原醛诊断治疗的专家共识(2020版)ppt

原发性醛固酮增多症诊断治疗的专家共识（2020版）中华医学会内分泌学会通信作者：王卫庆通信作者单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科，上海市内分泌代谢病研究所，国家代谢性疾病临床医学研究中心2016版共识的更新目录1原醛症概况2原醛症筛查3原醛症确诊4原醛症分型5基因分型在原醛症中的应用6原醛症治疗1、定义原醛症指肾上腺皮质自主分泌醛固酮，导致体内潴钠排钾，血容量增多，肾素-血管紧张素系统活性受抑制，临床主要表现为高血压和低血钾。3、病因分类分为六型，见下表2、患病率亚洲普通高血压5%难治性高血压17%~23%2010年，1656例难治性高血压7.1%一、原醛症概况原发性醛固酮增多症病因分类及构成比病因构成比1醛固酮瘤35%2特发性醛固酮增多症（特醛症）60%3原发性肾上腺皮质增生（PAH/UAH，单侧肾上腺增生）2%4家族性醛固酮增多症（FH）

糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症＜1%

家族性醛固酮增多症Ⅱ型（CLCN2）＜6%

家族性醛固酮增多症Ⅲ型（KCNJ5）＜1%

家族性醛固酮增多症Ⅳ型（CACNA1H）＜1%5分泌醛固酮的肾上腺皮质癌＜1%6异位醛固酮分泌瘤＜0.1%目录2原醛症概况1原醛症筛查3原醛症确诊4原醛症分型5基因分型在原醛症中的应用6原醛症治疗1、血压＞150/1004、高血压/低血钾7、＜40岁脑卒中2、难治性高血压5、肾上腺意外瘤8、原醛症一级亲属3、新诊断高血压6、早发性家族史9、高血压并OSAS（一）原醛症筛查对象二、原醛症筛查（二）筛查方法ARR是原醛症首选筛查指标1、筛查前准备2、采血条件3、ARR影响因素4、检测技术及评价标准纠正低钾血症正常钠盐摄入利尿剂和甘草提炼物至少停4周ACEI/ARB/CCB至少停2周（ARR假阴性）非二氢吡啶类CCBα-受体阻滞剂β-受体阻滞剂需谨慎停药口服避孕药降低直接肾素浓度筛查前准备在筛查及确诊试验中可用于控制血压且对RAS影响较小的药物药物名称分类常用剂量注意事项维拉帕米缓释片非二氢吡啶类90～120mgbid可单用或联合使用肼屈嗪血管扩张剂10～12.5mgbid复方降压药成分哌唑嗪α-受体阻滞剂0.5～1mgbid或tid体位性低血压多沙唑嗪α-受体阻滞剂1～2mgqd缓释剂型4mg/片特拉唑嗪α-受体阻滞剂1～2mgqd体位性低血压静坐5~15min送检过程保持冰浴送检过程室温PRA标本血浆DRC标本非卧位状态至少2小时避免溶血2、采血条件药物因素血钾水平年龄，＞65岁ARR升高高钠饮食ARR升高低钠饮食ARR降低采血时间体位、方法性别，女性ARR比男性高肾功能不全ARR升高3、ARR影响因素ARR影响因素放射免疫法测定醛固酮放射免疫法测定PRA化学发光免疫法测定DRC醛固酮与血浆肾素活性的比值醛固酮与肾素浓度的比值门诊随机ARR测定4、检测技术及评价标准PRA、DRC及醛固酮的不同单位换算常用单位单位换算醛固酮ng/dl1ng/dl=10pg/ml1ng/dl=27.7pmol/lPRA（血浆肾素活性）ng/ml/h1ng/ml/h=12.8pmol/l/minDRC（直接肾素浓度）mU/L1mU/L=8.2ng/ml/h醛固酮＞15ng/dl醛固酮（ng/dl）/DRC(

mU/L)ARR切点3.7最常用的ARR切点30（醛固酮ng/dl，PRAng/ml/h）立位醛固酮/DRC切点4.3灵敏度及特异度均＞90%ARR常用切点ARR常用切点醛固酮PRADRCng/ml/hpmol/L/minmU/Lng/Lng/dl201.62.43.8302.53.75.7403.14.97.7pmol/L7506091144100080122192目录3原醛症概况2原醛症筛查1原醛症确诊4原醛症分型5基因分型在原醛症中的应用6原醛症治疗三、原醛症确诊

