GM认证检查中关键设备及工艺的验证

GMP认证检查中关键设备及工艺的验证

国家药品监督管理局药品认证管理中心梁之江主任药师2002年9月验证的定义

证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动，它涉及到GMP的各个要素。通过验证要证明在药品生产和质量管理中与其有关的机构与人员、厂房与设施、设备、物料、卫生、文件、生产工艺、质量控制方法等是否达到了预期的目的。验证的目的

保证药品的生产过程和质量管理以正确的方式进行，并证明这一生产过程是准确和可靠的，且具有重现性，能保证最终得到符合质量标准的药品。药品生产过程验证

指在完成厂房、设施、设备的鉴定和质控、计量部门的验证后，对生产线所在生产环境、工艺装备的局部或整体功能、质量控制方法及工艺条件的验证，确证该生产过程是有效的，且有重现性。验证内容

1、空气净化系统；2、工艺用水系统；3、生产工艺及其变更；4、设备清洗；5、主要原辅材料变更。无菌药品生产过程验证内容增加：1、灭菌设备；2、药液滤过及灌封（分装）系统。设备的验证

1、制药设备的作用药品生产工艺是以制药设备为支撑的，制药设备是制药企业实施GMP的硬件的重要部分，直接影响GMP的贯彻实施。

设备的验证

2、设备验证的作用验证是用文字证明一台设备或一项工艺，能高度可靠并始终如一地生产出具有某种预定质量的产品。制药设备的验证，提供了工艺能高度可靠地生产出符合质量标准的药品的保证。设备的验证

3、制药设备（又称制药装备），包括：

*原料药机械及设备；*制药机械及设备（片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、大输液剂、水针剂、粉针剂、软胶囊剂、液剂、霜剂、栓剂、滴眼剂、中药制丸机等）；*制药工艺用水系统设备；*药品检验设备；*药用包装机械设备；*与制药设备连用的计算机系统；等等。设备的验证

4、什么是关键设备?在制药生产工艺中，与药物直接接触的设备，应视为关键设备；制药工艺用水设备是制药工艺的重要组成部分及必要的技术支撑，也应视为关键设备。设备的验证

