乳腺超声在乳腺癌筛查中的研究进展

乳腺超声在乳腺癌筛查中的研究进展2021年GLOBOCAN全球癌症统计数据显示，全球乳腺癌每年新发病例高达226万例，乳腺癌已取代肺癌成为全球第一大癌症[1]。就我国而言，乳腺癌早已位居我国女性恶性肿瘤首位，死亡率非常高[2]。然而近年来，乳腺癌的病死率却逐渐下降。实践证明，早期筛查并采取有效干预措施，有助于提高患者的生存率[3]。乳腺自检与医生查体在乳腺癌筛查领域发挥一定的作用，但由于其存在主观性强、漏诊率高等缺点，目前认为仅通过查体并不能提高早期乳腺癌的检出率，亦不能降低其病死率[4]。目前欧美国家指南推荐乳腺X线作为主要影像学筛查手段[5-6]，但近年来一些研究发现乳腺超声作为X线的补充筛查方式可提高乳腺癌的检出率，甚至可替代X线作为乳腺癌筛查的主要手段。本文将对超声在乳腺癌筛查中的最新研究进展进行综述，以期为临床诊疗提供借鉴和参考。1乳腺超声作为X线检查的补充手段在乳腺癌筛查中的价值欧美国家普遍以乳腺X线作为乳腺癌的主要筛查方式，如美国癌症协会（ACS）强烈建议具有罹患乳腺癌平均风险的女性从45岁开始定期进行乳腺X线筛查[6]。乳腺X线可检测乳腺肿物，尤其擅长发现乳腺的微钙化，此为恶性肿瘤的特征之一[7]。研究表明，乳腺X线用于乳腺癌筛查可使乳腺癌的病死率降低约20%[8]。乳腺X线对女性乳腺癌筛查的总体灵敏度约为85%，然而对于致密型腺体的女性其灵敏度却降至47.8%～64.4%[9]。乳腺超声检查不受腺体密度的影响，可以调整角度从多个方向评估乳腺肿物的形态、内部结构以及边缘层次，探查内部血流情况，有助于区分良恶性病变及囊实性病变[7,10-11]。目前，越来越多的研究表明，乳腺超声可作为乳腺癌X线筛查的补充手段。日本J-START研究为一项随机对照研究，将参与者按1:1随机分为两组，一组接受乳腺X线+超声补充筛查（试验组），另一组仅接受乳腺X线筛查（对照组），2年内共开展2轮筛查。结果显示试验组2轮筛查的灵敏度均明显高于对照组，且试验组的癌症检出率高于对照组（0.5%比0.32%），以0期和Ⅰ期乳腺癌患者尤为显著[12]。欧洲ASTOUND研究对3231名乳腺X线筛查结果为阴性的致密型乳腺女性进行了乳腺超声补充筛查，结果超声额外发现了23例乳腺癌，与同作为补充筛查方式的断层扫描（发现了13例乳腺癌）相比，超声具有更高的肿瘤检出率[13]。Berg等[14]开展了一项为期3年的乳腺癌筛查研究，为2662名具有乳腺癌高风险且为致密型乳腺的女性进行每年1次的乳腺X线+超声补充筛查，研究数据表明乳腺超声补充筛查平均每年增加约4.3例乳腺癌确诊患者（每1000名受试者），乳腺X线联合超声筛查的灵敏度为76%，特异度为84%；而单独乳腺X线筛查的灵敏度仅为52%，特异度为84%。Won等[15]对比了乳腺X线+超声补充筛查与单独乳腺X线筛查的效果，结果显示虽然两组患者的总生存率无显著差异（P=0.058），但X线筛查+超声补充筛查组较单独X线筛查组显示出更高的无病生存率（P=0.016）。上述研究表明，在乳腺X线筛查的基础上联合超声筛查，可提高筛查效益，尤其对于致密型乳腺作用更明显。亚洲女性的乳腺普遍为致密型，体积较小，因此乳腺X线对于亚洲女性乳腺癌筛查的灵敏度及特异度均较低[8,16-17]。乳腺超声在一定程度上弥补了X线的不足，可作为补充手段提高乳腺癌筛查的灵敏度和检出率，发现更多早期乳腺癌患者，具有重要的筛查意义。2乳腺超声单独用于乳腺癌筛查的研究进展乳腺超声是一种具有无创、无辐射、低费用、操作简便等优点的检查技术，尤其适用于妊娠期女性及年轻女性的乳腺癌筛查[11,18]。Omidiji等[10]的研究结果显示，乳腺超声对于致密型乳腺具有高敏感性，适合作为一线筛查选择。Shen等[19]曾进行一项多中心随机对照实验，对比乳腺超声与乳腺X线在乳腺癌高风险中国女性中的筛查效果，结果显示乳腺超声筛查的灵敏度（100%比57.1%）和准确度（99.9%比76.6%)均显著优于单独乳腺X线筛查，而在特异度（100%比99.9%）和阳性预测值（72.7%比70.0%）方面二者无显著差异。ACRIN6666研究为一项纳入2809名参与者的前瞻性随机对照研究，比较乳腺超声与X线的乳腺癌检出率，结果显示二者的乳腺癌检出率相当，但超声对浸润性乳腺癌的检出率（91.4%）较X线（69.5%）更高[20]。乳腺X线筛查漏诊的乳腺癌多为浸润性癌，而超声漏诊的乳腺癌大部分为钙化的原位癌，原位癌的恶性程度远低于浸润性癌。在我国乳腺癌筛查人群中，致密型乳腺女性比例较高，约为49.2%[21]，致密的乳腺组织可能掩盖潜在的肿瘤，从而降低乳腺X线筛查的灵敏度[22-23]。乳腺超声作为单独筛查手段意义更大。《中国女性乳腺癌筛查与早诊早治指南（2021，北京）》指出，对于一般风险人群首推单独使用超声进行乳腺癌筛查[2]。