癫痫及其药物治疗

癫痫及其药物治疗一、抗癫痫药的应用原则1.抗癫痫药应长期规则用药，剂量一般从低剂量开始(可以减少不良反应)逐渐增加，直到癫痫发作被控制而又无明显的不良反应，即最佳剂量最佳疗效。2.给药的次数要根据该药血浆半衰期来确定。大多数抗癫痫药剂量的使用可以分为一日给药2次和给药3次(即每12小时或每8小时一次)。血浆半衰期较长的药品如苯巴比妥和苯妥英钠等，可一日睡前给一次量即可。但由于有些抗癫痫药剂量偏大，可能需要一日3次给药以避免出现与高峰血药浓度相关的不良反应。抗癫痫药在儿童体内的代谢比成人要快，因此儿童患者使用此类药需要更频繁地调整剂量并要按体重计算给药量。3.抗癫痫药主要依据癫痫发作的类型进行选择：(1)伴有或不伴泛化的部分性发作：卡马西平，拉莫三嗪，奥卡西平，丙戊酸钠，托吡酯是部分发作的首选药物;二线药包括氯巴占，加巴喷丁，左乙拉西坦，噻加宾，唑尼沙胺。(2)泛化全面性发作强直阵挛性发作(大发作)：首选卡马西平、拉莫三嗪、丙戊酸钠或托吡酯。二线药是氯巴占、左乙拉西坦或奥卡西平。失神发作(小发作)：典型失神发作乙琥胺和丙戊酸钠是首选药，替代方案包括氯硝西泮和拉莫三嗪。丙戊酸钠在治疗可能与失神发作共存的特发性初期的全面强直-阵挛性发作癫痫也是非常有效的。肌阵挛发作：可以在一系列综合征中出现，并对治疗的反应差别很大。丙戊酸钠是首选药物；氯硝西泮与左乙拉西坦也可以使用。替代方案包括拉莫三嗪和托吡酯，但拉莫三嗪可能偶尔会加重肌阵挛发作。可辅助使用吡拉西坦。丙戊酸钠与左乙拉西坦在治疗可能伴肌阵挛的特发性泛化的全面强直阵挛性发作癫痫是有效的。非典型失神，失张力和强直发作：通常出现于儿童，表现为特定癫痫综合征，或与脑外伤或智力迟钝相关。它们可能仅对传统药物有反应。丙戊酸钠、拉莫三嗪，氯硝西泮可以尝试。偶尔会有帮助的第二线药包括氯巴占、左乙拉西坦、托吡酯。4.联合治疗：在单药治疗无效时才能考虑同时使用两种或两种以上的抗癫痫药的联合治疗。此时可增加药物毒性以及可能发生抗癫痫药之间的药物相互作用。这种药物相互作用是复杂的，有高度可变性和不可预测性，可能毒性增高而药效并没有相应增加。药物相互作用往往通过诱导或抑制代谢酶以及竞争性蛋白结合而产生。在抗癫痫药之间发生的明显药物相互作用如下：卡马西平：常可降低氯巴占、氯硝西泮、拉莫三嗪、奥卡西平和苯妥英钠的活性代谢物(但也可能提高苯妥英钠的浓度)、噻加宾、托吡酯、丙戊酸钠、唑尼沙胺的血药浓度。有时降低乙琥胺，扑痫酮血药浓度(但有相应增加苯巴比妥水平的趋势)乙琥胺：有时会升高苯妥英钠的血药浓度苯巴比妥或扑痫酮：常可降低卡马西平、氯硝西泮、拉莫三嗪、苯妥英钠(但也可能提高其血浓度)、噻加宾，丙戊酸盐，唑尼沙胺血药浓度。有时降低乙琥胺血药浓度苯妥英钠：常可降低氯硝西泮、卡马西平、拉莫三嗪，奥卡西平活性代谢产物及噻加宾，托吡酯、丙戊酸钠、唑尼沙胺的血药浓度。常常升高苯巴比妥血药浓度，有时降低乙琥胺、扑痫酮血药浓度(通过提高苯巴比妥转化率)丙戊酸盐：有时降低奥卡西平活性代谢物的血药浓度。常可升高卡马西平活性代谢物、拉莫三嗪、扑痫酮、苯巴比妥、苯妥英钠(但也可能降低)血药浓度，有时会升高乙琥胺，扑米酮血药浓度(和显著增加苯巴比妥水平的趋势)。托吡酯：有时会升高苯妥英钠血药浓度。拉莫三嗪：有时会升高卡马西平活性代谢物的血药浓度(但证据相互矛盾)。左乙拉西坦：没有与左乙拉西坦药物相互作用的报道。奥卡西平：有时降低卡马西平血药浓度(但可能会升高卡马西平活性代谢产物的血药浓度)，有时会升高苯妥英钠的血药浓度，常常升高苯巴比妥的血药浓度。加巴喷丁：尚没有与加巴喷丁药物相互作用的报道

