胰岛素进展课件

胰岛素治疗进展主要内容糖尿病概述糖尿病治疗目标和策略胰岛素治疗及其研发进展胰岛素注射装置及其研发进展糖尿病的定义

糖尿病（DM）是一类由遗传、环境、免疫等因素引起的胰岛素分泌缺陷或/和胰岛素作用障碍所致的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。慢性高血糖将导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。显著高血糖的症状有多尿、多饮、多食及体重减轻。近20年我国T2DM患病率急剧上升全国部分省市的调查1980年0.67%1996年3.21%2002年4~5%我国DM患病率还会继续增加中国糖尿病流行的现状

病因：多基因遗传与环境因素

发病机理：胰岛素绝对或相对不足，或靶细胞对胰岛素敏感性降低(受体或受体后缺陷)。

病理生理：糖、脂肪、蛋白三大代谢紊乱，继发水电解质代谢紊乱，特别是葡萄糖代谢的紊乱。

特征性标志----高血糖（三多一少）

危害：严重并发症是致死、致残的主要原因

糖尿病的内涵是一个非获得性疾病；多基因异常为内在因素，环境为外在的促发因素归属于慢性代谢性疾病；

一旦发生，将伴随终生常合并其它代谢异常或慢性疾病；

代谢综合征，一组病变主要危险为

大小血管慢性损伤所致的脏器病变

糖尿病的特点糖尿病患病人数普遍性增长

1980年(全国)0.6%1996年(全国)3.2%2010年约3000万+(全国)糖尿病患者血糖控制水平差，总体达标率<10%

1997年全国10个中心(大医院)调查HbA1c<6.5%，占18%1998年：HbA1c<7.0%1型DM7%，2型DM18%糖尿病相关死亡率增加，合并多脏器损害

相关心脑血管病变占死因第一位，糖尿病患者冠心病患病率由2.3~38.0%增至19.1~62.2%。糖尿病治疗费用增加，以合并症治疗费用为高存在的问题与Ⅱ型相糖关尿的病人体成分饥饿的肌肉异常肾脏胃满不适HDL降低肝脏过劳耗竭的胰腺过多的甘油三酯浑浊的眼睛残破的血管2型糖尿病（>95%）1型糖尿病其他类型糖尿病妊娠糖尿病糖尿病的分型2型糖尿病多于成年尤其是45岁以上起病，多数起病缓慢，半数以上发病时无明显症状，由健康普查发现。由发现时慢性并发症的检出情况看，查体时可能已有5~10年病史。患者多数无需依赖胰岛素而达到代谢控制或赖以生存，但在诱因下可发生酮症。患者可伴全身肥胖及体脂分布异常（腹型肥胖）。常有家族史。

糖尿病的实验室检查血糖控制指标空腹血糖（过夜空腹10小时）进餐后2小时血糖诊断依据（按标准负荷：75gOGTTor100克馒头）平时控制水平（按平时进餐、服药）糖化血红蛋白(HbA1c)

糖化血清蛋白(果糖胺)胰岛β细胞功能指标胰岛素空腹和进餐后２小时（标准负荷或平时）

C肽空腹和进餐后２小时（标准负荷或平时）可多时点测定，需与同时测定的血糖值对应比较

糖尿病的实验室检查相关脏器功能指标

心脏(心电图超声心动图)

血管(B超)

肾脏(尿微量白蛋白、血肌酐、尿素)

眼(眼底镜荧光造影)

凝血指标(纤维蛋白原凝血时间)糖尿病的实验室检查血脂控制指标

总胆固醇(Ch)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-ch)

低密度脂蛋白胆固醇(LDL-ch)

甘油三酯(Tg)、

载脂蛋白(apoAapoB)其它代谢指标

总蛋白、白蛋白

血尿酸

血电解质

血红蛋白尿液常规

尿蛋白

尿糖

酸碱度

尿比重

白细胞

红细胞主要内容糖尿病概述糖尿病治疗目标和策略胰岛素治疗及其研发进展胰岛素注射装置及其研发进展2型糖尿病控制目标（亚太地区-中国）血糖(mmol/L)HbA1c(%)血压(mmHg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(calculated)

