ESMO胃癌研究新进展课件

2014ESMO胃癌研究新进展

罗氏医学部

GCMSLTeam目标受众：仅供医学、药学专业人士参考材料编号：声明本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。卡培他滨在中国的胃癌适应症为：卡培他滨适用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗。曲妥珠单抗在中国胃癌适应症为：本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2过度表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。•围手术期-

630632•靶向-

LBA15615O•晚期–一线：646–后线：657•HER2-629642656•Biomarker-626643648650内容概览研究背景和目的

在食管癌和直肠癌，同步新辅助放化疗相比单纯手术可明显提高R0切除率并改善患者预后。但对于胃食管结合部腺癌而言，同步新辅助放化疗的作用尚有争论。有研究表明术前新辅助同步放化疗可提高PCR率和R0切除率，同时副作用可耐受。此研究旨在探讨对中国胃食管结合部腺癌患者实施同步新辅助放化疗的疗效和安全性。2014ESMO,Abstract:630P研究设计可切除胃食管结合部腺癌患者（T3/4，N+，M0）N=450对照组（单纯手术）XELOX（q3w，2个周期）奥沙利铂：130mg/m2，d1卡陪他滨：1000mg/m2，bid，d1-14XRT45Gy，5周D2根治术XELOX（q3w，6个周期）奥沙利铂：130mg/m2，d1卡陪他滨：1000mg/m2，bid，d1-14随机化主要终点：3年DFS率次要终点：5年OS率，R0切除率，副反应2012年8月至2013年8月，共招募76名患者2014ESMO,Abstract:630P入组标准（1）胃镜和CT确认为SiewertⅡ型或Ⅲ型胃食管结合部腺癌，术前肿瘤最长径≤8cm；（2）2010版AJCC分期为进展型胃癌（T3/4，N+，M0），无肝、肺、脑或骨转移；（3）之前未接受过抗肿瘤治疗；（4）无手术或者化疗的禁忌；（5）KPS评分＞60分，ECOG评分为0-2；（6）入组前获得知情同意。2014ESMO,Abstract:630P患者基线特征患者特征同步放化疗组（n=36）单纯手术组（n=40）年龄中位值（范围）61（46-73）57（42-72）性别[n（%）]男性32（88.9）32（80）肿瘤分化[n（%）]中度分化14（38.9）18（45.0）低度分化16（44.4）18（45.0）粘液腺癌6（16.7）4（10.0）肿瘤直径（cm）中位值（范围）4（3-6）4（3-7）T分期[n（%）]cT314（38.9）16（40.0）cT422（61.1）24（60.0）N分期[n（%）]cN012（33.3）16（40.0）cN118（50.0）18（45.0）cN26（16.7）6（15.0）ECOG评分[n（%）]04（11.1）8（20.0）128（77.8）24（60.0）24（11.1）8（20.0）2014ESMO,Abstract:630P同步放化疗的毒副反应副反应1级2级3级4级合计血液学[n（%）]白细胞减少16(44.4)6(16.7)2(5.6)024(66.7)中性粒细胞减少8(22.2)6(16.7)0014(38.9)贫血4(11.1)2(5.6)006(16.7)血小板减少2(5.6)4(11.1)4(11.1)010(27.8)肝功能异常6(16.7)0006(16.7)非血液学[n（%）]恶心4(11.1)8(22.2)0012(33.3)呕吐8(22.2)2(5.6)0010(27.8) 厌食8(22.2)8(22.2)0016(44.4)神经毒性2(5.6)0002(5.6)皮炎2(5.6)0002(5.6)2014ESMO,Abstract:630P研究结论对SiewertⅡ或Ⅲ型胃食管结合部腺癌患者，同步新辅助放化疗提高了R0切除率，安全性可控。本研究对胃食管结合部腺癌患者的新辅助放化疗提供了依据。有必要在此基础上入组更多患者进行研究。2014ESMO,Abstract:630P研究背景围手术期化疗在胃食管腺癌(GGOJA)中证实较单纯手术显著延长患者生存,但3年生存情况仍需要改进本研究目的是评价西妥昔单抗联合FP方案(5-FU+顺铂)围手术期治疗GGOJA的有效性和安全性2014ESMO,Abstract:632P研究设计主要研究终点:肿瘤缓解率,导致新辅助化疗中断的毒性反应次要研究终点:R0切除率,围手术期并发症-死亡率2014ESMO,Abstract:632P6周期J1J15J29J43J57J71入组最多2周3-4周4-8周手术6周期J1J15J29J43J57J71治疗前检查入组前6周胃食管镜、+/-钡餐、+/-PET入组前4周临床检查、病理、CT、QoL问卷、手术评估治疗方案：西妥昔单抗500mg/m2静注顺铂50mg/m2静注5-FU400mg/m2静推+2400mg/m2持续输入,LV400mg/m2每2周一次统计方法α=5%,Power=80%假设ORR达45%，90%受试者不出现严重毒性(如ORR≤22%,或无严重毒性受试者比例≤52%,则认为该治疗方案没有意义)Bryant-Day设计计算样本量为N=63例2014ESMO,Abstract:632P研究结果入组65位患者(2011.6-2013.3),64例纳入分析,58例患者(89.2%)完成了计划的6周期新辅助治疗2014ESMO,Abstract:632P基线特征N,%N=65性别男性54(83.1%)