氨己烯酸：常可降低苯妥英钠血药浓度，有时降低苯巴比妥、扑痫酮血药浓度。5.换药与停药：抗癫痫药应在神经内科医师指导下停药。除非必需，应避免突然停药，尤其是巴比妥类及苯二氮卓类药物。因为这可使发作加重。减少剂量也应循序渐减，如巴比妥类，撤药可能需要几个月的时间甚至更长。从一个抗癫痫药换为另一种也应谨慎，只有当新的服药法已大致确立(新药达稳态血浓度约需经过该药的5个半衰期的时间，一般1～2周)，才可渐减第1种药物。接受几种抗癫痫药治疗时，不能同时停，只能先停一种药，无碍时再停另一种。决定给一个已停止癫痫发作的患者停用抗癫痫药，其时机往往是困难的，并须视个体情况而定(为何种发作类型或癫痫综合征、有无脑结构或脑电图异常、有无癫痫持续状态病史等)。也要避免在患者的青春期、月经期、妊娠期等停药。即使患者已无癫痫发作数年之久又无上述之一的情况，停药也有癫痫复发的风险。6.驾驶：患有癫痫病史的患者，也只能在他们已有一年无发作，或已确定在3年中只在睡眠时发作而无觉醒发作时，才有可能驾卧车或小型货车(绝不可驾大货车或大轿车等车辆及运营车辆)；有晕厥的患者不应驾驶或操作机械。患者不要在撤用抗癫痫药物期间开车，而应于撤药后6个月再驾车。

7.孕期和哺乳期：应用抗癫痫药有致畸风险，尤其神经管和其他相关缺陷的风险增加，特别是与卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平、苯妥英钠、丙戊酸钠联合应用。应告知育龄妇女服用抗癫痫药可能产生的后果，拟妊娠或孕期妇女应向专家咨询，并提供产前筛查(甲胎蛋白检测和孕中期超声波检查)。对接受抗癫痫药治疗的妇女，为降低神经管缺陷的风险，建议在孕前和孕期应补充足够的叶酸一日5mg。

抗癫痫药在血浆中的浓度在妊娠期可以改变，尤其是在后期。抗癫痫药的剂量在妊娠期和分娩后应小心监测，并根据临床情况随时调整。

在妊娠后期3个月一日给予维生素K10mg，可以有效地预防任何抗癫痫药相关的新生儿出血的风险。乙琥胺Ethosuximid【适应证】用于癫痫失神发作(小发作)。【注意事项】(1)不宜突然停药。(2)有大发作和小发作的混合型癫痫发作的患者，注意联合应用抗大癫痫发作药物。(3)肝肾功能不全、贫血者、孕妇及哺乳期妇女慎用。(4)用药期间须监测肝、肾功能和尿常规【禁忌证】对本品及其它琥珀酰亚胺类药过敏者。【不良反应】常见恶心、呕吐、上腹不适、食欲减退；少见头昏、头痛、眩晕、嗜睡、疲乏、精神状态改变、发热、血小板减少、皮疹等；偶见粒细胞减少、再生障碍性贫血及肝肾功能损害；个别患者出现过敏反应。【用法和用量】(1)口服：成人常用量，初始剂量一次0.25g，一日2次，以后每4～7日增加0.25g，直至控制癫痫发作，一日最大剂量不超过1.5g。(2)儿童常用量：①6岁以下，初始剂量为一次0.25g，一日1次，以后每4～7日增加0.25g，直至控制癫痫发作，一日最大剂量不超过1g，分次服用；②6岁以上儿童，用法用量同成人。【制剂与规格】乙琥胺胶囊：0.25g。乙琥胺糖浆：100ml：5g。苯妥英钠Phenytoin