空腹：4.4–6.1≤7.0>7.0

非空腹：4.4–8.0≤10.0>10.0<6.56.5–7.5>7.5<130/80>130/80–≥140/90<140/90

男性：<25

<27

≥27女性：<24

<26

≥26

<4.5≥4.5≥6.0>1.1

1.1–0.9<0.9<1.5

<2.2≥2.2<2.5（3.0）2.5–4.0>4.0理想尚可差中国2型糖尿病患者血糖控制现状潘长玉等，中国城市中心医院糖尿病健康管理调查，

中华内分泌代谢杂志，20：420-424，2004达标率%血糖达标患者人数不足２６％HbA1c细胞功能衰竭AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258诊断后年数细胞功能(%)020406080100-12-10-8-6-4-20246UKPDSOAD+胰岛素OAD+胰岛素强化治疗DietOAD单药治疗OAD联合治疗OADs增量糖尿病病程7698HbA1c(%)10

2型糖尿病的药物治疗---血糖达标主要内容糖尿病概述糖尿病治疗目标和策略胰岛素治疗及其研发进展胰岛素注射装置及其研发进展胰岛素的研发史18世纪至今，胰岛素的研究经历了五个阶段：发现胰岛素得到胰岛素了解胰岛素合成胰岛素改造胰岛素胰岛素的来源

胰腺是人体重要的消化器官，主要包括分泌消化酶为主的外分泌细胞和导管系统，及由多种内分泌细胞组成的胰岛。胰岛素是由胰岛中B细胞分泌的肽类激素，分子结构为51个氨基酸组成有两个二硫键连接的２条肽链。胰岛素单体胰岛胰腺胰岛素的合成与分泌

ß细胞最初生成胰岛素原，后经分泌小泡运送到细胞膜，由胞吐作用经细胞膜释放入血。释放过程中脱去一段C肽，形成A、B链结构的胰岛素。血液中内生胰岛素和C肽的比例是对等的。胰岛素原C肽

B链A链C肽

B链

A链胰岛素的结构胰岛素的两个肽链分别为21个氨基酸组成的A链和30个氨基酸组成的B链，氨基酸排列有种属差异。猪胰岛素与人胰岛素仅在B链第30位氨基酸上有所不同，牛胰岛素在A链上还有两个氨基酸不同。人胰岛素的一级结构降糖激素

胰岛素

升糖激素

皮质醇甲状腺素生长激素肾上腺素胰高糖素

胰岛素——体内唯一的降糖激素胰岛素的作用受血糖浓度增加及体内其他因素调节释放入血液，运送到全身各组织、脏器；与脏器内细胞膜上的胰岛素受体结合，经过一系列的生物化学反应，促进细胞对葡萄糖的摄取、储存和利用，也有利于脂肪、蛋白质的合成代谢。胰岛素是人体能量代谢不可缺少的激素之一。

胰岛素的主要代谢作用

一、碳水化合物代谢增加葡萄糖利用减低糖异生增加糖原合成二、脂肪代谢增加脂肪合成减少脂肪分解降低酮体生成三、蛋白代谢增加蛋白合成降低蛋白分解胰岛素的分泌通过细胞排粒作用，释放入血液基础分泌量：24U，进餐刺激：24UCa++增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的胰岛素的分泌时相第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右0204060801000306090Time(mins)第一时相第二时相时间(分钟)血浆胰岛素mU/L静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌胰岛素的代谢与分解半衰期:4-5分钟清除 主要在肝脏和肾脏清除 流经肝脏的胰岛素约40%被提取并被代谢分解。 肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2用于糖尿病的治疗-目的预防严重代谢紊乱预防长期的大血管和微血管并发症缓解高血糖引起的症状避免频繁的低血糖发生改善生活质量，延长寿命胰岛素治疗的适应症1型DM2型DM急性并发症时，如创伤、手术、酮症酸中毒、高渗综合征、感染等肝、肾功能严重损害不能耐受口服降糖药口服降糖药疗效减弱，磺脲类药物失效口服降糖药效果渐差，可合用或改用胰岛素空腹血糖大于250mg/dl糖尿病合并妊娠其它因素引起的糖尿病，如继发性胰腺疾病、内分泌疾病、

伴糖代谢遗传的一些遗传性疾病的糖尿病糖尿病病人接受胰岛素治疗者约占25-30%，以2型糖尿病为多。2型糖尿病2型糖尿病1型糖尿病其他类型糖尿病需要胰岛素治疗胰岛素在糖尿病患者中的应用胰岛素治疗的不良反应常见

