2022结直肠癌NCCN指南解读

2022结直肠癌NCCN指南解读2022结直肠癌NCCN指南解读美国国家综合癌症网络（NCCN）肿瘤学临床实践指南是目前全球最富盛名的癌症诊疗指南，在我国也得到了广泛认可，并成为现今临床肿瘤学实践的重要指引，得到了广泛应用。2022年8月30日，NCCN发布了其2022（英文版全文见），该版指南与2022年的V3版比较，变动不多，但从影响临床实践标准的角度看，今年的更新无疑就像几颗重磅炸弹，在业界掀起了不小的震动。本文将新版指南所涉及的更新做一概述。:m8{6M4O3X/D-P1N4L-[!x）、t具有MSI-H特征的II期结肠癌肿瘤细胞分化差不再列为“高危因素”这一更新涉及到II期结肠癌术后辅助化疗决策中“高危因素''以及MMR（错配修复）的意义。II期结肠癌包含了异质性很大的一个群体，预后迥异，从5年生存率来说，预后较好患者在80%以上，较差者那么不到60%，比IIIa期还差，因此造成II期结肠癌对辅助化疗获益的很不一致。理论上说，预后越差的肠癌，接受化疗的获益可能越大。比如，一般II期患者获益在3%~5%，而III期患者那么在10%左右。为了明确哪些II期结肠癌患者更能从术后辅助化疗获益，近年来出现了一个新名词，即“高危II期结肠癌”，顾名思义，这一群体较其他II期患者预后更差。s7{3[6r目前指南及各大机构公认的高危因素包括：分化差（3/4级分化，比如低分化、印戒细胞癌、粘液腺癌等）、脉管（血管/淋巴管）浸润、神经周围浸润、T4（穿透肠壁全层或浸润周围脏器/结构）、梗阻、穿孔、切缘阳性或不确定以及送检淋巴结12枚，把具有上述任一因素的患者列为“高危II期结肠癌”，指南不但推荐术后辅助化疗，而且还推荐含奥沙利铂的联合化疗。因为MOSAIC试验亚组分析已经证实，高危II期患者使用FOLFOX方案化疗后较5-FU/LV有DFS获益的趋势（HR=0.72，95%CI0.50~1.02），而没有高危因素的II期患者奥沙利铂化疗无额外获益（Andreetal，JClinOncol.2022）。因此，在2022年之前，临床上已有共识，基于上述临床病理因素判断的“高危II期结肠癌”，建议含奥沙利铂的辅助化疗，而无高危因素II期患者的辅助化疗，无需奥沙利铂，氟脲嘧啶类单药即可。7飞\+M'h'm-m0M（N2022年以后，关于II期结肠癌化疗获益的研究又有重大斩获，首先是发现dMMR是预后良好的标志物，单纯手术后其5年生存率高达80%，其次是发现dMMR（错配修复蛋白缺失）的II期结肠癌不但不能从5-FU的辅助化疗中获益，可能还有相反的作用（Sargentetal，JClinOncol.2022）。因此，从2022年以来，指南推荐拟行氟脲嘧啶类单药化疗的II期结肠患者均应接受MMR检测，如属于dMMR，那么无需化疗，单纯观察即可。&而dMMR的另外一个代名词就是众所周知的MSI-H（微卫星高度不稳定性），因为MMR基因突变，DNA重复单元的插入或缺失而导致MSI高度不稳定及MMR蛋白缺失。病理学界发现MSI-H结肠癌具有相类似的临床病理特征，称之为MSI-H样病理特征。具体包括：肿瘤内淋巴细胞浸润（每个高倍视野超过3个淋巴细胞）、瘤周Crohn样淋巴细胞浸润（肿瘤边缘淋巴组织/滤泡形成）、粘液腺癌/印戒细胞癌分化（高级别组织学分化）、髓样生长方式（预后好）、右侧结肠多见等°MSI-H肿瘤总体预后良好°7t7{0]*s$a!J3~一般而言，癌细胞分化差（高级别）是预后不良的特征，但在MSI-H特性肿瘤中需除外，在根据组织学分化的高危因素来判断II期结肠癌是否需要辅助化疗时，应除外MSI-H群体。