5、新设备在投产前须进行：设备安装确认、运行确认、性能确认。对于所有已经确定的操作参数，能明确和准确地由在线检查和成品化验加以鉴定，保证设备能在正常运转范围内达到规定的要求。设备的验证证6、设备验验证应注意意的几个问问题：（1）设备备验证应纳纳入制药企企业整个验验证计划中中；（2）对不不同设备应应详细地制制定不同阶阶段的验证方案；（3）根据据设备的特特性，制定定再验证周周期；（4）设备备大修后，，对影响产产品质量的的关键部位进行再验验证。（5）验证文件及及记录作为为验证档案案，归档保保存。示例—设设备清洗洗验证1、根据《《规范》要要求，更换换品种时，，要认真按清洁规规程对设备备、容器等等进行清洁洁和消毒。生生产设备清清洁是从设设备表面（尤其是直直接接触药药品的内表表面及各部部件）去去除可可见和和不可可见物物质（（活性性成分、辅辅料、、清洁洁剂、、润滑滑剂、、微生生物及及环境污污染物物等））的过过程。。为评评价设设备清清洁规程程的效效果，，要进进行清清洁验验证。。示例——设设备备清洗洗验证证2、验验证目目的：：采用化化学分分析和和微生生物检检测方方法检检查按清洁洁规程程清洁洁后，，设备备上残残留的的污染染物量是否否符合合规定定的限限度标标准，，避免免更换换品种时，，因设设备清清洗不不彻底底残留留物对对下一一个生产药药品造造成污污染，，从而而有效效地保保证药药品质量。。示例——设设备备清洗洗验证证3、设设备清清洁规规程（（见SOP相相关关内容容）。。4、验验证指指标：：（1））化学学指标标：前前一品品种残残留量量少于于其日日剂量的的0.001。。一般般污染染不超超过1××10-5（即10ppm））可见的的残留量量痕迹。。（2）微微生物指指标：菌菌落数≤≤50个个/棉签签（300，000级洁洁净区））。示例——设备备清洗验验证5、取样样部位：：接触物料料最多的的部位及及最不易易清洁的的部位（如如高速混混合制粒粒机：内内侧壁、、顶盖内壁、搅搅拌桨、、制粒刀刀等）。。示例——设备备清洗验验证6、取样样及样品品处理用棉签擦擦拭法取取样。用含有乙乙醇（水水、生理理盐水））的脱脂脂棉签擦拭25cm2区域面面积，做做微生物物检查应应先将镊子、、棉签消消毒灭菌菌，用镊镊子取棉棉签沾沾无菌生理理盐水，，用4个棉棉签共擦擦拭取样样100cm2；做化学学检查在在每个部部位取3个个样，计算平均均值。示例——设备备清洗验验证6、取样样及样品品处理微生物检检测：将将取样的的4个个棉签签放于20ml无菌菌生理盐盐水中，，用超声声波洗涤涤2分钟，取取洗涤水水进行微微生物限限度检查查。化学检测测：将棉棉签用乙乙醇（水水）稀释释溶解、过滤滤，配制制定量浓浓度后用用紫外分分光光度计测定定吸收度度，但同同时要做做空白试试验校正。示例——设备备清洗验验证7、对不不同产品品制定不不同的分分析方法法（1）寻寻找该产产品的最最大紫外外吸收波波长；（2）作作直线，，进行回回归分析析：配置置一系列不同浓度度溶液，分分别测定吸吸收度（以以浓度为横坐标标，以吸收收度为纵坐坐标）。（（相关系数γ＞0.99）。（3）重复复操作检验验方法回归归率试验。。示例—设设备清洗洗验证8、验证实实施产品生产结结束后，按按该设备清清洁规程清洗后，按按取样部位位及方法的的要求取样样检测。9、验证结结果微生物项目目＜50CFU/棉棉签；化学项目＜＜100μg/25cm2。示例—设设备清洗洗验证10、结论论符合限度指指标。该设备清洁洁后，可避避免前一产产品对后一产品的污污染，可保保证药品质质量，予以以确认。验证小组成成员签字。。示例—旋旋转式压压片机验证证1、验证项目名名称：旋转式压片片机设备验验证。2、验证目目的：通过对旋转转式压片机机设备的安安装、性能的确认认，作出该该设备能适适应工艺的评估。示例—旋旋转式压压片机验证证3、设备验验证（1）予确确认：对照照设备说明明书，考查查该设备的主主要性能参参数是否适适合生产工工艺、维修及及清洗等要要求。