可直接诊断原醛症而无需进行额外确诊试验的情况高血压合并自发性低钾血症血浆肾素水平低于可检测水平醛固酮＞20ng/dl、DRC＜2.5mU/L原醛症四种确诊试验原醛症确诊试验生理盐水试验卡托普利试验口服高钠饮食氟氢可的松试验生理盐水试验方法：试验前必须卧床休息1h，4h静滴2L0.9%氯化钠溶液，试验在晨8:00～9:00开始，整个过程需监测血压和心率变化，在输注前及输注后分别采血测血浆肾素活性、血醛固酮、血皮质醇及血钾。结果判读：试验后血醛固酮＞10ng/dl原醛症诊断明确，＜5ng/dl排除原醛症。中国人群诊断切点为11.4510ng/dl。生理盐水试验目前国内比较常用注意事项：血容量急剧增加，可能诱发高血压危象及心功能衰竭。禁忌症：1、血压难以控制；2、心功能不全；3、低钾血症。坐位生理盐水试验灵敏度更高卡托普利试验方法：坐位或站位1h后口服50mg卡托普利，服药前及服药后1h、2h测定血浆肾素活性、血醛固酮、皮质醇，试验期间患者需始终保持坐位。结果判读：正常人卡托普利试验后血醛固酮浓度下降大于30%，而原醛症患者血醛固酮不受抑制。国内卡托普利试验后2h醛固酮最佳诊断切点为11ng/dl，灵敏度和特异度均为90%。卡托普利试验优势：安全性更好，可行性更好，可在门诊患者中进行。缺点：相对其他3项试验灵敏度及特异度较低，并存在一定的假阴性。适宜人群：1、心功能不全；2、严重低钾血症；3、难以控制的高血压。口服高钠饮食试验方法：3d内将每日钠盐摄入量提高至大于200mmol（相当于氯化钠12g，原文表述是：相当于氯化钠6g），同时补钾治疗使血钾维持在正常范围，收集第3天至第4天的24h尿液测定尿醛固酮。结果判读：尿醛固酮＜10μg/24h排除原醛症，＞12μg/24h（梅奥医学中心）或14μg/24h（克利夫兰医学中心）原醛症诊断明确。口服高钠饮食试验高钠饮食试验不适宜人群：1、严重高血压；2、肾功能不全；3、心功能不全；4、心律失常；5、严重低钾血症。氟氢可的松试验方法：氟氢可的松0.1mgq6hx4d，同时补钾治疗（血钾达到4mmol/L）、高钠饮食（每日三餐分别补充30mmol，每天尿钠排出至少3mmol/kg），第4天晨10:00采血测血醛固酮、血浆肾素活性，晨7:00及10:00采血测血皮质醇。结果判读：第4天晨10:00血醛固酮＞6ng/dl原醛症诊断明确。氟氢可的松试验确诊原醛最敏感的试验缺点：操作繁琐，准备时间较长，国内无药等。目前临床很少开展目录4原醛症概况2原醛症筛查3原醛症确诊1原醛症分型5基因分型在原醛症中的应用6原醛症治疗四、原醛症分型（1）肾上腺CT（2）双侧肾上腺静脉取血（AVS）1醛固酮瘤：单侧腺瘤（直径＜2cm），呈圆形或椭圆形，边界清楚，周边环状强化，而中央为低密度，腺瘤同侧及对侧无萎缩性改变。2分泌醛固酮的肾上腺皮质癌直径常＞4cm。3特醛症：不同表现①双侧肾上腺形态和大小表现正常或者仅为密度改变；②双侧或单侧肾上腺增大，边缘饱满，肢体较粗，密度不均或呈颗粒性；③单侧孤立性结节，密度类似正常或稍低；④双侧肾上腺多个小结节。（一）原醛症肾上腺CT表现1、CT表现为双侧结节的醛固酮瘤可被误诊为特醛症2、CT表现为肾上腺微腺瘤的特醛症也可被误诊为醛固酮瘤而行单侧肾上腺切除3、单侧肾上腺无功能腺瘤并不少见，尤其在40岁以上患者中。此外，MRI在原醛症分型诊断上不优于肾上腺CT原醛症肾上腺CT诊断的局限性应用指征推荐：如患者愿意手术治疗且手术可行，肾上腺CT提示有单侧或双侧肾上腺形态异常（包括增生或腺瘤），需进一步行双侧AVS以明确有无优势分泌。国外2016年原醛症诊治指南提出：对于年轻（＜35岁）患者合并自发性低钾血症、醛固酮大量分泌且CT扫描符合单侧腺瘤，可无需进行AVS检查，直接接受单侧肾上腺切除手术。（二）双侧AVSAVS是区分单侧或双侧分泌最可靠、最准确的方法，灵敏度和特异度均可达到90%以上，明显优于肾上腺CT（78%和75%），被公认为原醛症分型诊断的金标准。2014年《双侧肾上腺静脉采血专家共识》建议以下人群可不行AVS检查：