低血糖反应 胰岛素性水肿（4~6周） 眼屈光不正

2型肥胖病人体重增加罕见

皮下脂肪萎缩或肥大 胰岛素过敏 胰岛素耐药胰岛素不断研发进步的趋势动物胰岛素向人胰岛素的飞跃能使胰岛素的注射剂量降低20%；可以显著地改善血糖控制；可以明显降低低血糖和过敏反应、脂肪组织肥大、萎缩等副反应的发生。诺和灵®人胰岛素的特点与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致以酵母细胞为宿主基因合成免疫原性最低副反应最低使用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵®

人胰岛素，平均剂量减少15％－30％剂型完全，满足不同糖尿病患者血糖控制的要求短效人胰岛素中性可溶性人胰岛素无色澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴起始作用时间:0.5小时最大作用时间:1至3小时作用维持时间:8小时02

46810

121416

1820

22

24024681012141618202224（小时）诺和灵®R中效人胰岛素低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射起始作用时间：1.5小时最大作用时间：4至12小时作用维持时间：24小时02

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24024681012141618202224（小时）诺和灵®

N预混人胰岛素双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时02

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24024681012141618202224（小时）诺和灵®30R预混人胰岛素双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时02

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24024681012141618202224（小时）诺和灵®50R通过辩别颜色就可以选择诺和灵®的种类

短效诺和灵®R

黄色

中效诺和灵®N

绿色预混诺和灵®30R

红棕色预混诺和灵®50R

灰色胰岛素治疗方案早餐午餐晚餐睡前（12：00）

上午下午夜间RR

NPH

NPH30R/50R30R/50R早餐午餐晚餐睡前（12：00）

上午下午夜间RRR

NPH胰岛素治疗方案早餐午餐晚餐睡前（12：00）

上午下午夜间RRR

NPH胰岛素治疗方案人胰岛素应用的局限性吸收较慢作用时间长

注射时间不方便餐后高血糖低血糖危险增加

可溶性人胰岛素的自我聚合:

单体->双体->六聚体WhittinghamJLetal.Biochemistry1998;37:115162条B链20－29位氨基酸间相互作用形成双体皮下组织Mol/l扩散毛细血管膜10–310–410–510–8AdaptedfromBrangeJetal.DiabetesCare1990;13:923六聚体双体单体

胰岛素皮下注射后的解聚生理胰岛素模式:基础胰岛素餐时相关的胰岛素峰值生理胰岛素作用模式可溶胰岛素与正常的胰岛素峰值不能匹配可溶人胰岛素可以模拟基础和餐时胰岛素分泌…但这些加起来仍不能重新构建出生理的胰岛素作用模式

双相人胰岛素30R中效胰岛素可以替代基础胰岛素但是…存在变异性大，有峰值的缺点NPH生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂曲线的比较超过3/4的患者无法在餐前30分钟注射胰岛素13%23%64%30min15-30min<15minOvermannH,HeinemannL.Injection-mealinterval:recommendationsofdiabetologistsandhowpatientshandleit.DiabetesResClinPrac1999;43:137-142.临床需要起效更快的胰岛素制剂—速效胰岛素类似物什么样的胰岛素制剂能满足我们的需要？快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌长时间起效，模拟基础胰岛素分泌双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌20世纪末：人胰岛素类似物研制成功改造胰岛素胰岛素的蛋白质空间结构对维持其生物活性有很重要的意义，人工合成的胰岛素制剂受此影响在皮下注射后需有一定的解离时间才能发挥效力，故治疗时需提前20-30分钟注射胰岛素。糖尿病人需要更接近生理状态、使用方便的胰岛素制剂。利用基因重组技术，修饰胰岛素的氨基酸组合：人胰岛素向胰岛素类似物的飞跃

速效胰岛素类似物

Aspart（诺和锐）;Lispro长效胰岛素类似物

Detemir（诺和平）;Glargin

预混胰岛素类似物诺和锐30速效胰岛素类似物

作为药物的胰岛素六聚体,吸收和代谢慢其B链第28位(脯氨酸)是容易聚合的关键部位采用基因技术将其替换成其他氨基酸如Aspart:B28脯氨酸天门冬氨酸Lispro:B28脯氨酸