予确认的主主要考虑因因素：设备性能如如速度、装装量范围等等；符合合GMP要求的的材质；便于清清洗的结构构；设备备零件、计计量仪表的的通用性和和标准化程度度；合格格的供应商商。示例—旋旋转式压压片机验证证（1）予确确认：设备备验证的确确认内容：：装配质量、、整机装配配情况、产产品包装、、包装箱及箱箱内物品。。（2）安装装确认：包包括计量和和性能参数数的确认，确定该该设备在规规定的限度度和承受能能力下能正常持持续运行。。示例—旋旋转式压压片机验证证安装确认的的主要考虑虑因素：设备的规程程是否符合合设计要求求；设计计上计量仪仪表的准确性和精确确度；设设备安装的的地点；设设备与提提供的工程程服务系统是否否匹配。安装确认的的内容：机器安装情情况；环境境情况；空空气洁净度度；辅助设设施配套情况；机机器调试情情况；物料料流量、压压力、充填填、片厚、、速度调节装装置；机器器空运转试试验；空运运转状况；；仪器仪表表工作状况况。示例—旋旋转式压压片机验证证(3)运行行确认:在在完成设备备安装确认认后,根据草拟的的标准操作作规程对设设备的每一一部分及整体进进行足够的的空载试验验,来确保保该设备能在要求求范围内准准确运行并并达到规定定的技术指标。。运行确认的的主要考虑虑因素：标准操作规规程草案的的适用性；；设备运行行参数的波波动性；仪表的可靠靠性（确认认前后各进进行一次校校验）；设设备运行的的稳定性。示例—旋旋转式压压片机验证证运行确认的的主要内容容：性能指标；；最大工作作压片力；；最大压片片直径、产产量；最大大片剂厚度度；最高转转速不低于于额定转速速的95%；轴轴承在传动中的的升温；空空载噪音；；液压系统统；片剂成成品指标、、外观、厚度度、硬度；；片重差异异；电器安安全指标；；电器系统统绝缘电阻、、耐压试验验、接地电电阻；调节节装置的性性能；物料料流量调节装装置；压力力、充填、、片厚、速速度调节装装置；安全全保护护装装置置性性能能；；压压力力、、电电流流过过载载保保护护装装置置；；故故障障报报警警装装置；；压压片片工工作作室室状状况况；；技技术术、、工工艺艺文文件件；；技技术术图图纸纸等等。。示例例——旋旋转转式式压压片片机机验验证证（4））性性能能确确认认：：在在运运行行试试验验稳稳定定的的情情况况下，，对对资资料料汇汇总总、、分分析析后后，，报报请请有有关关领领导导审审批同同意意，，进进行行性性能能确确认认。。用用空空白白颗颗粒粒模模拟拟实实际生生产产情情况况进进行行试试车车。。性能能确确认认的的主主要要考考虑虑因因素素：：进一一步步确确认认运运行行确确认认过过程程中中考考虑虑的的因因素素；；对产产品品物物理理外外观观质质量量的的影影响响，，如如片片面面、、重重量量差差异异、、颜颜色色均均匀匀度度等等；；对产品内在质质量的影响，，如溶出度（（或释放速率率）、含量、、含量均匀度等。示例—旋旋转式压片机机验证性能确认的主主要内容：片剂质量、外外观、厚度、、硬度；片重重差异；运行质量；吸吸粉质量；充充填质量；运运转质量；操作质量；维维护保养情况况；清洗情况况；装拆情况；保养情况况。示例—小容量量注射剂的设设备验证注射剂是注解解注入人体的的一种制剂，，对质量有特殊要要求，除应具具有制剂的一一般要求外，还必须须符合如下要要求：1、无菌；2、无热原原；3、澄澄明度；4、安全性；；5、渗透透性；6、pH值；7、稳定性。。示例—小容量量注射剂的设设备验证小容量注射剂剂设备验证：：对于新设备要要从订购到正正式使用与其其他剂型的设备备一样分为予予确认、安装装确认、运行确认和性性能确认四个个阶段。对于原有设备备的再验证或或经过检修更更换部件后的仅仅需运行确认认和性能确认认，其重点是性能确确认。示例—小容量量注射剂的设设备验证小容量注射剂剂常用的主主要设备有：：洗瓶机、过滤滤器、灌封机机和灭菌设备备。在进行生产工工艺验证前，，必须首先进进行设备验证，，以保证生产产正常进行，，从而保证产品的的质量。