Sodium【适应证】用于治疗全身强直阵挛性发作(精神运动性发作、颞叶癫痫)、单纯及复杂部分性发作(局限性发作)、继发性全面发作和癫痫持续状态。可用于治疗三叉神经痛，隐性营养不良性大疱性表皮松解，发作性舞蹈手足徐动症，发作性控制障碍(包括发怒、焦虑和失眠的兴奋过渡等的行为障碍疾患)，肌强直症及三环类抗抑郁药过量时心脏传导障碍等；本品也适用于洋地黄中毒所致的室性及室上性心律失常。【注意事项】(1)本品可通过胎盘屏障而致畸，并可由乳汁分泌，哺乳期妇女应停止哺乳。(2)嗜酒者、贫血、心血管病、糖尿病、肝肾功能损害、甲状腺功能异常者慎用。(3)儿童应经常检测血药浓度，以决定用药次数和用量。(4)老年人用药需慎重，用量宜小，并监测血浆浓度。(5)用药期间须监测血常规、肝功能、血钙、脑电图和甲状腺功能等，静脉使用本品时应进行持续的心电图、血压监测。【禁忌证】对本品过敏者、阿斯综合征、Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞、窦房结阻滞、窦性心动过缓等心功能损害、妊娠及哺乳期妇女。【不良反应】常见行为改变、笨拙、步态不稳、思维混乱、持续性眼球震颤、小脑前庭症状、发作次数增多、精神改变、肌力减弱、发音不清、手抖；长期应用可引起的中枢神经系统或小脑中毒所致的非正常兴奋、神经质、烦躁、易激惹、牙龈增生、出血、多毛；少见颈部或腋部淋巴结肿大、发热。【用法和用量】口服：(1)成人常用量：一日250～300mg，开始时100mg，一日2次，1～3周内增加至一日250～300mg，分3次口服，极量一次300mg，一日500mg。由于个体差异，用药需个体化。应用达到控制发作和血药浓度达稳态后，可改用长效(控释)制剂顿服。如发作频繁，可按体重12～15mg/kg，分2～3次服用，每6小时1次，第二天开始给予100mg(或按体重1.5～2mg/kg)，一日3次，直到调整至恰当剂量为止。(2)小儿常用量：开始一日5mg/kg，分2～3次服用，按需调整，一日不超过250mg，维持量为4～8mg/kg或按体表面积250mg/m2，分2～3次服用。【制剂与规格】苯妥英钠片：(1)50mg；(2)100mg。注射用苯妥英钠

：(1)100mg；(2)250mg。卡马西平【适应证】用于治疗癫痫(部分性发作、复杂部分性发作、简单部分性发作和继发性全身发作。全身性发作：强直发作、阵挛发作、强直-阵挛发作)、躁狂症、三叉神经痛、神经源性尿崩症、糖尿病神经病变引起的疼痛；预防或治疗躁郁症；【注意事项】(1)酒精中毒、冠状动脉硬化等心脏病、肝脏疾病、肾脏疾病或尿潴留者、糖尿病、青光眼、使用其它药物有血液系统不良反应史者(本品诱发骨髓抑制的危险性增加)、ADH分泌异常或有其它内分泌紊乱慎用。(2)老年人对本品较为敏感，可引起认知功能障碍、精神错乱、激动、不安、焦虑、房室传导阻滞或心动过缓，也可引起再生障碍性贫血。(3)用药前、后及用药时应监测全血细胞计数(血小板、网织红细胞)及血清铁检查。在给药前检查一次，治疗开始后应经常复查达2～3年、尿常规、血尿素氮、肝功能检查、血药浓度监测、眼科检查(包括裂隙灯、眼底镜和眼压检查。有条件者应检查人体白细胞抗原等位基因。【禁忌证】对本品或三环类抗抑郁药过敏、房室传导阻滞、血常规及血清铁严重异常、骨髓抑制等病史者或急性间歇性卟啉症者、严重肝功能不全者禁用。本品可透过胎盘屏障，妊娠期妇女使用本品，可致胎儿脊柱裂等先天畸形，尤其在妊娠早期，孕妇应禁用。本品可通过乳汁分泌，乳汁中浓度约为血药浓度的60%，哺乳期妇女应禁用。【不良反应】常见中枢神经系统反应，表现为头晕、共济失调、嗜睡、视力模糊、复视、眼球震颤。少见变态反应、Stevens-Johnson综合征、儿童行为障碍、严重腹泻、稀释性低钠血症或水中毒、中毒性表皮坏死溶解症、红斑狼疮样综合征。