这就是2022版NCCN指南对“II期结肠癌高危因素”更新的主要根据所在。mCRC（转移性结直肠癌）的靶向治疗，g:c（W）"#eN$Y-k4RFOLFOX与西妥昔单抗的联合被删除！o#H/|；m3a/X）]抗EGFR（表皮生长因子受体）生物制剂西妥昔单抗，从一开始就是和含伊立替康的方案一起被研究，最早也被批准单药或与含伊立替康方案联合使用。直到II期临床试验OPUS研究（FOLFOX西妥昔单抗一线治疗mCRC）结果显示，与单纯FOLFOX对比，联合西妥昔单抗显著进步了KRAS野生型患者的客观缓解率（ORR）（61%vs.37%，OR=2.54，P=0.011）延长了无进展生存期（PFS，7.7个月vs.7.2个月，HR=0.57，95%CI0.358~0.907,P=0.0163,Bokemeyeretal,JClinOncol.2022）。（注：增加了KRAS检测人群后，2022年ASCO数据更新显示，PFS为8.3个月vs.7.2个月，HR=0.567，P=0.0064）。也许是基于该试验的研究结果，NCCN指南在2022年第二版更新时首次将FOLFOX/XELOX联合西妥昔单抗推荐用于mCRC的一线治疗。然而，2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的英国大型III期随机对照试验COIN研究结果却在业界掀起轩然大波，XELOX/FOLFOX西妥昔单抗一线治疗KRAS野生型mCRC结果显示，联合西妥昔单抗并未带来显著OS（17.0个月vs.17.9个月，P=0.67）或PFS（两组均为8.6个月，P=0.60）获益（Maughanetal.ECCO-ESMO2022，摘要号6LBA）。.之后的亚组分析说明，化疗方案为FOLFOX时，西妥昔单抗带来了额外的生存获益（HR=0.72，95%CI0.53~0.98，P=0.037），而化疗方案为XELOX时，那么不但没有生存获益（HR=1.02，95%CI0.82~1.26，P=0.88），还明显增加毒性，尤其是3/4度腹泻明显增加（17%vs.30%），从而使得大部分患者需要减量（Maughanetal.ASCO2010，摘要号3502）。T4B5z：|9s3l因此，研究者建议，在使用西妥昔单抗时，要谨慎选择配伍的化疗方案。基于此原因，2022年第一版指南更新时，将XELOX联合西妥昔单抗的治疗推荐删除，COIN试验的最终研究结果也进一步证实了上述发现（Maughanetal.theLancet2022。但2022版的指南仍然保留了对FOLFOX与西妥昔单抗的联合方案的推荐，当时业界普遍认为可能卡培他滨与西妥昔单抗之间存在某种拮抗。q504J6h%Q0c时隔一年，另一项来自北欧的大型III期随机对照研究NORDICVII试验结果在2022年ESMO年会上公布（Tveitetal.ECCO-ESMO2022,摘要LBA20）,西妥昔单抗加入NordicFLOX方案（静脉推注5-FU/LV/奥沙利铂）一线治疗KRAS野生型mCRC并没有带来PFS获益（7.9个月vs.8.7个月，HR=1.07,P=0.66）,研究者在结论中认为可能奥沙利铂不是西妥昔单抗的理想化疗配伍，其联合可能存在拮抗。此时业界开始考虑西妥昔单抗与奥沙利铂的配伍拮抗问题，其中一种广泛猜测认为，奥沙利铂能快速持续地激活Src基因，而后者可激活EGFR通路，从而绕开了西妥昔单抗对EGFR通路的抑制效应。