①年龄＜40岁，肾上腺CT显示单侧腺瘤且对侧肾上腺正常的患者；

②肾上腺手术高风险患者；

③怀疑肾上腺皮质癌的患者；

④已经证实患者为FH-Ⅰ或FH-Ⅲ1、AVS的价值在DSA引导下进行，患者保持卧位1h，将导管自股静脉插入，推注非离子型造影剂以确定导管位置，左侧导管应置于左膈下静脉与左肾上腺静脉交汇处，而右侧肾上腺静脉较短，呈锐角汇入下腔静脉以致插管较困难。将导管插入左右肾上腺静脉后，推注少量造影剂证实，先弃导管内残余液体，然后采样送检，检测血皮质醇及醛固酮。为避免交叉感染，外周采血常取肘静脉或髂静脉。肾上腺静脉皮质醇与外周静脉皮质醇比值是评价插管成功的标志。2、AVS的插管技术目前常用的AVS采血方法主要有3种：

（1）非同步或同步双侧AVS；

（2）负荷剂量ACTH1-24注入后非同步或同步双侧AVS；

（3）ACTH1-24持续静脉输注下非同步双侧AVS。左侧肾上腺静脉有左膈下静脉汇入，往往造成醛固酮、皮质醇浓度被稀释，而右侧肾上腺静脉较短，直接汇入下腔静脉，所以常用两侧各自醛固酮与皮质醇比值来校正误差。3、AVS的采血方法及评价标准3、AVS的采血方法及评价标准采血方法实施方法评价标准非同步双侧肾上腺静脉采血

无ACTH（1）SI≥2:1插管成功；（2）LI≥2:1有优势分泌；（3）CI＜1:1对侧被抑制ACTH1-24持续静脉输注下，非同步双侧静脉采血插管开始前30min注入ACTH1-24，注速为50μg/h，持续整个操作过程（1）SI≥3:1插管成功；（2）LI≥4:1有优势分泌负荷剂量ACTH1-24注入后，非同步双侧静脉采血插管开始前静脉推注250μgACTH1-24，而后进行双侧肾上腺静脉采血（1）SI≥3:1插管成功；（2）LI≥4:1有优势分泌注：SI：肾上腺静脉与下腔静脉皮质醇比值；LI：优势侧醛固酮皮质醇比值与非优势侧醛固酮皮质醇比值之比；CI：非优势侧醛固酮皮质醇比值与下腔静脉醛固酮皮质醇比值之比。（1）对于插管失败患者，可重复行双侧AVS（2）选用醛固酮受体拮抗剂治疗（3）根据肾上腺CT等检查进行手术治疗（4）进行其他相关检查如体位试验等4、插管失败或无条件行插管检查（1）体位试验：若结果为无反应，则符合血管紧张素Ⅱ无反应型醛固酮瘤。（2）18-羟皮质酮（18-OHB）测定：醛固酮瘤患者晨8:00卧位血浆18-OHB通常＞100ng/dl，而特醛症患者通常＜100ng/dl。（3）11C-美托咪酯-PET/CT：11C-美托咪酯是一个有效的11β羟化酶及醛固酮合成酶抑制剂，是一种良好的PET/CT示踪剂。（4）地塞米松联合ACTH兴奋试验：1mg地塞米松抑制后ACTH兴奋试验区分单侧及双侧原醛症。5、其他分型诊断方法（5）Kupers评分体系及相关模型：