罕见腺体瘤或淋巴腺瘤、粒细胞减少、骨髓抑制、心律失常、房室传导阻滞等、中枢神经毒性反应、过敏性肝炎、低血钙症等。【用法和用量】口服：成人(1)癫痫治疗初始剂量一次100～200mg，一日1～2次，逐渐增加剂量至最佳疗效(通常为一日400mg，一日2～3次)。某些患者需增加至一日1600mg、甚至2000mg。(2)躁狂症的治疗和躁郁症的预防治疗剂量约一日400～1600mg，通常剂量为一日400～600mg，分2～3次服。(3)三叉神经痛：初始剂量为一次100mg，一日2～3次，逐渐增加剂量至疼痛缓解(通常为一次200mg，一日3～4次)。(4)乙醇戒断综合征：一次200mg，一日3～4次。(5)中枢性尿崩症：平均剂量一次200mg，一日2～3次。(6)糖尿病神经病变引起的疼痛：平均剂量一次200mg，一日2～4次。儿童一日10～20mg/kg，1岁以下一日100～200mg，1～5岁一日200～400mg，6～10岁一日400～600mg，11～15岁一日600～1000mg，分3～4次服用。维持量调整到血药浓度为4～12μg/ml之间。【制剂与规格】卡马西平片：(1)100mg；(2)200mg；(3)400mg。卡马西平缓释片：(1)200mg；(2)400mg；卡马西平溶液：(1)5ml：100mg卡马西平栓剂：(1)125mg；(2)250mg丙戊酸钠SodiumValproate【适应证】用于各种类型的癫痫包括失神发作、肌阵挛发作、强直阵挛发作、失张力发作及混合型发作、特殊类型癫痫(west，Lennox-Gastaut综合征)，也用于部分性发作，如局部癫痫发作，尚可用于双相情感障碍相关的躁狂发作。【注意事项】(1)孕妇用药应权衡利弊，本品可由乳汁分泌，哺乳妇女慎用。(2)3岁以下儿童使用本品发生肝功能损害的危险较大，且本品可蓄积在发育的骨骼内，需引起注意。(3)用药前、后及用药时应监测全血细胞计数、出凝血时间、肝肾功能，肝功能在最初半年内宜每1～2月复查1次，半年后复查间隔酌情延长；必要时监测血浆丙戊酸钠浓度。(4)服用本品患者出现腹痛、恶心、呕吐时应及时检查血清淀粉酶。(5)用药期间禁止饮酒。(6)停药时应逐渐减量。【禁忌证】对本品过敏、急慢性肝炎，严重肝炎病史及家族史，特别是与药物相关的肝卟啉病患者，患有尿素循环障碍疾病的患者。【不良反应】常见恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化不良、胃肠痉挛、月经周期改变；少见脱发、眩晕、疲乏、头痛、共济失调、异常兴奋、不安和烦躁；偶见过敏、听力下降、可逆性听力损坏，长期服用偶见胰腺炎及急性肝坏死。【用法和用量】口服：(1)成人常用量按体重一日15mg/kg或一日600～1200mg，分2～3次服。开始时按5～10mg/kg，一周后递增，至发作控制为止。当一日用量超过250mg时应分次服用，以减少胃肠刺激。一日最大剂量为按体重不超过30mg/kg或一日1.8～2.4g。(2)儿童常用量按体重计与成人相同，也可一日20～30mg/kg，分2～3次服或一日15mg/kg，按需每隔一周增加5～10mg/kg，至有效或不能耐受为止。静脉滴注：用于临时替代时(例如等待手术时)末次口服给药4小时至6小时后静脉给药。本品静脉注射溶于0.9％氯化钠注射液，或持续静脉滴注超过24h。或在最大剂量范围内(通常平均剂量20～30mg/(kg·d))一日分四次静脉滴注，一次时间需超过1小时。需要快速达到有效血药浓度并维持时：以15mg/kg剂量缓慢静脉注射，超过5分钟，然后以每小时1mg/kg的速度静脉滴注，使血浆丙戊酸浓度达到75mg/L，并根据临床情况调整静脉滴注速度。一旦停止静脉滴注，需要立即口服给药，以补充有效成分，口服剂量可以用以前的剂量或调整后的剂量。【制剂与规格】丙戊酸钠片：(1)100mg；(2)200mg。丙戊酸钠肠溶片：(1)250mg；(2)500mg。丙戊酸钠胶囊：(1)200mg；(2)250mg。丙戊酸钠糖浆