同时，超声筛查的价格较乳腺X线更便宜。Shen等[19]的研究发现，乳腺X线筛查每发现1例乳腺癌患者所需的费用约为超声的6倍。目前，我国尚无全国范围的乳腺癌普查，多以机会性筛查为主，需女性主动到医疗机构进行筛查，相较于X线，超声检查无辐射，更适合在国内大范围推广用于乳腺癌筛查。3乳腺超声新技术在乳腺癌筛查中的应用近年来，随着超声技术的不断发展，最新研究技术为乳腺癌早期筛查提供了新的选择。超声弹性成像运用肿物的弹性变化，超声造影技术分析肿物的血流情况，均可提高筛查效益。自动乳腺超声成像系统实时分析、储存检查资料，亦可提高乳腺癌的检出率。3.1超声弹性成像与仅对肿物进行形态学评估的常规超声相比，超声弹性成像是基于恶性肿物的硬度大于良性肿物的原理[24]，通过测量乳腺肿物内部及周围组织的弹性系数是否一致，从而鉴别乳腺良恶性病变，特别对于乳腺影像报告和数据系统（BI-RADS）3级的肿物[25]。同时，超声弹性成像在发现常规超声检查难以辨别的微小病灶方面亦具有显著优势[26]。剪切波弹性成像（SWE）是一种超声弹性成像技术，检查者对组织施加压力时组织表面可产生剪切变形及纵向传播的波形，超声检查通过获取这种剪切传播波进而获取组织的弹性变形信息[25]。组织的硬度以剪切波在组织内传播的速度进行量化[27]。Sim等[28]对52例浸润性小叶癌（ILC）和52例浸润性导管癌（IDC）患者进行回顾性病例对照研究，结果显示SWE对于ILC和IDC检测的灵敏度（94％和100％）较乳腺X线（79％和87％）更高。此外，4例（8％）ILC在常规影像学检查中表现为良性，但在SWE上因硬度增加而表现为可疑恶性。然而，超声弹性成像也存在一定的局限性。Scaperrotta等[24]研究发现，对于经验丰富的超声科医师，单独超声检查与超声弹性成像的准确性无显著差异，因此建议经验欠丰富的医师对常规超声检出可疑肿物的患者，进一步行超声弹性成像检查，以减少不必要的活检。就原理而言，良性结节也可能因良性钙化、纤维化及炎症等因素导致硬度增加，而恶性肿物也会因肿瘤发生坏死样变导致硬度下降[29]。因此，必要时应当联合超声弹性成像和其他超声技术共同筛查乳腺癌。3.2超声造影超声造影（CEUS）是超声研究领域的前沿技术之一。恶性肿瘤在形成早期，肿瘤周围组织便开始生成新生血管，以备充足的营养物质持续供应其快速生长[30-31]。CEUS的原理是向静脉注射气体微泡造影剂以增强血管的后向散射[25]，进而获得可视化的肿瘤形态及血流分布情况增强对比图像[11,26]，其原理与MRI相似。Li等[32]进一步比较常规超声联合CEUS与乳腺MRI在BI-RADS4a-5类乳腺病变患者中的应用，研究发现常规超声联合CEUS在鉴别乳腺良恶性病变方面的受试者操作特征曲线下面积为0.936，而MRI为0.923，二者之间无统计学差异。因此，常规超声联合CEUS在鉴别乳腺良恶性病变方面表现出与MRI良好的一致性。Janu等[33]发现CEUS有助于常规超声下BI-RADS3级和4级乳腺肿物的良恶性鉴别，可减少对良性病变的不必要活检。研究发现，常规超声联合CEUS检出乳腺癌的灵敏度为81.8%、特异度为78.6%，筛查效益与乳腺MRI相当。Pan等[34]分析了51例患者（共52处钙化乳腺病变）的病历资料，比较常规超声、MRI及CEUS在鉴别乳腺病变方面的有效性，发现CEUS对钙化乳腺病变的鉴别具有更大优势，其灵敏度、特异度和准确度分别为95.0%、96.8%、96.1%，均较MRI（90%、78.1%及82.6%）显著增高。因此，CEUS可在一定程度上弥补常规超声鉴别良恶性病变的不足，提高乳腺癌的筛查效益。3.3自动乳腺超声成像系统由于常规手持超声对操作者的经验依赖较大，检查结果也与操作者的经验水平密切相关，且不能存储完整图像，因此自动乳腺超声成像系统（ABUS）应运而生。SomoInsight多中心研究对15318名女性同时进行乳腺X线和ABUS筛查，并进行了1年随访[35]。结果显示，在乳腺X线筛查的基础上增加ABUS筛查，可使每1000名受检者中增加1.9例乳腺癌确诊患者；X线对浸润性乳腺癌的检出率为62.2%，而采用ABUS额外检出的乳腺癌患者中，93.3%为浸润性癌。另一项研究结果显示，乳腺X线联合ABUS可使每1000名受检者中检出6.6例乳腺癌患者，召回人数为22.8(95%CI：16.2～30.0)；而单独乳腺X线筛查仅可检出4.2例乳腺癌患者，召回人数为13.8(95%CI：9.0～19.8)[36]。由此可见，ABUS作为乳腺X线的补充筛查手段可增加乳腺癌的检出率，尤其是浸润性乳腺癌，但同时也增加了假阳性率。4小结早期筛查可降低乳腺癌患者的死亡率。乳腺X线作为乳腺癌的主要筛查方法，对于致密型乳腺的灵