女性11(16.9%)年龄

中位(range)60.5[40.6-76.7]体重减轻>10%11(16.9%)WHOPS

041(63.1%)123(35.4%)胃肿瘤20(30.8%)胃食管结合部肿瘤45(69.2%)肿瘤分期IIa8(12.3%)IIb6(9.2%)III51(78.5%)研究结果——主要终点19例患者(29.7%)达到部分缓解3例患者(4.7%)因毒性提前中止治疗2014ESMO,Abstract:632P研究结论在可手术的胃食管腺癌新辅助化疗基础上联合西妥昔单抗安全性可但目前的研究结果没有显示足够的有效性2014ESMO,Abstract:632P•围手术期-

630632•靶向-

LBA15615O•晚期–一线：646–后线：657•HER2-629642656•Biomarker-626643648650内容概览PD-L1通路与免疫监视PD-1是一种负性的共刺激受体，主要表达于活化的T细胞1PD-1与其配体PD-L1和PD-L2结合拮抗了效应T细胞的功能肿瘤细胞或巨噬细胞表达PD-L1可以抑制免疫监视和允许肿瘤生长2KeiMuro，etal.2014ESMOLBA,LBA151KeirMEetal.AnnuRev.Immunol2008;26:677-7042PardollDM.NotRevCancer.2012;12:252-64PD-L1和PD-L2在胃癌中表达升高KeiMuro,etal.2014ESMOLBA,LBA15CIN=染色体不稳定EBV=EB病毒GS=基因组稳定MSI=微卫星不稳定KEYNOTE-012（NCT01848834）：Pembrolizumab在PD-L1+进展期实体瘤患者中多队列Ib期研究KeiMuro,etal.2014ESMOLBA,LBA15复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌ECOG0-1PD-L1+肿瘤a未经过系统类固醇治疗无自身免疫系统疾病（活动或有相关病史）无活动性脑转移KEYNOTE-012：胃癌队列aPD-L1表达使用获得的肿瘤标本采用IHC分析和22C3抗体评估。只有间质或≥1%的肿瘤细胞染色的患者才可以纳入b如果临床稳定，患者可以使用pembrolizumab直到4周后二次检查确认疾病进展C经研究者慎重考虑，患者接受药物≥24周和≥2次治疗达到CR可以停药。患者进展后若无其他抗肿瘤药物可以接受最多1年的额外pembrolizumab治疗Pembro10mg/kgQ2WCR筛选：162例患者中有65例评估为PD-L1+（40%）患者：19例来自亚洲，20例来自其他国家治疗：10mg/kgIVQ2W疗效评估：根据RECISTv1.1标准每8周评估一次PR或SD确认PDbKeiMuro,etal.2014ESMOLBA,LBA15允许停止治疗c治疗24个月或直至疾病进展或不可耐受停止治疗患者基线特征总体N=39非亚洲N=20亚洲N=19年龄，岁63.0（33-78）63.0（33-71）64.0（34－78）性别，n（%）

男28（71.8）12（60.0）16（84.2）女11（28.2）8（40.0）3（15.8）ECOG评分，n（%）

018（46.2）10（50.0）8（42.1）120（51.3）10（50.0）10（52.6）未知1（2.6）01（5.3）先前胃切除术，n（%）20（51.3）9（45.0）11（57.9）先前接受进展期疾病治疗，n（%）