：(1)5ml：200mg；(2)5ml：500mg。丙戊酸钠口服溶液：300ml：12g注射用丙戊酸钠：400mg丙戊酸钠注射液：4ml：400mg托吡酯【适应证】用于成人及2岁以上儿童癫痫发作的辅助治疗，初诊为癫痫的患者的单药治疗或曾经合并用药现转为单药治疗的癫痫患者。【注意事项】(1)本品可通过胎盘屏障而致畸，孕妇慎用。(2)行为障碍及认知缺陷者、泌尿道结石、感觉异常者、易发生酸中毒者、哺乳期妇女、肝肾功能不全者慎用。(3)停药时应逐渐减量。【禁忌证】对本品过敏者。【不良反应】可有恶心、食欲减退、味觉异常、头晕、头痛、疲乏、嗜睡、感觉异常、共济失调、语言障碍、注意力障碍、意识模糊、情绪不稳、抑郁、焦虑、失眠；

可有复视、眼球震颤、视觉异常。也有引起假性近视及继发性闭角型青光眼、肾结石、体重减轻的报道。【用法和用量】口服：抗癫痫治疗：(1)成人常用量由一日50mg开始，每周增加剂量1次，每次增加25mg，至症状控制为止。维持量为一日100～200mg，分2次服。(2)儿童剂量一日0.5～1mg/kg开始，每周增加一日0.5～1mg/kg，维持剂量为一日3～6mg/kg。用于偏头痛的预防性治疗，宜从小剂量开始，一日15～25mg，睡前服用，以后酌情逐增剂量，可达一日100～200mg，分3次服用。【制剂与规格】托吡酯片：(1)25mg；(2)50mg；(3)100mg。托吡酯胶囊：(1)100mg；(2)300mg；(3)400mg。拉莫三嗪L【适应证】用于简单及复杂部分性发作及继发性全身强直-阵性发作性患者单药治疗以及也可用于治疗合并有Lennox-Gastaut综合征的癫痫发作。【注意事项】(1)本品可由乳汁分泌，哺乳妇女慎用。(2)孕妇、心功能不全者、严重肝功能不全者及肾衰竭者慎用。(3)年老人及体弱者剂量宜减半。(4)不宜突然停药，以避免引起癫痫反弹发作(5)出现皮疹等过敏反应，应即停药。(6)服药期间应避免驾车或操纵机器。(7)在初始剂量用药的第1个月，应严密观察，防止出现自杀行为。【禁忌证】对本品过敏者或过敏体质者。【不良反应】早期可有皮疹、发热、淋巴结病变、颜面水肿、血液系统及肝功能的异常等过敏反应的表现，还可有头痛、眩晕、疲乏、嗜睡、失眠、抽搐、不安、共济失调、易激惹、攻击行为、自杀倾向、焦虑、精神错乱、幻觉、体重减轻、肝功能异常、恶心、呕吐、便秘、腹泻、腹胀、食欲减退、白细胞、中性粒细胞、血小板减少，贫血，全血细胞减少、复视、视物模糊。有出现锥体外系症状、舞蹈症、手足徐动症的个案报道。也有使用本品加重帕金森病症状的报道。罕见肝功能衰竭、再生障碍性贫血、粒细胞缺乏、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解(Lyell综合征)、弥散性血管内凝血、多器官功能衰竭。【用法和用量】口服：成人推荐量，对单药治疗（不与丙戊酸钠合用）者，第1～2周一次25mg，一日1次，第3～4周一次50mg，一日1次，通常维持量一日100～200mg,一日1次或分2次服用。