示例—小容量量注射剂的设设备验证1、洗瓶系统统验证的主要要内容：（1）洗瓶水水的澄明度（（微粒检查））是否符合注注射用水的澄明度度的要求；（2）压缩空空气的尘埃微微粒及润滑油油是否符合100级洁净级别的的要求；（3）干燥箱箱或隧道式烘烘箱空载、负负载热分布及及热穿透试验是否否达到生产要要求；（4）安瓿玻玻璃瓶灌封注注射用水振摇摇后得到的水水样，检查澄明明度及无菌情情况是否符合合要求。示例—小容量量注射剂的设设备验证2、过过滤器器验证证的主主要内内容：：（1））滤棒棒孔径径大小小及滤滤速；；（2））垂熔熔玻璃璃滤器器孔径径大小小；（3））微孔孔薄膜膜滤器器的发发泡点点（压压力保保持试验））及微微生物物挑战战试验验（生生物指指示剂试试验））。示例——小容容量注注射剂剂的设设备验验证3、灌灌封机机系统统验证证的主主要内内容：：（1））灌封封机药药液灌灌装量量差异异是否否符合合要求？灌灌装速速度应应符合合生产产要求求，且且无溅壁现象象；（2）惰性性气体纯度度在99.9%以上上；（3）安安瓿空间间充惰性性气体后后，残氧氧量应达到设计计要求。。示例—小小容量注注射剂的的设备验验证4、灭菌菌设备验验证的主主要内容容：（1）予予确认：：装量多多少、灭灭菌过程程中腔室不同位位置的升升温情况况、温度度记录系统的灵灵敏度和和可靠性性。示例—小小容量注注射剂的的设备验验证4、灭菌菌设备验验证的主主要内容容：（2）安安装确认认：安装装条件是是否符合合生产厂厂商的要求；环环境是否否符合GMP的的要求；；电源、、真空系统、、压缩空空气检漏漏系统是是否与设设备匹配；各种种附件和和备品的的规格型型号是否否核对登记并符符合使用用要求；；计量仪仪表是否否经过校验（测测温元件件及记录录仪必须须校验））；非关键仪表表是否有有适当说说明；使使用说明明和维修说明书书是否按按规定归归档。示例—小小容量注注射剂的的设备验验证4、灭菌菌设备验验证的主主要内容容：（3）运运行确认认：按操操作规程程操作时时运行正常；真真空系统统、压缩缩空气系系统是否存在跑跑冒滴漏漏现象；；饱和蒸蒸汽通道管路、、排气管管应畅通通去阻；；灭菌柜运行所所需的各各种操作作规程已已制定或已有草草案。示例—小小容量注注射剂的的设备验验证4、灭菌菌设备验验证的主主要内容容：（4）性能确确认：热分布布试验；热穿透试验。。5、验证报告告：上述各项项工作结束后后，将得到的数据据和记录进行行整理，对确认的内容进进行评价，得得出验证结论。工艺验证1、工艺验验证的定义：：工艺验证又称称过程验证，，是指与药品品生产有关的工工艺过程的验验证。《药品生产质质量管理规范范》（1998年修订）附录一一中强调了““生产工艺及及其变更”是药品生产过过程验证的必必须包括的内内容。工艺验证2、常见的验验证方式：根据产品工艺艺的要求以及及原辅料变更更、设备工艺变更更等均需经过过验证的规定定，可以分为四种类类型：（1）前验证证：正式投产产前的质量活活动，是指在该工艺艺正式投入使使用前必须完完成并达到设定要求求的验证；工艺验证2、常见的验验证方式（2）同步验验证：生产中中在某项工艺艺运行的同时进行的的验证。从工工艺实际运行行过程中获得的数据据来确立文件件的依据，以以证明某项工艺达达到了预定定要求的活活动；（3）回顾顾性验证：：用历史数数据的统计计分析为基础，，证实正式式生产工艺艺条件使用用性的验证。工艺验证2、常见的的验证方式式（4）再验验证：一项项工艺、一一个过程、、一个系统、一一个设备或或一种材料料经过验证证并在使用一个个阶段以后后进行的验验证，证实实已验证的状态态没有发生生飘移。关键工序需需要定期进进行再验证证。工艺验证3、影响药药品质量的的因素：符合《规范范》要求的的生产条件件（包括厂厂房和设备；；合理的工艺艺处方；严格的质量量标准和准准确的检验验方法；而生产过程程的工艺验验证却是保保证工艺重重现性与稳定定性的有效效手段。工艺验证4、工艺验验证项目的的确定：根据具体产产品的剂型型及工艺要要求来确定定，采用科学、切合合实际的验验证方法，，制定合理理的验证标标准。