≤19（23.1）6（30.0）3（15.8）≥226（66.7）11（55.0）15（78.9）未知4（10.3）3（15.0）1（5.3）KeiMuro,etal.2014ESMOLBA,LBA152014-8-6截尾数据3-5级治疗相关a不良事件KeiMuro,etal.2014ESMOLBA,LBA15.不良事件，n（%）总数，n=39非亚洲，n=20亚洲，n=19任何3（7.7）2（10.0）1（5.3）周围感觉神经病变（3级）1（2.6）01（5.3）肺炎（4级）1（2.6）1（5.0）0（0）低氧症（5级）1（2.6）1（5.0）0（0）未观察到输液相关治疗无患者因治疗相关不良事件停止pembrolizumab治疗1例治疗相关死亡（低氧症）a由医生评估确定抗瘤疗效（RECISTv1.1，研究者评估）KeiMuro,etal.2014ESMOLBA,LBA15.变量总数，n=39非亚洲，n=20亚洲，n=19ORR，a%（95%CI）30.8（17.0-47.6）30.0（11.9-54.3）31.6（12.6-56.6）DCR，a%（95%CI）43.6（27.8-60.4）35.0（15.4-59.2）52.6（28.9-75.6）最佳缓解率，n（%）CRa000PRa12（30.8）6（30.0）6（31.6）SD5（12.8）1（5.0）4（21.1）PD21（53.8）12（60.0）9（47.4）未评估1（2.6）1（5.0）0a包含经确认和未确认的疗效，由研究者评估bPD-L1表达与ORR之间关系使用logistic回归评估与基线比较肿瘤测量变化最大百分比KeiMuro,etal.2014ESMOLBA,LBA152例患者因未行再次影像学评估因此数据未纳入此分析药物暴露及缓解时间KeiMuro,etal.2014ESMOLBA,LBA15出现缓解中位时间：12周（7-17）6例缓解中有5例仍继续用药缓解持续时间为9+到22+周（中位时间未达到）出现缓解中位时间：8周（7-8）6例缓解中有6例仍继续用药缓解持续时间8+到16+周（中位时间未达到）结论Pembro在PD-L1表达的胃癌患者中能够耐受，且显示出抗瘤活性目前观察到的研究结果支持该药物在进展期胃癌领域的进一步发展KeiMuro,etal.2014ESMOLBA,LBA15RandomizedphaseIIstudyofcapecitabineandcisplatinwithorwithoutsorafenibinpatientswithmetastaticgastriccancer:STARGATEstudy卡培他滨，顺铂联合/不联合索拉非尼治疗转移性胃癌患者的随机II期试验：STARGATEPresentingAuthor:Dr.Min-HeeRyuDepartmentofOncology,AsanMedicalCenter,UniversityofUlsanCollegeofMedicine,Seoul,KOREAOralMin-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O研究背景胃癌是全球范围内第三大导致死亡的肿瘤1.卡培他滨联合顺铂(XP)是晚期胃癌一线治疗中最常用的化疗方案之一.-ML17032研究2

XPvs5-FU+顺铂(FP)(中位PFS5.6月vs5.0月;HR0.81)-在晚期胃癌以化疗为基础联合靶向治疗中普遍使用索拉非尼：作用于VEGFR和RAF-MEK-ERK的多激酶抑制剂.-被批准用于肝癌，肾癌和放射性碘难治性分化型甲状腺癌-在晚期胃癌中联合细胞毒性药物化疗（DP3，XP4）显示出了令人鼓舞的疗效索拉非尼联合XP在I期试验中确立了推荐剂量-索拉非尼(400mgbidD1-21)+卡培他滨（800mg/m2bidD1-14）+顺铂(60mg/m2D1)4,每三周一次1.GLOBOCAN20122.Kangetal.AnnOncol20093.Sunetal,JClinOncol20104.Kimetal,InvestNewDrugs2012Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O转移性，可评估胃/胃食管交界处腺癌（n=195）RXPXP+SPD*S研究设计XP

三周方案-卡培他滨1000mg/m2p.o.bid.D1-14-顺铂80mg/m2i.v.D1-8个周期XP+S

三周方案-卡培他滨800mg/m2p.o.bid.D1-14-顺铂60mg/m2i.v.D1-索拉非尼400mgp.o.bid.D1-21-8个周期,随后索拉非尼单药维持*疾病进展后允许交叉使用索拉非尼分层因素：

辅助化疗,

国家，肿瘤状态

1:1Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O研究终点&统计假设主要研究终点：PFS（独立评审）-预期中位PFS：5.6个月（XP）vs

7.4个月（XP+S）-2年入选，1年随访期-单侧α=5%，80%的效力，10%脱落-计划入组n=194次要研究终点：-OS，RR，安全性-XP组中索拉非尼二线治疗的RR和PFS-生物标记物分析Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O研究过程2011年1月-2013年2月随机入组了来自韩国，中国和台湾12个中心（其中韩国10家，中国1家，台湾1家）共195名患者2011年10月对30名患者进行了安全性中期分析2013年11月数据截止对154个事件进行最终分析Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O患者基线情况（1）XP(n=98)XP+S(n=97)n%n%P值中位年龄（范围）56（19-73）55(19-72)0.605性别男性6970%7678%0.204女性2930%2122%ECOGPS02930%3233%0.60916970%6567%疾病状态转移性8688%8588%0.979复发1212%1212%原发部位胃食管交界处1010%2021%0.044胃8890%7779%分化程度高分化33%67%0.433中分化3439%3844%低分化5057%4349%Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O患者基线特征（2）XP(n=98)XP+S(n=97)n%n%P值转移灶个数13839%4243%0.521≥26061%5557%转移部位肝脏5253%4445%0.282腹膜2930%2627%0.665淋巴结7880%7880%0.886肺66%33%0.497骨33%55%0.497辅助化疗77%77%0.984国家韩国8789%8790%0.837中国或台湾1111%1010%Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O主要研究终点:PFS(独立评审)中位随访时间12.6月(范围,0.1-29.2)HR0.92(95%CI:0.67-1.27)P=0.609mPFS(95%CI)XP5.3m(4.2-5.7)XP+S5.6m(4.4-6.8)06121824020406080100Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615OMin-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O次要研究终点：OS0612182402040608010030中位随访时间12.6月(范围,0.1-29.2)HR0.93(95%CI:0.65-1.31)P=0.661mOS(95%CI)XP10.8m(8.9-12.7)XP+S11.7m(9.0-13.5)Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O肿瘤缓解率(RECISTv1.1，独立评审)

