssociationofAmerica”的的指南，该该指南推荐荐医疗决定定应根据专专家讨论、、参考文献献或官方权权威资料，，如《AMA：DrugEvaluations》》及《USP：DrugInformation》》，具体问问题具体分分析12/8/202250dklee药品说明明书之外外的用法法---结论（（1）“药品说说明书之之外的用用法”在在当前药药物治疗疗中发挥挥重要的的作用，，它的存存在是合合理的。。只按标签签批准的的用途用用药并不不意味医医术精良良用药目的的。当用用药目的的仅仅是是为了患患者的利利益，而而不是试试验研究究张波李李大魁:中华风风湿病学学杂志20048(8):45112/8/202251dklee“药品说明明书之外外的用法法”--结论（（2）实施条件件：合理的科科学理论论基础对照的临临床研究究资料对注意事事项，禁禁忌证，，警告信信息，利利弊平衡衡医药学专专家意见见，上级级医生/医疗机机构或认认可患者知情情权。是是否签署署知情同同意书取取决于““说明明书之外外的用法法”的危危险程度度、偏离离标准操操作的程程度及用用药目的的等张波李李大魁:中华风风湿病学学杂志20048(8):45112/8/202252dklee药物不良良反应(ADR)与医疗责责任首先确定定因果关关系说明书已已有的医医生应掌掌握(尤尤其重要要ADR),必必要时应应告知病病人说明书未未记载，，但有文文献报道道，应引引起注意意政府公告告的重要要ADR,必须须及时关关注未