从上述资料可以看出，关于西妥昔单抗与奥沙利铂联合方案的研究数据存在差异，只有II期试验OPUS为一项阳性结果试验，但西妥昔单抗带来的PFS额外获益甚微（7.7个月vs.7.2个月，仅延长了15天）（注：2022年ASCO更新数据为延长1个月），而且，最终OS并无获益；而另外两项大型III期试验COIN和NORDICVII结果更是出乎意料。总之，未见疗效进步，且毒性增加，这可能正是NCCN指南删除FOLFOX联合西妥昔单抗方案用于mCRC治疗的主要原因。另一方面，指南仍然保留了FOLFOX与另一种抗EGFR生物制剂帕尼单抗的联合方案，因为大型III期临床试验PRIME研究（FOLFOX+帕尼单抗一线治疗mCRC）结果说明，该联合方案与单纯化疗相比，尽管OS无显著获益，但PFS显著延长（HR=0.80，95%CI0.66~0.97，P=0.02）（Douillard.ASCO2022，摘要号3510）。因此，FOLFOX+帕尼单抗仍然是mCRC一线治疗的一个选择。但目前帕尼单抗尚未在中国上市°8M'a#I9?o1E-d总之，关于抗EGFR生物制剂西妥昔单抗与含奥沙利铂化疗方案的配伍，尽管NCCN指南已经删除了这一治疗组合，但在科学上还有很多悬而未决的问题，相信这将是近几年业界研究的热点，值得关注。%d#]-j-x4wW0B转移瘤可切除的mCRCR0切除后的术后化疗完全参照III期结肠癌的术后辅助化疗进行（i）T.L：o+t1P{%c.'7y随着治疗理念、技术手段以及有效药物的更新，包含转移瘤（例如肝、肺）在内可以完全切除（R0）的mCRC的疗效越来越好，治愈率明显进步，已经属于“可治愈”疾病，其治疗应该与没有根治机会的广泛性mCRC不同，但由于很少或没有大型III期随机对照试验结果作为循证医学根据，所以，其治疗模式与策略越来越向III期结肠癌看齐，根治性切除+围手术期（术前新辅助+术后辅助）化/放疗，这一已得到公认的治疗模式。目前已经达成共识的是围手术期化疗疗程，完全采用111期结肠癌的模式，共6个月。但关于IV期R0切除术后辅助化疗的药物和方案问题，一直以来主要有两种观点，一种认为尽管转移瘤可以R0切除，但已发生转移，疾病本质属于V期，因此，所有适用于V期疾病的药物和方案均可用于这类情况的化疗。而另外一种观点那么认为，V期疾病R0切除后的术后化疗应该按照III期疾病的术后辅助化疗来执行。全球已有多项临床试验结果说明，在III期结肠癌的术后辅助化疗中加入奥沙利铂能额外获益，而伊立替康那么不能。一般来说，奥沙利铂是目前I期结肠癌辅助化疗的标准药物，而伊立替康不能用于该辅助化疗。因此，关于V期mCRC肿瘤R0切除术后的辅助化疗的药物及方案选择，聚焦于是否只能使用含奥沙利铂的方案(即FOLFOX或XELOX)而不能使用含伊立替康的方案(即如FOLFIRI)。一直以来，第一种观点占主流，在NCCN指南推荐得到了很好的表达。在2022年以前的指南里，关于转移瘤R0切除后的药物/方案推荐，一直采用"晚期转移性疾病的有效化疗方案”(Activechemotherapyregimenforadvanceddisease)。但近年来情况发生了变化，首先是在EORTC的III期临床试验EPOC证实，可切除肝转移患者围手术期化疗加手术(术前术后各6周期FOLFOX4化疗)与单纯手术相比，患者3年无瘤生存率进步9.2%(P=0.025)(Nordlinger.theLancet2022)，并证实同III期结肠癌一样，奥沙利铂能给V期疾病R0切除术后的辅助化疗带来额外获益，肯定了其在这类疾病辅助治疗中的地位及价值。