XP(n=98)XP+S(n=97)CR1(1%)1(1%)PR50(51%)51(53%)SD28(29%)24(25%)PD11(11%)13(13%)NE8(8%)8(8%)ORR*52%54%*P=0.826Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O不良事件（发生率≥5%且≥3级）XP(n=96)XP+S(n=97)P值白细胞减少6.3%2.1%0.144中性粒细胞减少36.5%20.6%0.015贫血13.5%10.3%0.488血小板减少5.2%8.2%0.400发生性中性粒细胞减少6.3%2.1%0.144动脉栓塞5.2%5.2%0.987手足综合症1.0%7.2%0.031乏力5.2%3.1%0.461胆红素升高2.1%5.2%0.254厌食5.2%0.0%0.023Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O剂量强度及调整XPXP+S中位周期数66相对剂量强度

卡培他滨85%83%顺铂82%85%索拉非尼-90%因毒性减量卡培他滨68%63%顺铂68%57%索拉非尼-20%因毒性中止治疗3%10%Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615OXP组患者交叉使用索拉非尼情况交叉患者(n=51)CR0(0%)PR0(0%)SD19(37%)PD30(59%)NE2(4%)Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O使用索拉非尼患者生物标记物分析血浆可溶性蛋白肿瘤组织*血管生成sVEGFR1,2,3VEGF-A,VEGFbFGF,TIE-1PDGFRβVEGF,VEGFR2PDGFβNeuropilinRAF-MEK-ERKpERK其他HER2*通过对血管生成和RAF-MEK-ERK免疫组化评分Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615OMin-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O结论索拉非尼联合XP化疗可以耐受，但在未经选择的晚期胃癌患者中并不比单纯XP化疗更有效XP化疗失败后使用索拉非尼未显示出疗效肿瘤组织中pERK和VEGF的表达水平可能对索拉非尼联合XP化疗患者的PFS有一定预测作用Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O•围手术期-

630632•靶向-

LBA15615O•晚期–一线：646–后线：657•HER2-629642656•Biomarker-626643648650内容概览J.Spratlin1,K.Mulder1,C.Brezden-Masley2,M.M.Vickers3,H.Kennecke4,A.L.A.Fields1,H.Au1,J.A.Maroun1Oncology,UniversityofAlberta,CrossCancerInstitute,Edmonton,AB,CANADA2Medicine,St.Michael'sHospitalUniversityofToronto,Toronto,ON,CANADA3MedicalOncology,TomBakerCancerCentre,Calgary,AB,CANADA4MedicalOncology,BritishColumbiaCancerAgency,Vancouver,BC,CANADA5MedicalOncology,TheOttawaHospitalRegionalCancerCentre,Ottawa,ON,CANADAFIRSTSTAGEANALYSISOFIRINOTECAN,CAPECITABINE(XELODA®),ANDOXALIPLATIN(IXO)ASFIRST-LINETREATMENTOFHER2-METASTATICGASTRICORGASTROESOPHAGEALJUNCTION(GEJ)ADENOCARCINOMA2014ESMO,Abstract:646PIXO方案[伊立替康+卡培他滨＋奥沙利铂]一线治疗HER2阴性转移性胃癌或胃食管结合部腺癌第一阶段分析结果Poster研究背景胃癌作为全球死亡率第二的癌种,联合化疗的策略其中位生存也仅在7-10个月我们计划研究IXO(伊立替康+卡培他滨+奥沙利铂)三药方案与既往标准三药方案相比,是否能在耐受的范围内进一步提高临床缓解率(RR)2014ESMO,Abstract:646P研究方法Bryant-Day两阶段设计的开放性,非随机,多中心二期临床研究双重主要研究终点:临床缓解率(RR),毒性反应患者在治疗2个周期之后开始评估反应率，之后每3个周期评估一次毒性反应用CTCAE3.0版本评估每个治疗周期21天，奥沙利铂和伊立替康第1天注射，口服卡培他滨一日两次（第2-15天）2014ESMO,Abstract:646P研究结果25位患者在第一阶段治疗中均评估了毒性反应，24位患者评估了疗效，中位治疗周期是7（1-20）。2014ESMO,Abstract:646P临床特征Value中位年龄58（36-76）性别