如：对无菌菌药品类，，产品的灭灭菌、除菌菌过滤、设备的在线线清洗和灭灭菌、内包包装材料清清洗和灭菌、无菌灌灌封等的可可靠性和与与有效性是是工艺验证证的必选项目目；而非无无菌药品类类（特别是是固体制剂），设备备的清洗工工艺验证是是防止更换换品种时发发生交叉污染染，保证产产品质量的的主要验证证内容。工艺验证5、工艺验验证研究中中考虑的因因素：分析化验规规程、仪器器校准、重重要的支持系统、、操作人员员的资格（（素质）、、原辅料和包包装材料、、设备、设设施、生产产场所（环境境）及产品品实际等。。工艺验证6、工艺验验证的侧重重点：在无菌药品品的各个剂剂型的工艺艺验证中，，灭菌工艺的验证证是重要的的工作部分分，而灭菌菌工艺又依依托于于灭灭菌菌设设备备，，因因此此，，灭灭菌菌设设备备的的验验证证又又是是灭灭菌菌工艺艺验验证证的的另另一一个个重重要要的的工工作作内内容容。。对非非无无菌菌药药品品，，设设备备清清洗洗的的工工艺艺验验证证，，是是保保证更更换换品品种种时时不不发发生生交交叉叉污污染染，，保保证证产产品品质质量量的的重要要工工作作部部分分。。工艺艺验验证证7、、小小结结工工艺艺验验证证的的内内容容：：在药药品品生生产产过过程程中中，，以以下下各各方方面面需需要要进进行行工工艺艺验验证证，，并并在在档档案案中中有有记记录录：：（1））一一些些主主要要的的生生产产与与步步骤骤，，即即对对中中间间体体产产品或或成成品品的的质质量量要要求求及及特特性性能能造造成成差差异异的的生生产产工序序、、设设备备、、分分析析方方法法等等。。要要用用数数据据控控制制生生产产工序序，，使使其其处处于于正正常常状状态态，，使使产产品品符符合合设设计计要要求。。工艺艺验验证证7、、小小结结工工艺艺验验证证的的内内容容：：（2））对对一一切切新新的的工工艺艺处处方方和和方方法法或或者者改改动老老工工艺艺时时，，应应连连续续进进行行监监测测、、检检查查，，证明明该该工工艺艺符符合合原原要要求求，，进进行行再再验验证证。。（3））验验证证工工作作要要按按照照已已确确定定的的方方法法进进行行并有有详详细细记记录录。。对对所所有有剂剂型型的的产产品品都都要要收集集足足够够的的数数据据，，保保证证验验证证工工作作的的准准确确性。。工艺艺验验证证7、、小小结结工工艺艺验验证证的的内内容容：：（4））对对新新引引进进的的设设备备及及仪仪器器启启用用前前，，要验验证证其其是是否否达达到到原原设设计计的的技技术术参参数数。。（5））在在同同时时使使用用数数台台设设备备生生产产同同一一批号号的的同同一一产产品品时时，，要要验验证证几几台台设设备备是否否具具有有同同一一性性能能。。工艺艺验验证证7、、小小结结工工艺艺验验证证的的内内容容：：（6））要要经经常常检检查查各各级级人人员员是是否否能能遵遵守守规规定定的的生产产和和质质量量检检验验规规程程，，对对操操作作人人员员要要验验证证其其操操作作的正正确确性性。。（7））主主要要原原材材料料供供应应渠渠道道发发生生变变化化时时，，要要重重点点验证证是是否否符符合合原原制制定定的的质质量量标标准准。。（8））称称量量、、测测量量、、化化验验和和记记录录设设备备应应按按照照规规定定的方方法法定定时时校校正正，，并并保保持持校校正正记记录录。。示例例——片片剂剂工工艺艺验验证证1、、粉粉碎碎工工序序：：（1）验验证项目目：速度度、型号号、筛目目、条件件（2）评评估项目目：松密密度、时时间2、予混混合工序序：（1）验验证项目目：转速速、混合合时间（2）评评估项目目：水分分、含量量工艺验证证3、制粒粒工序：：（1）验验证项目目：搅拌拌条件及及时间、、干燥温温度及时间间、粘合合剂浓度度及用量（2）评评估项目目：水分分、筛目目分析、、松密度度工艺验证证4、总混混合工序序：（1）验验证项目目：时间间及不同同取样点点（2）评评估项目目：含量量均匀度度、水分分、粒度度分布、、松密度、色泽泽均匀度度5、压片片工序：：（1）验验证项目目：转速速、压力力、压片片时间、、每15分钟钟取样一次共共5