药物与脑屏障基础知识PPT

药物与脑屏障第一页，共二十九页。脑屏障血脑屏障(blood-brainbarrierBBB)脑脊液-脑屏障(cerebro-spinalfluid-brainbarrierLBB)血脑脊液屏障(blood-cerebro-spinalfluidbarrierBLB)第二页，共二十九页。血脑屏障（BBB）结构脑毛细血管内皮细胞(BMECs)：渗透性（TJ由咬合蛋白Occludin,闭合蛋白Claudins和连接黏附分子组成,内含闭合小环蛋白ZO-1）基膜(BM)：IV胶原和层连蛋白（MMP消化基膜）胶质细胞足突(astrocyteend-feet)第三页，共二十九页。脑脊液-脑屏障（LBB）结构室管膜上皮细胞（脑室或蛛网膜下腔）胶质膜软膜第四页，共二十九页。血-脑脊液屏障（BLB）结构脉络丛毛细血管的内皮细胞脑脊液第五页，共二十九页。其它参与屏障的周围细胞星形胶质细胞（astrocytes）:不形成屏障，但稳定内皮细胞和基膜周皮细胞：含儿茶酚胺、血管紧张素II、血管活性肠肽、血管加压素和内皮素I，参与脑内血管生成及BBB分化和神经免疫作用。第六页，共二十九页。血脑屏障防御机制BMECs:紧密连接(TJ)和黏着连接(AJ)形成紧密连接网络(内含跨膜蛋白和胞质附着蛋白)第七页，共二十九页。血脑屏障的存在意义阻止异物侵入，维持脑组织内环境第八页，共二十九页。血脑屏障的生理性特点第九页，共二十九页。无血脑屏障区域脑极后区(控制呕吐)神经垂体松果体区灰结节正中隆起第三脑室前端(室周器官)第十页，共二十九页。药物透过BBB的条件血浆蛋白结合率↓脂溶性↑解离度小(带电荷小)第十一页，共二十九页。物质通过BBB的方法被动扩散特殊转运受体介导的转运和静电效应酶屏障P糖蛋白第十二页，共二十九页。物质通过BBB的方法第十三页，共二十九页。转运方式的特点——被动扩散特点：间隙扩散和融膜扩散碱性脂溶性药物，PH7.4直径<1.8nm(镇痛剂、苄噻嗪、三环抗抑郁、普萘洛尔、抗组胺、抗胆碱)，非极性、小分子量400-600（间隙扩散）、脂溶性（融膜扩散）第十四页，共二十九页。转运方式的特点——特殊转运特点：易化扩散和主动转运，主要载体包括已糖载体、一羧基载体、胺类载体、氨基酸载体、嘌呤载体、肌醇载体、甲状腺激素载体和硫胺载体转运物质：氨基酸、嘌呤化合物、碳水化合物第十五页，共二十九页。转运方式的特点——受体介导的转运和静电效应特点：吞饮作用或带正电荷蛋白质或多肽；与阴离子发生静电相互作用，吸附介导跨细胞机制。转运物质：胰岛素、如脑蛋白水解物第十六页，共二十九页。转运方式的特点——酶屏障特点：多巴脱羧酶、单胺氧化酶、γ氨基丁酸酶转运物质：左旋多巴第十七页，共二十九页。转运方式的特点——P糖蛋白特点：药物外排泵作用，呈ATP依赖转运物质：GM1、茚地那韦、b淀粉样蛋白、长春新碱、柔红霉素、放线菌素D、地塞米松、地高辛、环孢素A、生物碱、利舍平、维拉帕米、尼莫地平、硝苯地平、黄体酮、睾酮第十八页，共二十九页。血脑屏障受损的病理变化脑内:白蛋白含量上升血清:S100蛋白、髓鞘碱性蛋白、ZO1含量上升第十九页，共二十九页。血脑屏障受损评价指标BBB指数：脑脊液白蛋白/血清白蛋白，受损时上升，与受损程度呈正相关。血清髓鞘碱性蛋白：受损时血清含量增加。ZO-1蛋白：缺血前6小时下降，后迅速上升血清S100蛋白:上升提示BBB受损第二十页，共二十九页。特殊给药方法鞘内注射或脑室穿刺给药:感染风险高,操作要求高皮下植入贮器法:仅用于化疗药物.鼻腔输送第二十一页，共二十九页。提高血脑屏障通透性高渗透性药物:甘露醇、果糖、尿素和阿拉伯糖血管活性物质：组胺、缓激肽酶激动剂、罂粟碱细菌葡萄糖肽：脑膜炎芳香开窍剂：薄荷、冰片、麝香、苏合香、细辛醚（石菖蒲）抗菌抗体：百日咳杆菌（丝状血凝素）油酸纳米技术联用P糖蛋白抑制剂：钙拮抗剂、生物碱、环孢素、GM1、茚地那韦聚焦超声照射第二十二页，共二十九页。开窍药通透性增加研究机制：生理性开放，减少血管内皮细胞iNOS的病理表达；不破坏BBBBBB开放程度：冰片>安息香>麝香>苏合香第二十三页，共二十九页。降低血脑屏障通透性（保护）三七皂苷：降低MMP-9（基质金属蛋白酶）和VEGF(血管内皮生长因子)海风藤、黄芪甲苷、清开灵大黄（保护TJ，减轻胶质细胞足突损伤）姜黄素：降低MMP-9，呈剂量相关。乌司他丁：清除自由基，脂质过氧化反应雌激素银杏叶提取物：降低MMP-9，上调AQP4（水通道蛋白），保持TJ完整性西洛他唑:改善脑毛细胞血管内皮细胞中的hCMEC/D3细胞,促进P糖蛋白外排转动和降低PKA抑制剂H89的含量第二十四页，共二十九页。抗生素与BBB正常状态通过BBB：哌拉、阿莫、曲松钠