男性16

女性9种族

高加索人20

亚洲人3

印度/黑人1/1主要肿瘤部位

胃18

胃食管结合部7研究结果——毒性反应起始剂量为I-160mg/m2/X-950mg/m2BID/O-100mg/m2(n=9):5例患者在前2个周期出现剂量限制性毒性(DLT)，89%患者进行了减量(n=8/9)，78%患者出现3/4级不良事件(AE)n=7/9。鉴于此，治疗剂量调整为I-120mg/m2,

X-712.5mg/m2BID,andO-85mg/m2(n=16).除了1例患者在前2个周期发生DLT，未出现4级AE，3级AE的发生率为31.25%

(n=5/16)；50%患者进行了减量(n=8/16)。75%患者在前6个周期发生了延迟给药，主要归因于中性粒细胞减少。最常见各级别AE：腹泻（72.0%），神经病变（64.0%），恶心和厌食（各为60.0%），疲劳和呕吐（各为56.0%）2014ESMO,Abstract:646P最常见AE研究结果——客观缓解率ORR是70.8%，DCR95.8%（17例PR，6例SD，1例PD）中位无进展生存期6.8月，中位总生存期14.1月2014ESMO,Abstract:646P最佳反应率瀑布图研究结论中期分析证明了IXO方案ORR达到70.8%，超过之前报告的三药联合方案疗效并未受到起始剂量调整的影响继续入组到50例患者，确认最终优化方案的剂量以及疗效2014ESMO,Abstract:646PM.Uccello1,S.Cordio1,M.Mattina1,D.Sambataro1,C.Martines1,P.Salice1,D.Centonze2,G.Giannone2,R.Bordonaro11MedicalOncology,A.R.N.A.S.Garibaldi,Catania,ITALY2SurgicalOncology,A.R.N.A.S.Garibaldi,Catania,ITALYPosterSecond-andthind-linechemotherapyinadvancedgastriccancer:areal-lifeclinicalpicture2014ESMOposter,Abs657.进展期胃癌二、三线化疗：临床现状分析试验设计研究目的大部分胃癌患者在一线化疗后发生PD临床现状中二线治疗模式建立不规范探索一线进展后的二三线化疗有效及安全性评估胃癌预后因子研究方法2004－2013年223例病理证实的转移性胃癌及胃食管结合部腺癌患者，其中105例PD后接受二线治疗，二线治疗PD后37例患者接受三线化疗评估与OS相关的临床病理学因子2014ESMOposter,Abs657.患者基线特征患者数105年龄，岁中位（范围）60（27－78）性别男性67（64％）女性38（36％）ECOG评分0－185（81％）220（19％）肿瘤部位胃食道连接部27（26％）胃78（74％）组织学分型肠型16（15％）弥漫型22（21％）印戒细胞（SRC）17（16％）粘液腺癌6（4％）混合型44（42％）2014ESMOposter,Abs657.研究结果2014ESMOposter,Abs657.患者数RR

N(%)mPFS1（月）mPFS2（月）mOS2（月）总人群10517/102(17%)7.272.895.92含铂方案178/17(47%)11.514.3412.5FOLFIRI295/27(19%)8.294.117.99紫杉类433/42(7%)6.022.534.17其他161/15(7%)6.512.434.87中位随访时间：53个月，101例（96％）患者二线治疗PD，100例（95％）患者死亡三线治疗PFS:2.57

(95%CI2.14to3.09mo)OS5.66mo(95%CI4.34to6.84mo)

RR8%.mPFS1:一线治疗中位PFSmPFS2:二线治疗中位PFSmOS2:二线治疗中位OS研究结果:OS多变量、单变量分析2014ESMOposter,Abs657.变量单变量分析相对危险度（95%CI）

P值多变量分析相对危险度（95%CI）

P值年龄≥70vs<701.06(0.7-1.62)0.7722弥漫型/印戒细胞vs

其他5.13(4.08-7.83)0.02911.11(0.7-1.75)0.6229EGJvs

胃体0.58(0.39-0.88)0.01690.62(0.37-1.04)0.0702男性vs女性1.08(0.73-1.67)0.615mPFS1>7.5vs

≤7.50.73(0.49-1.09)0.1153ECOGPS2vs0-13.82(1.68-8.63)<0.00014(2.32-6.91)<0.0001既往是否手术0.94(0.62-1.43)0.7703对一线治疗有无反应0.67(0.44-1.02)0.0606研究结果：OS2014ESMOposter,Abs657.mOS2:5.92mo(95%CI4.77to7.33mo)结论2014ESMOposter,Abs657.在这项前瞻性研究中，二线治疗安全有效mPFS1长的患者二线化疗使用含铂方案或者是FOLFIRI可能有更好获益二线治疗进展后很少患者能从进一步的治疗中获益PS评分是胃癌患者的独立预后因子•围手术期-