①典型腺瘤影像学表现；

②血钾＜3.5mmol/L；

③eGFR＞100ml·min-1·（1.73m2）-1。

评分≥5分，诊断单侧原醛症特异度100%，但对于中国人群原醛症分型诊断灵敏度和特异度较低（62%及53%）。5、其他分型诊断方法目录5原醛症概况2原醛症筛查3原醛症确诊4原醛症分型1基因分型在原醛症中的应用6原醛症治疗五、基因分型在原醛症中的应用建议：年龄在20岁以下原醛症患者，或有原醛症或早发脑卒中家族史的患者，应做基因检测。对于发病年龄很轻的原醛症患者，建议行KCNJ5基因检测排除FH-Ⅲ。（一）FH1、FH-1/GRA：FH-1又称为GRA，是常染色体显性遗传病，占原醛症比例不到1%。

主要特征为：高血压、ACTH依赖的醛固酮分泌、低肾素以及高18-OHF和18-氧皮质醇（18-oxoF），低钾血症不常见，大多数年轻时即出现严重高血压。

遗传病因：CYP11B1（11β羟化酶）和CYP11B2（醛固酮合成酶）之间不等的遗传重组，形成CYP11B嵌合基因。（一）FH

嵌合基因表达的酶同时具有醛固酮合成的活性且为肾上腺皮质ACTH所依赖的表达。其醛固酮能被糖皮质激素抑制。

基因检测对GRA是一种敏感和特异的检查方法。

建议年龄在20岁以下的原醛症患者，或有原醛症伴有早发脑卒中家族史的患者，应做基因检测以确诊或排除GRA。（一）FH2、FH-Ⅱ：是一种非糖皮质激素可抑制家族性原醛症。

患者具有肾上腺腺瘤或增生所致的原醛症家族史，其临床、生化和病理上都无法与散发性原醛症所鉴别。在大多数家系中，垂直传播提示为常染色体显性遗传。

诊断依赖于在一个家系中出现至少2例以上原醛症患者。诊断主要依据：ARR持续升高，确诊试验阳性，且没有导致FH-1/GRA的嵌合基因。CLCN2突变与FH-2相关。（一）FH3、FH-Ⅲ：具有鲜明的临床和生化特点。表现为儿童时期严重高血压，伴有醛固酮显著升高、低钾血症和显著靶器官损坏，且对积极降压治疗无效，包括螺内酯、阿米洛利。需行双侧肾上腺切除。致病基因为KCNJ5突变（T158A）。对于发病年龄很轻的原醛症患者，建议行KCNJ5基因检测排除FH-Ⅲ。（一）FH4、FH-Ⅳ：由CACNA1H基因突变导致（16p13号染色体），CACNA1H基因编码L型电压门控钙通道的α亚单位。

在儿童原醛症及家族性原醛症中被报道。

应考虑在原醛症儿童及有1例以上家庭成员为原醛症患者中进行CACNA1H突变筛查。（二）散发型醛固酮瘤基因检测1、KCNJ5基因突变：钾通道基因（KCNJ5）突变可导致肾上腺细胞钠离子内流增加，细胞去极化引起电压门控钙通道开放，胞内钙离子浓度升高增加醛固酮合成酶表达，促使醛固酮瘤发生。KCNJ5在醛固酮瘤中突变率为10%～68%不等。（二）散发型醛固酮瘤基因检测2、ATP1A1及ATP2B3基因突变：突变患者主要为男性，较无突变者，醛固酮水平更高，血钾水平更低。3、CACNA1D（电压门控钙离子通道）基因突变：突变使肾上腺皮质细胞膜上钙离子通道持续开放，细胞内钙离子聚集，醛固酮大量合成，引起醛固酮瘤发生。（二）散发型醛固酮瘤基因检测4、CTNNB1基因突变：3%散发性醛固酮瘤患者中发现该基因突变，与KCNJ5突变的醛固酮瘤相似。CTNNB1突变的醛固酮瘤与女性患者和较大腺瘤有关。目录6原醛症概况2原醛症筛查3原醛症确诊4原醛症分型5基因分型在原醛症中的应用1原醛症治疗六、原醛症治疗不同类型原醛症治疗方法（手术+药物治疗）分型一线治疗二线治疗

