原发性肝癌发病的分子机制课件

原发性肝癌发病的分子机制主讲：余东启组员：陈艺辉

胡洋原发性肝癌primaryhepatocelluarcarcinoma,HCC

是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌，是恶性程度及转移率很高的肿瘤之一。其中来源于肝细胞的肝细胞癌最为常见，占肝癌的83%。2概念肝癌发生的“正负”调节原癌基因抑癌基因HBV与肝细胞癌化学诱发及其他致癌因素信号通路的异常活化3发病机制5

1.原癌基因的激活

调控细胞生长和增殖的正常细胞基因。突变后转化成为致癌的癌基因癌基因的激活机制①点突变②病毒诱导与启动子插入③基因扩增④染色体断裂与重排6点突变—ras基因家族

ras基因被激活最常见的方式就是点突变.以第12密码子突变最为常见,而且多为GGT突变成GTT.其编码的蛋白质是RAS蛋白。在传递细胞生长分化信号方面起重要作用Ras蛋白：单链多肽，原癌基因ras编码，作用类似于G蛋白

RasGTP-活性状态

RasGDP-无活性状态

本身无调节活性结构78

ras基因突变使得GAP不能作用Ras-GTP，持久处于活化状态，从而可不断传递增殖信号至细胞核而使细胞发生恶性转化。p21基因是C1P家族中的一员,它是位于p53基因下游的细胞周期素依赖性激酶抑制因子。P21是细胞周期抑制蛋白，可以通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的活性来控制细胞由G1期进入S期，从而抑制DNA的合成，使细胞停止分化，出现凋亡P2112

P-53

p53基因定位于17p13，由11个外显子组成。对于发生DNA损伤的细胞可抑制其在修复之前进行增值，并促进其发生凋亡，从而避免癌变。

突变的P53蛋白不仅丧失以上功能，而且可与非突变的P53蛋白结合，使其失去活性。同时与Ras基因协同，促进癌变。14DNA损伤p53活化p21基因转录细胞阻滞在G1期

如果DNA损伤不能被修复，p53持续增高引起细胞凋亡。1、概念15二、HBV与肝细胞癌

乙肝病毒结构示意图乙肝病毒结构示意图乙型肝炎病毒（HBV）：是嗜肝DNA病毒，为球形颗粒里。外层为外壳蛋白，内含单股双链DNA及DNA多聚酶。顺式激活作用反式激活作用162、致癌机制17顺式激活作用

HBV-DNA插入到肝细胞原癌基因附近，直接启动或增强癌基因的表达。18反式激活作用

即HBV-DNA随机整合到肝细胞基因组DNA上，通过转录并翻译成蛋白质后，再激活自身基因或肝细胞的原癌基因。现认为反式激活因子(transactivator)可能是HBxAg(乙型肝炎病毒x抗原)黄曲霉毒素B1（AFB1）池塘中蓝绿藻产生的藻类毒素华支睾吸虫感染亚硝胺类(二乙基亚硝胺)、偶氮芥类、有机氯农药、雄激素、某些类固醇类药物以及酒精长期持续接受辐射20三、化学诱发及其他致癌因素21黄曲霉素

黄曲霉毒素有20多种，其中致癌作用最强的是黄曲霉素B1，其毒性比亚硝胺强75倍，比砒霜强68倍。若低剂量摄入，可造成慢性中毒，它能损害动物的肝脏，引起肝细胞坏死、肝纤维化、肝硬化等病变，可诱发肝癌。23HBV、AFB1与P53

1、在某些肝癌可因HBV的整合而引起p53基因的一个等位基因丢失

2、暴露于黄曲霉素B1

（AFB1）可导致p53基因第249密码子第三个碱基的突变（G—>T）,从而使编码的氨基酸由Ser（丝氨酸）变为Arg（精氨酸），这种突变在HCC的检出率为8%。HBV对AFB1所致的突变具有协同作用。此外，p53基因还可有多密码（226,243,244,245,248）的突变，内含子的突变以及内含子与外显子拼接部位的突变。依突变性质的不同可致p53蛋白不能表达或者不稳定。

3、在早期肝癌p53的失活并非由于p53基因的突变，而是HBV的HBx蛋白或HCV的核心蛋白（core

protein）与p53蛋白相结合所致。

24四、信号通路的异常活化

多种信号通路的异常活化参与了肝癌的发生与演化,选择性阻断肿瘤细胞信号传导通路，破坏其自控性生长调节机制,早已成为肿瘤研究领域的热点,所以确立信号传导通路的调节机制至关重要。RAS-MAPK(丝裂原激活蛋白激酶)通路WNT相关通路26Raf蛋白：

具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性

Ras使Raf定位于质膜，激活Raf的激酶活性。MAPK系统（mitogen-activatedproteinkinase)：包括MAPK（MEK，细胞外信号调节激酶）、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK即Raf蛋白），是一组酶兼底物的蛋白分子。

MAPKK：双激酶，Ser/Thr及Tyr磷酸化

在ras/MAPK信号通路中，ras蛋白可以与其下游的丝氨酸/苏氨酸激酶raf蛋白相互作用，而导致raf蛋白活化。raf蛋白又通过激活MAPK激酶MEK1和MEK2,从而调控细胞的增值和凋亡。2728（细胞外信号）EGF、PDF等有TPK活性的受体GRB2

PSOS

Pras-GTP

Praf调节其他蛋白活性MAPKKK

PMAPKKMAPK

P

P

P细胞核反式作用因子调控基因表达细胞