630632•靶向-

LBA15615O•晚期–一线：646–后线：657•HER2-629642656•Biomarker-626643648650内容概览S.Lorenzen1,U.Helbig2,J.Riera-Knorrenschild3,G.M.Haag4,etc13rdDepartmentofInternalMedicine(hematology/medicalOncology),KlinikumRechtsderIsar,TechnischeUniversitätMünchen,Munich,GERMANY23rdMedicalDepartment,HematologyandOncology,KlinikumBraunschweig,Braunschweig,GERMANY3ClinicforHematology,OncologyandImmunology,UniversitaetsklinikumGiessenundMarburg,Marburg,GERMANY4DepartmentofMedicalOncology,NationalCenterforTumorDiseases,UniversityHospitalHeidelberg,Heidelberg,GERMANYetcPosterLapatinibversusLapatinibplusCapecitabineasSecond-lineTreatmentinHer2-amplifiedMetastaticGastro-EsophagealCancer(GC):ArandomizedphaseIItrialoftheArbeitsgemeinschaftInternistischeOnkologie(AIO)S.Lorenzenetal.2014ESMOposter,Abs629拉帕替尼对比拉帕替尼联合卡培他滨二线治疗HER2扩增转移性胃/胃食管癌：一项II期随机对照临床研究（AIO）研究背景/目的研究背景目前Her2扩增胃食管结合部癌被认为是一类独立疾病曲妥珠单抗已经显示可以改善晚期该类疾病的预后如果发生原发或继发耐药患者的中位生存只有3-4个月拉帕替尼做为双重抗ERFR和Her2小分子酪氨酸激酶抑制剂，在胃癌的临床前研究中发现有效，并且已获批用于治疗HER2阳性乳癌研究目的探索拉帕替尼单药和拉帕替尼联合卡培他滨治疗一线采用含铂类药物化疗后疾病进展的HER2阳性胃癌的疗效和安全性S.Lorenzenetal.2014ESMOposter,Abs629.研究设计/终点随机分组拉帕替尼+卡培他滨拉帕替尼拉帕替尼：1500mgd1-21;Q3w拉帕替尼：1250mgd1-21卡培他滨：2000mg/m2d1-14,Q3w一线采用含铂类方案化疗失败的Her2阳性进展期胃癌1：1主要研究终点：ORR次要研究终点：TTP、PFS、OS、SafetyS.Lorenzenetal.2014ESMOposter,Abs629.入组流程N=37治疗中断N=18撤回知情同意N=1死亡N=5不良事件N=1研究人员决定N=2失访N=1其他N=5分组随访拉帕替尼+卡培他滨N=18单药拉帕替尼N=19N=18治疗中断N=18撤回知情同意N=3死亡N=3不良事件N=2研究人员决定N=3失访N=1其他N=6分析N=19S.Lorenzenetal.2014ESMOposter,Abs629.基线特征LAP+CAP*LAP*No.%No.%患者数中位年龄范围1856（44-75）1962（46-76）性别男/女17/194/614/574/26ECOG评分01284484421110

538425肿瘤部位食管下段胃食管连接部胃4

229505283166321053LAP:拉帕替尼CAP:卡培他滨S.Lorenzenetal.2014ESMOposter,Abs629.基线特征LAP+CAPLAP组织学分型(lauren分型)No.%No.%肠型非肠型(混合型or弥漫性)未知9753256

10832177转移部位0-2≥37

39116142179前期治疗晚期化疗铂类+氟尿嘧啶类曲妥珠单抗目前原发肿瘤存在前期手术切除肿瘤181001810012675281372191001910012631263737S.Lorenzenetal.2014ESMOposter,Abs629.研究结果

抗肿瘤活性N=37S.Lorenzenetal.2014ESMOposter,Abs629.研究终点LAP+CAPn=18LAP单药

n=19N(%)95%-CIN(%)95%-CICR--PR2(11)1.7-34.70(0)17.6SD1(6)1.4-27.32(10)1.3-33.1PD10(56)30.8-78.515(79)54.4-93.9PR+SD3(17)3.6-41.42(10)1.3-33.1TTP(天）中位值（95%CI）83

(42-86)42

(38-61)PFS(天）中位值（95%CI）47

(40-83)41

(37-50)OS(天）中位值（95%CI）-142

（53-）研究结果：TTPS.Lorenzenetal.2014ESMOposter,Abs629.mOS2:5.92mo(95%CI4.77to7.33mo)研究结果：OSS.Lorenzenetal.2014ESMOposter,Abs629.mOS2:5.92mo(95%CI4.77to7.33mo)研究结果S.Lorenzenetal.2014ESMOposter,Abs629.一例LAP+CAP组治疗后HER2（3+）患者肝组织活检免疫组化涂片HER2（IHC）前期使用曲妥珠单抗治疗分组中位生存（使用LAP+CAP后）患者13+YLAP+CAP18个月患者23+NLAP+CAP18个月LAP+CAP组两例患者的治疗效果研究结果