B29赖氨酸表现出单体胰岛素的特性---吸收快,代谢快,作用时间短Aspart－单个氨基酸替代AspB28A21B1ProTyrTyrTyrThrThrLysGlyIIeValGluGinCysCysThrSerIIeCysSerLeuPhePheGlyArgGlyGluAsnCysAsnGluLeuGinCysLeuTyrLeuAlaValGluValLeuSerGlyHisCysLeuHisGinValAsnPheB20B30A1胰岛素的解离时间胰岛素类似物

Aspart，Lispro常规人胰岛素峰值时间=80–120分峰值时间=40–50分毛细血管壁皮下组织诺和锐与人胰岛素作用时间对比02 4681012141618202224

血浆胰岛素浓度诺和锐常规人胰岛素NPH胰岛素时间（小时）起效时间：10~20分钟达峰时间：40~50分钟最大作用时间：1~3小时作用持续时间：3~5小时速效胰岛素类似物的优点

更接近生理状态下餐后胰岛素分泌的模式，能更好的降低餐后1小时和2小时的血糖

由于在体内半衰期短，较少发生低血糖

进餐时或者餐后注射，更灵活的生活方式在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效人胰岛素向胰岛素类似物的飞跃

速效胰岛素类似物

Aspart（诺和锐）;Lispro长效胰岛素类似物

Detemir（诺和平）;Glargin

预混胰岛素类似物诺和锐30慢作用长效胰岛素类似物-InsulinDetemir

ThrGluLysValPheAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerCysCysGlnGluValIleGlyTyrCysAsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGluGlyCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysAsnGlnLeuHisB1A21A1B29C14脂肪酸链(Myristicacid)ThrInsulinDetemir作用机理HSA:人血清白蛋白扩散吸收受体作用长效胰岛素类似物–GlarginGlyAsn-A-链15152025151015203010ArgArgB-链增加2个精氨酸甘氨酸替代天门冬氨酸在人胰岛素B31-B32-增加了2个精氨酸，A21位由甘氨酸替代天门冬氨酸Glargin缓慢释放的机制澄清溶液(pH4.0)皮下(pH7.4)注射后沉淀析出

六聚体缓慢释放

作用时间持久澄清溶液pH4pH7.4微颗粒分解毛细血管胰岛素吸收入血六聚体二聚体单聚体10-3M10-5M10-8M

长效胰岛素类似物特点没有明显的峰值，可持续24小时为强化治疗提供很平缓稳定的基础胰岛素不能降低餐后血糖，需要与短效胰岛素连用Detemir－中性、皮下呈可溶状态，吸收稳定glargine－酸性、皮下呈晶体状态，吸收不稳定胰岛素治疗方案

早餐午餐晚餐睡前（12：00）早餐

上午下午夜间DetemirGlargine

人胰岛素向胰岛素类似物的飞跃

速效胰岛素类似物

Aspart（诺和锐）;Lispro长效胰岛素类似物

Detemir（诺和平）;Glargine

预混胰岛素类似物诺和锐30组成预混胰岛素类似物--诺和锐®30

30%诺和锐30精蛋白结合结晶门冬胰岛素门冬胰岛素30%人胰岛素30R可溶性人胰岛素中效胰岛素(NPH)双相混悬:

门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖精蛋白结合的结晶门冬胰岛素提供基础胰岛素水平诺和锐30--更接近生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素诺和锐®30诺和锐30的作用时间起效时间（分）最大效应时间（小时）维持时间（小时）诺和锐®3010－201－424人胰岛素30R302－824胰岛素类似物的优势速效胰岛素类似物：更好的餐后血糖控制更少的低血糖发生率更方便灵活的给药时间预混胰岛素类似物：更好的餐后血糖控制更少的夜间及严重低血糖发生率同时提供基础胰岛素分泌可溶性长效胰岛素类似物：提供平稳的基础胰岛素水平主要内容糖尿病概述糖尿病治疗目标和策略胰岛素治疗及其研发进展胰岛素注射装置及其研发进展胰岛素注射系统发展趋势操作简便、易教易用，是注射系统的发展趋势一次性注射器产品之间的配合会影响到胰岛素注射的准确性胰岛素注射笔胰岛素笔芯针头配合诺和笔＋诺和灵＋诺和针＝准确注射胰岛素的一体化解决方案胰岛素注射系统的进展趋势

特充注射系统（FlexPen）诺和灵R诺和灵N诺和灵30R诺和锐30R诺和锐1、作为预填充型的胰岛素注射系统，特充

易教易学易用，能够大大减少医生和患