对联合服用丙戊酸钠者，第1～2周一次25mg，隔日一次；第3～4周一次25mg，一日1次。以后每1～2周增加25～50mg，直至达到维持量一日100～200mg，分次服用。【制剂与规格】拉莫三嗪片：(1)25mg；(2)100mg；(3)150mg；(4)200mg。奥卡西平Oxcarbazepine【适应证】用于治疗成年人和5岁及5岁以上儿童的原发性全面性强直-阵挛发作伴有或不伴继发性全面发作和部分性发作。【注意事项】(1)本品与卡马西平可能存在交叉过敏。(2)肝功能损害者慎用。(3)孕妇应权衡利弊后使用,哺乳妇女使用本品时应暂停哺乳。(4)老年人用药易发生低钠血症。(5)停用本品治疗时应逐减剂量，以避免诱发癫痫发作(发作加重或癫痫持续状态)。(6)本品可引起眩晕及嗜睡，导致反应能力下降，服药期间应避免驾驶和操纵机器。(7)出现低钠血症时，可减少本品用量、限制液体的摄入量或停药。多在停药几日后，血清钠浓度可恢复正常，无需其它治疗。【禁忌证】对本品过敏者、房室传导阻滞者。【不良反应】常见恶心、呕吐、便秘、腹泻、腹痛、头痛、头晕、嗜睡、意识模糊、抑郁、感情淡漠、激动、情感不稳定、健忘、共济失调、注意力不集中、眼球震颤、复视和疲劳。少见白细胞减少、AST及ALT升高、碱性磷酸酶升高。罕见过敏反应、关节肿胀、肌痛、关节痛、呼吸困难、哮喘、肺水肿、支气管痉挛。【用法和用量】口服：用于癫痫的辅助治疗，起始量为一日600mg，分2次服。此后根据临床需要，一周增加1次剂量，一周最大增量为600mg，维持剂量为一日1200mg，分2次服用用(剂量超过1200mg时中枢神经系统不良反应增加)。癫痫的单独治疗由其他抗癫痫药物改为单用本品治疗时，起始剂量为一日600mg，分2次给药，同时其他抗癫痫药开始减量。可根据临床指征一周增加1次剂量，增量最大为一日600mg，直至最大剂量一日2400mg。约2～4周达本品的最大剂量，而其他抗癫痫药应在3～6周内逐渐减完。未用过任何抗癫痫药治疗者，本品的起始剂量为一日600mg，分2次给药。每3日增加300mg，直到一日1200mg。肾功能不全时，对肌酐清除率小于30ml/min者，起始剂量为一日300mg，且增加剂量时间间隔不少于1周。肝功能不全时剂量：轻至中度肝功能不全患者，无须调整剂量；重度肝功能不全患者用药还需进一步研究。儿童用于癫痫辅助治疗：起始剂量按体重8～10mg/kg，分2次服，一日不超过600mg，在2周内达到维持剂量，体重为20～29kg时，维持量为一日900mg；体重为29.1～39kg时，维持量为一日1200mg；体重大于39kg时，维持量为一日1800mg。【制剂与规格】奥卡西平片：(1)150mg；(2)300mg；(3)600mg。二、癫痫持续状态的药物治疗癫痫持续状态的应急方案包括避免患者外伤的处置、吸氧等维持呼吸、稳定血压和纠正水电解质平衡等。如怀疑酗酒可考虑给予非口服的硫胺类药；如果是维生素B6缺乏引起的癫痫发作应补充维生素B6。严重的癫痫持续状态应立即静脉给予地西泮，如果再次发作则在10分钟后重复给药。静脉注射地西泮效佳。肌内注射或者以地西泮栓剂治疗癫痫发作则起效太慢。氯硝西泮也可作为替代治疗。苯妥英钠可在心电监护下缓慢静脉注射，继以维持剂量静脉滴注。不推荐肌内注射苯妥英钠(吸收缓慢且不稳定)。非惊厥性癫痫持续状态紧急处理无抽搐的癫痫持续状态取决于患者的严重程度。如果未完全意识丧失，通常可继续口服抗癫痫药物治疗或者重新启用抗癫痫药。对口服抗癫痫药无效的患者或者意识完全丧失的患者，可按惊厥性癫痫持续状态的措施处理，很少