血液学/非血液学毒性不良事件LAP+CAP（n=18）LAP单药（n=19）任何级别

3/4/5级No.%No.%任何级别

3/4/5级No.%No.%贫血422211211211白细胞减少16160000腹痛4221621100腹泻11611652600恶心5280052605呕吐3171642115口腔炎211000000疲劳84421163215S.Lorenzenetal.2014ESMOposter,Abs629.研究结果：血液学/非血液学毒性不良事件LAP+CAP（n=18）LAP单药（n=19）任何级别

3/4/5级No.%No.%任何级别

3/4/5级No.%No.%无力52816316211低钾血422161515周围神经病变16001500皮疹160031600瘙痒211001500手足综合症422000000呼吸困难0000421316S.Lorenzenetal.2014ESMOposter,Abs629.结论S.Lorenzenetal.2014ESMOposter,Abs629.在这项探索性研究中，尽管拉帕替尼联合卡培他滨组显示出生存优势，但并未发现拉帕替尼的明显疗效，尤其是在单药拉帕替尼治疗组由于研究的过早中止，所以无法进行恰当的远期数据分析该研究的结论和之前失败的TYTAN与LOGIC研究是一致的治疗过程中可能存在的耐药机制或旁路激活导致HER2靶向治疗无效，有待进一步的研究分析拉帕替尼二线治疗HER2过表达的晚期胃癌未显示出明显疗效安全性方面和预期结果一致，联合用药组相对单药增加了毒性Trastuzumabincombinationwithdifferentfirst-linechemotherapiesfortreatmentofHER2-positivemetastaticgastricorgastroesophagealjunctioncancer:UpdatedfindingsfromtheGermannon-interventionalstudyHerMES.

Salah-EddinAl-Batran,ETC.

#642曲妥珠单抗联合不同化疗方案一线治疗HER2阳性转移性胃癌或胃食管结合部肿瘤：德国非干预性研究(HerMES)更新

研究背景尽管ToGA研究已经证实：曲妥珠单抗联合化疗可以明显延长HER2阳性晚期胃癌患者的总生存期1；但是，曲妥珠单抗在HER2阳性晚期胃癌常规临床实践中的数据甚少。1.BangYJ,etal,Lancet2010;376:687–697.研究设计本研究为非干预性观察性研究，目的在于观察曲妥珠单抗联合不同化疗方案一线治疗HER-2阳性胃癌或胃食管结合部癌的疗效、安全性和可行性。主要筛选标准未经化疗的局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部癌HER2阳性(IHC3+或IHC2+/FISH+)2010.4－2014.8，共入组了来自148个site的366例患者2014ESMOposter,Abs642.受试者基线期特征基线%年龄中位/区间[年]66/29-90/n366100男性

(n)27174.04女性

(n)9525.96ECOG010428.42117146.7224412.02382.19410.27无信息3810.382014ESMOposter,Abs642.受试者基线期特征：转移部位部位%所有(M1及Mx)34193.17无信息71.91肺5214.21骨236.28肝19352.73脑41.09淋巴结13035.52胸水82.19腹膜7921.58肾上腺61.64皮肤71.91其它369.842014ESMOposter,Abs642.曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌真实世界治疗情况曲妥珠单抗中位剂量为6.1mg/kg（因化疗方案的不同，间隔为2-3周）仅28%（102例）患者按说明书的联合方案（顺铂+5-Fu/卡培他滨）进行治疗50.8%的患者未接受含顺铂方案治疗15%（55例）患者接受曲妥珠单抗治疗超过1年2014ESMOposter,Abs642.曲妥珠单抗联合不同化疗方案比例2014ESMOposter,Abs642.用药6周期和15周期后，分别有18.6%及44.3%患者接受曲妥珠单抗单药维持治疗2014ESMOposter,Abs642.疗效：中位PFS7.73月中位PFS与ToGA试验结果（7.6月）相当2014ESMOposter,Abs642.安全性结果不良事件总发生率38.3%（142/497）最常见不良事件（所有分级）腹泻9.3%恶心7.4%呕吐6.0%疲乏5.7%最常见3－5级不良事件生理机能退化2.5%死亡1.4%2014ESMOposter,Abs642.生活质量：EORTCQLQ-C30曲妥珠单抗治疗期间，生活质量保持稳定2014ESMOposter,Abs642.曲妥珠单抗联合不同化疗方案临床常规一线治疗HER-2阳性转移性胃癌或胃食管结合部癌是安全、有效的；不含顺铂、低毒的化疗方案联合曲妥珠单抗是可行且有效的；本研究结果与ToGA试验数据大致相当；患者的生活质量（按照QLQ-C30量表评分）在观察期间是稳定的；曲妥珠单抗是HER-2阳性转移性胃癌或胃食管结合部癌的标准治疗。研究结论2014ESMOposter,Abs642.TreatmentStrategyforConversionTherapyUsingDocetaxel/CDDP/S-1(DCS)orDCS-Trastuzumab(DCS-T)AccordingtoHER2StatusinMetastaticGastricCancerPatients