小小时（2）评评估项目目：外观观、片重重差异、、厚度、、硬度、、溶出度、含量量、脆碎碎度工艺验证证6、包衣衣工序：：（1）验验证项目目：锅速速、温度度、喷射射速率、、包衣液浓度及及用量、、手工加加料量加加料间隔隔（2）评评估项目目：片面面、片重重差异、、溶出度度7、包装装工序：：（1）验验证项目目：装瓶瓶、转速速、时间间、温度度、湿度（2）评评估项目目：外观观、装量量差异、、含量、、溶出度（或释释放速率率）示例—注注射剂工工艺验证证1、洗瓶瓶工序：：（1）验验证项目目：洗瓶瓶水澄明明度;压压缩空气气（微粒、润滑滑油）;干燥箱箱或隧道道式干燥器;安瓿或或玻瓶（2）评评估项目目：微粒粒检查符符合注射射用水要要求;100级级洁净级级别要求求;按设设备验证要求;澄明度度、微粒粒、无菌菌检查（染菌菌率＜0.1%）示例—注注射剂工工艺验证证2、配液液及过滤滤工序：：（1）验验证项目目：药液液;过滤滤器;灭灭菌过滤滤前药液液（不能灭灭菌查品品）;灭灭菌前药药液;管道清洗洗液（2）评评估项目目：澄明明度、pH值、、含量浸浸出性（无异物物浸出））、起泡泡点试验验（孔径、、完整性性）;微微生物挑挑战性试验验（用于于不能灭灭菌产品品）;带菌量（（根据产产品自定定限度））、细菌内毒毒素0.25-1EU/ml;澄明明度示例—注注射剂工工艺验证证3、灌装装工序：：（1）验验证项目目：灌封封机；灌灌装半成成品；惰性气体体；无菌菌灌装（不能灭灭菌产品品）（2）评评估项目目：装置置、速度度、封口口质量；澄澄明度度、装装置、、封口质质量、、残氧氧量；；纯度99.9%以上上、澄澄明度度；污染度度≤0.1%示例——注射射剂工工艺验验证4、灭灭菌工工序：：（1））验证证项目目：蒸蒸汽灭灭菌柜柜；蒸蒸汽灭灭菌热热穿透透试验；；挑战战性试试验；；灭菌菌物冷冷却水质质量（2））评估估项目目：热热分布布试验验最冷冷点与与平均均温度度差＜±±2.5℃℃;无无菌保保证值值大于于6;生物物指示示剂试试验;大肠肠杆菌菌＜1CFU/500ml祝大家家在GMP认认证证工作作中取得优优异的的成绩绩9、静夜四无邻邻，荒居旧业业贫。。12月-2212月-22Wednesday,December7,202210、雨中黄叶树树，灯下白头头人。。22:05:1222:05:1222:0512/7/202210:05:12PM11、以我我独沈沈久，，愧君君相见见频。。。12月月-2222:05:1222:05Dec-2207-Dec-2212、故人人江海海别，，几度度隔山山川。。。22:05:1222:05:1222:05Wednesday,December7,202213、乍见翻翻疑梦，，相悲各各问年。。。12月-2212月-2222:05:1222:05:12December7,202214、他乡生白发发，旧国见青青山。。07十二月月202210:05:12下午午22:05:1212月-2215、比不不了得得就不不比，，得不不到的的就不不要。。。。十二月月2210:05下下午12月月-2222:05December7,202216、行动动出成成果，，工作作出财财富。。。2022/12/722:05:1222:05:1207December202217、做前，能能够环视四四周；做时时，你只能能或者最好好沿着以脚脚为起点的的射线向前前。。10:05:12下下午10:05下午22:05:1212月-229、没没有有失失败败，，只只有有暂暂时时停停止止成成功功！！。。12月月-2212月月-22Wednesday,December7,202210、很多事事情努力力了未必必有结果果，但是是不努力力却什么么改变也也没有。。。22:05:1222:05:1222:0512/7/202210:05:12PM11、成功功就是是日复复一日日那一一点点点小小小努力力的积积累。。。12月月-2222:05:1222:05Dec-2207-Dec-2212、世世间间成成事事，，不不求求其其绝绝对对圆圆满