而另一项比较FOLFIRI与5-FU/LV在mCRC患者肝转移瘤R0切除术后的辅助化疗疗效的III期试验结果显示，伊立替康并未带来额外生存获益(中位DFS，FOLFIRI组24.7个月，5-FU/LV组21.6个月，HR=0.89,P=0.44)(YchouM.AnnOncol2022)，同样发现伊立替康对III期结肠癌术后辅助化疗未带来生存益。；N)K4R7}U；U3i-综合以上资料，让业界渐渐觉得V期mCRC肿瘤R0切除术后的辅助化疗，似乎应参照III期结肠癌来进行。因此，指南也进行了相应的更新：2022年指南推荐接受新辅助化疗并证明有效者重复新辅助化疗，否那么推荐FOLFOX；2022年第一版进一步更新为，转移瘤直接手术切除者(含同时性的原发瘤切除)术后辅助化疗“完全参照III期结肠癌术后辅助化疗”进行，对接受术前新辅助化疗并证明有效者，重复术前化疗方案。x*N,{/k'e2_0f与上述更新相比，关于V期mCRC肿瘤R0切除术后的辅助化疗更新的循证医学证据最不充分，同时说明了在这个领域目前尚缺乏大规模III期临床随机对照试验数据，更多的是经验外推，仍存争议。结语sk/o(g3D：K以上三点更新即为2022第一版NCCN结肠癌指南的最重要更新，其对日常临床实践带来治疗标准的改变，并必将产生深远影响。由于近5年来结直肠癌的临床治疗程度进入一个平台期，无新的重大打破和发现，本次指南更新能同时包含如此多的改变临床标准的推荐，在近几年实为罕见，值得从事结直肠癌诊治的肿瘤工作者在自己的临床工作中去探究和验证，以最终让患者获益。2022结直肠癌NCCN指南解读美国国家综合癌症网络（NCCN）肿瘤学临床实践指南是目前全球最富盛名的癌症诊疗指南，在我国也得到了广泛认可，并成为现今临床肿瘤学实践的重要指引，得到了广泛应用。2022年8月30日，NCCN发布了其2022（英文版全文见），该版指南与2022年的V3版比较，变动不多，但从影响临床实践标准的角度看，今年的更新无疑就像几颗重磅炸弹，在业界掀起了不小的震动。本文将新版指南所涉及的更新做一概述。:m8{6M4O3X/D-P1N4L-[!x）、t具有MSI-H特征的II期结肠癌肿瘤细胞分化差不再列为“高危因素”这一更新涉及到II期结肠癌术后辅助化疗决策中“高危因素''以及MMR（错配修复）的意义。II期结肠癌包含了异质性很大的一个群体，预后迥异，从5年生存率来说，预后较好患者在80%以上，较差者那么不到60%，比IIIa期还差，因此造成II期结肠癌对辅助化疗获益的很不一致。理论上说，预后越差的肠癌，接受化疗的获益可能越大。比如，一般II期患者获益在3%~5%，而III期患者那么在10%左右。为了明确哪些II期结肠癌患者更能从术后辅助化疗获益，近年来出现了一个新名词，即“高危II期结肠癌”，顾名思义，这一群体较其他II期患者预后更差。s7{3[6r目前指南及各大机构公认的高危因素包括：分化差（3/4级分化，比如低分化、印戒细胞癌、粘液腺癌等）、脉管（血管/淋巴管）浸润、神经周围浸润、T4（穿透肠壁全层或浸润周围脏器/结构）、梗阻、穿孔、切缘阳性或不确定以及送检淋巴结12枚，把具有上述任一因素的患者列为“高危II期结肠癌”，指南不但推荐术后辅助化疗，而且还推荐含奥沙利铂的联合化疗。因为MOSAIC试验亚组分析已经证