Y.Sato,H.Ohnuma,etal.DepartmentofMedicalOncologyandHematology,SapporoMedicalUniversity,Sapporo,JAPAN

#656转移性胃癌转化治疗策略：根据HER2状态选择多西他赛/顺铂/S-1(DCS)或DCS-曲妥珠单抗(DCS-T)方案PosterSessionY.Sato,etal,2014,ESMO,PosterSession,#656研究背景在结直肠癌中，采用系统性化疗将不可切除的转移性结直肠癌转化为可切除（即转化性手术），已经被证实可以明显改善患者预后。但目前转化治疗在不可切除的转移性胃癌(UMGC)上的可行性和疗效尚不清楚。胃癌转化治疗的研究较少主要和化疗方案缓解率不高有关。我们先前的研究发现多西他赛/顺铂/S-1(DCS)三药联合方案治疗转移性胃癌有较高的缓解率(BJC2007;CCP2009and2013)。同时，先前研究也探索了DCS联合曲妥珠单抗（DCS-T）转化治疗HER2＋UMGC的可行性(ASCO-GI2014)。Y.Sato,etal,2014,ESMO,PosterSession,#656研究目的本回顾性研究旨在探索初始不可切除性胃癌患者转化治疗的转化率和预后，根据患者HER2状态选择DCS或DCS-T方案。Y.Sato,etal,2014,ESMO,PosterSession,#656研究设计患者筛选2002年12月－2013年12月间，参与了相关临床试验(UMIN‒CTR:C000000080,000002361,000005984)且使用DCS或DCS-T方案的UMGC患者N=116(DCS组：100例；DCS-T组：16例)主要设计化疗一直用到患者PD或出现不可耐受的毒性或者根据患者意愿终止转化治疗后将通过常规检测或腹腔镜等手段，判断患者是否符合可切除条件，决定是否进行转化性手术ORR的评估参考RECIST1.1标准OS的定义：从患者首次治疗直到死亡或到末次随访时间为止。Y.Sato,etal,2014,ESMO,PosterSession,#656化疗方案Y.Sato,etal,2014,ESMO,PosterSession,#656DCS-T方案S-140mg/m2bidd1-14顺铂60mg/m2d8多西他赛50mg/m2d8曲妥珠单抗8mg/kg首个周期

随后6mg/kgd8q3wDCS方案S-180mg/m2d1-14顺铂60mg/m2d8多西他赛50mg/m2d8q3w主要入排标准组织学证实为胃腺癌HER2＋阳性（IHC3＋或IHC2＋/FISH+）--DCS-T组不可切除远处转移病灶存在可测量病灶年龄20－80岁ECOGPS评分0－2先前未接受过化疗合适的骨髓造血功能储备（中性粒细胞>1,500/mm3,血小板>100,000/mm3）合适的主要脏器（肝、肾、肺、心）功能储备左心室射血分数正常（LVEF>50%）--DCS-T组Y.Sato,etal,2014,ESMO,PosterSession,#656DCS组(n=100)一线治疗RR:81.4%(RECIST)CPT-11二线治疗

n=28n=7n=54转化率35％（35/100）手术转化率33％（33/100）2例患者拒绝手术DCS-T组(n=16)一线治疗转化率62.5％（10/16）手术转化率56.3％（9/16）1例患者未进行手术RR:100%(RECIST)数据截止时间：2014/03/01Y.Sato,etal,2014,ESMO,PosterSession,#656流程图（从转化治疗到手术）特征DCS(n=100)DCS-T(n=16)P值年龄（岁）中位值（范围）63(26-78)60(34-76)NS性别男性/女性71/2911/5NSPS评分0/1/247/27/2610/4/2NS组织学肠型/弥漫型39/6111/50.0257HER2IHC3+/2+/1+,0/未检测-/-/14/8613/3/0/0NAT分期（JGCAv.14）T31910NST4a675T4b141N分期（JGCAv.14）N032NSN1180N2183N36111远处转移远处淋巴结转移6111NS肝转移297腹膜转移334骨转移61肺转移62卵巢转移51不可切除的因素1/≥247/539/7NS患者基线期特征（总人群）Y.Sato,etal,2014,ESMO,PosterSession,#656特征DCS(n=33)DCS-T(n=9)P值年龄（岁）中位值（范围）62(34-79)60(34-76)NS性别男性/女性22/116/3NSPS评分0/1/223/7/38/1/0NS组织学肠型/弥漫型13/206/3NSHER2IHC3+/2+/1+,0/未检测-/-/5/288/1/0/0NAT分期（JGCAv.14）T345NST4a224T4b70N分期（JGCAv.14）N010NSN150N292N3187远处转移远处淋巴结转移167NS肝转移62腹膜转移92骨转移20肺转移12卵巢转移21不可切除的因素1/≥224/95/4NS