甲硝唑、利巴韦林、阿昔洛韦、更昔洛韦异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福喷汀、磺胺类（脑膜炎首选）炎症状态通过BBB：青霉素钠、氨苄、呋辛、噻肟、他啶、哌酮、吡肟、美罗培南、阿米卡星、克林霉素、万古难于透过BBB：克洛、拉定、唑啉、林可、红霉素、亚胺培南

第二十五页，共二十九页。脑膜炎症时抗菌药物的脑脊液浓度脑脊液/血药物浓度比值>50%者脑脊液/血药物浓度比值5%~>50%，可达治疗水平者脑脊液药物浓度微量，不能达治疗水平者脑脊液药物浓度甚微量或不能测得者氯霉素SD/SMZ/TMP甲硝唑拉氧头孢培氟沙星氧氟沙星氟康唑异烟肼吡嗪酰胺利福平

青霉素氨苄西林替卡西林哌拉西林

头孢唑肟头孢他啶

头孢曲松头孢噻肟头孢呋辛氨曲南万古霉素阿米卡星环丙沙星链霉素妥布霉素庆大霉素红霉素苯唑西林四环素乙胺丁醇阿莫西林?头孢唑啉/拉定头孢克洛/噻吩苄星青霉素林可霉素克林霉素多粘菌素B酮康唑两性霉素B阿奇霉素克拉霉素克拉维酸乙胺嘧啶第二十六页，共二十九页。中药与BBB容易通过BBB的中药：多以糖苷为主，天麻素、川芎嗪、麝香酮、白首乌总苷、冰片、石菖蒲、细辛醚、洋葱黄酮第二十七页，共二十九页。破坏血脑屏障的病因脑缺血：金属硫蛋白酶破坏基底层，如TIA、STOCK新生儿核黄疸：血脑屏障发育不全脑膜炎：血管性脑水肿：脑肿瘤：低分化脑胶质瘤（Claudins-5异常→TJ改变）脑冻伤：血管内皮生长因子A表达增加。老年人性痴呆：P糖蛋白表达下降？中枢系统性白血病高同型半胱氨酸血症其它因素：电离辐射、超声波、激光、高温、高渗第二十八页，共二十九页。内容梗概药物与脑屏障。血脑屏障(blood-brainbarrierBBB)。脑脊液-脑屏障(cerebro-spinalfluid-brainbarrierLBB)。血脑脊液屏障(blood-cerebro-spinalfluidbarrierBLB)。脑毛细血管内皮细胞(BMECs)：渗透性（TJ由咬合蛋白Occludin,闭合蛋白Claudins和连接黏附分子组成,内含闭合小环蛋白ZO-1）。基膜(BM)：IV胶原和层连蛋白（MMP消化基膜）。周皮细胞：含儿茶酚胺、血管紧张素II、血管活性肠肽、血管加压素和内皮素I，参与脑内血管生成及BBB分化和神经免疫作用。BMECs:紧密连接(TJ)和黏着连接(AJ)形成紧密连接网络(内含跨膜蛋白和胞质附着蛋白)。解离度小(带电荷小)。转运方式的特点——被动扩散。转运物质：氨基酸、嘌呤化合物、碳水化合物。特点：吞饮作用