单侧原醛症（包括醛固酮瘤和单侧肾上腺增生）

腹腔镜下单侧肾上腺切除

螺内酯；依普利酮；阿米洛利；醛固酮合成酶抑制剂

双侧原醛症（特醛症）

螺内酯；依普利酮；阿米洛利；醛固酮合成酶抑制剂

腹腔镜下单侧肾上腺切除

糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症

小剂量糖皮质激素

螺内酯；依普利酮；阿米洛利；醛固酮合成酶抑制剂

分泌醛固酮的肾上腺皮质癌发展迅速，转移较早，应尽早切除原发肿瘤。如已有局部转移，应尽可能切除原发病灶和转移灶，术后加用米托坦（Mitotane）治疗。（一）手术治疗推荐：确诊醛固酮瘤或PAH患者行腹腔镜下单侧肾上腺切除术，如果患者存在手术禁忌症或不愿手术，推荐使用醛固酮受体拮抗剂治疗。（一）手术治疗

1、腹腔镜下单侧肾上腺切除：肾上腺切除术包括肾上腺肿瘤切除术、肾上腺肿瘤切除+肾上腺部分切除术。选择单侧肾上腺全切术或是行保留部分肾上腺组织的肾上腺切除术尚存在争议。原醛症患者病侧肾上腺往往存在多发性病灶，若高度怀疑多发性醛固酮瘤或伴有结节样增生可能，应尽量行患侧肾上腺全切除术。（一）手术治疗

2、术前准备：纠正高血压、低血钾。如患者低血钾严重，在服用螺内酯的同时，可口服或静脉补钾。一般术前准备时间为2～4周，对于血压控制不理想者，可联合其他降压药物。（一）手术治疗

3、术前随访：术后第一天即可停用螺内酯，同时减少其他降压药剂量。静脉补液无需加入氯化钾，除非患者血钾＜3.0mmol/L。术后前几周，由于对侧肾上腺抑制作用尚未解除，应提高钠盐摄入，如有明显低醛固酮血症表现，需暂时服用氟氢可的松替代治疗。醛固酮瘤患者术后甲状旁腺激素（PTH）明显下降，故PTH可作为判断手术治疗效果的一个重要指标。在醛固酮瘤患者中继发性甲旁亢能够经手术治疗纠正。（一）手术治疗

4、临床转归评估：PASO研究根据血压、抗高血压药物使用情况、血钾、醛固酮以及PRA或血浆肾素浓度，对6种结果（临床完全缓解、部分缓解和无缓解，生化完全缓解、部分缓解和无缓解）的标准达成共识。（一）手术治疗

原发性醛固酮增多症手术结果（PASO）研究的评价标准手术结果临床评价生化评价完全缓解

未服降压药物，血压正常

血钾及ARR正常，如ARR升高，确诊试验中醛固酮被抑制部分缓解

服相同剂量降压药物，血压下降或降压药物剂量较前减少，血压维持正常

血钾正常、ARR升高但醛固酮较术前下降50%以上或确诊试验中醛固酮较术前下降未缓解

服相同剂量降压药物或剂量增加，血压不降

持续性低钾和（或）ARR升高，确诊试验中醛固酮未被抑制（二）药物治疗推荐：特醛症首选药物治疗。建议螺内酯作为一线用药，依普利酮为二线药物。推荐：GRA选用小剂量糖皮质激素作为首选治疗方案。1、醛固酮受体拮抗剂——螺内酯起始治疗剂量为20mg/d，可逐渐增加至最大剂量100mg/d。开始服药后每周需监测血钾，根据血钾水平调整剂量。螺内酯导致的男性乳房发育呈明显剂量相关性，必要时可同时加用氨苯蝶啶、阿米洛利等以减少螺内酯剂量。CKD3期患者慎用，CKD肾功能不全4期及4期以上禁止服用。1、醛固酮受体拮抗剂——依普利酮依普利酮为一种选择性醛固酮受体拮抗剂，不拮抗雄激素和孕激素受体，不导致严重的内分泌紊乱。起始剂量25mg/d，由于半衰期短，建议bid。目前国内无依普利酮供应。CKD3期患者慎用，CKD肾功能不全4期及4期以上禁止服用。2、糖皮质激素通过抑制垂体ACTH分泌以减少醛固酮作用，建议服用长效或中效制剂。如地塞米松起始剂量为0.125～0.25mg/d；泼尼松起始剂量为2.5～5mg/d，两种药物均在睡前服用。过量糖皮质激素治疗会导致医源性库欣综合征，影响儿童生长发育，建议使用最少剂量糖皮质激素使患者血压或血钾维持在正常范围。如血压控制不佳，可联合使用醛固酮受体拮抗剂。3、其他降压药物醛固酮主要