药品质量标准制订的QbD理念初探

药品质量研究与药品质量标准制定的QbD理念上海市食品药品检验所陈桂良chenguiliang@13918584368021-50798191内容药品质量控制的四个阶段；药品质量研究与药品质量标准；QbD理念；QbD用于药品质量标准制订的方法；QbD用于HPLC法的建立；药品质量标准制订QbD理念初探举例药品质量控制的四个阶段药品质量-安全有效-生产过程-流通使用的关系图USFDAICHQ8的主要内容质量标准过程控制开发设计过程验证GMP控制ICHQ6A决策特性“…wheretheprovisionofgreaterunderstandingofpharmaceuticalandmanufacturingsciencescancreateabasisforflexibleregulatoryapproaches.”

药品质量“Thequalityofdrugsubstancesanddrugproductsisdeterminedbytheirdesign,development,in-processcontrols,GMPcontrols,processvalidation,andbyspecificationsappliedtothemthroughoutdevelopmentandmanufacture.”特性目标生命周期质量源于设计（QbD）与医药质量体系（PQS）之间的关系ContinuousImprovementQualitybyDesignProductKnowledgeProductQualityAttributesProductDesignDosageform,stability,ProductSpecificationsDesiredProductPerformance

ProcessControlsProcessUnderstandingProcessParametersProcessDesignUnitoperations,controlCpk,robustness,etc.ProcessPerformance产品概述定义质量目标关键质量属性鉴定关键质量属性(CQAs)风险评估通过实验和风险评估，将原辅料属性和生产过程的参数与CQAs联系设计空间Developdesignspace控制策略建立全面控制策略持续改进管理产品周期，持续改进的过程QbD–系统研究ICHQ8(R2)药品质量标准认识药品属性与药品质量标准的关系药品质量标准建立的过程Generalizedmethoddevelopmentstrategy(MDS)approachforQbDanalytical

methods.PlotoflogDversuspHAlternativemechanismsRPcolumnscreeningNoDraftmethodYesColumn

&pHselectionGradient&TemperatureScreeningGradient&TemperatureOptimizationVerifySeparationKPSSID.Known?

NoYesMeetCriteria?(Rs,TF,time)

KPSS=KeyPredictiveSampleSetColorKeyRed:experimentalstudiesGreen:insilicomodelingBlack:Decisionpoints色谱系统建立中的QbD理念梯度与柱温优化Identifiesasuitabledesignregion(draftmethod)forfurtherevaluation风险评估:鉴别Overviewoftypicalqualityriskmanagementprocess(fromICHQ9)RiskIdentificationListMethodFactorsthatcouldpotentiallyaffectmethodqualityBrainstormwithSMEsandusersExamples:ColumnTemperatureFlowRateMixingaccuracyStationaryphasereproducibilityDetectorwavelengthaccuracyBandwidthPresentationoftheDesignSpaceforthreefactorsdescribedby2Dplanes.The

workingpointisinthemiddleofthecubeandrepresentsaresultofthebestcritical

resolution.Threedifferentresolutionmapsareshownhereasindividualpartsof

thewholeDesignSpaceExperimentaldesignforafour-dimensionalHPLCmethodoptimizationWorkflowschemefollowedduringthepresentstudyFourdifferentrunsconstitutingagradienttime–temperature(tG–T)model,showingdifferentselectivitiesandthecorrespondingmatchedpeaktable.tG:30and

90min,T:30◦Cand60◦C,pH3.6,100%acetonitrileChromatographicfactorsandresponsevariablesforPlackett–Burmanexperimental

designOptimizationmethodparametersforBox–BehnkenexperimentaldesignChromatogramofprotaminesulfateshowingthefourpeptidesResponsesurface(3D)andcontourplotsshowingtheeffectsofpH,flowrateandtemperatureonpeakresolutionandUSPtailingfactorofprotaminesulfatepeaksOverlayoffourpeptidepeaksofprotaminesulfatefromfivedifferentsources中国药典中法莫替丁原料质量标准项目(Item)《中国药典》2010年版《中国药典》2005年版含量限度(Content)98.0%98.0%性状(Appearance)白色或类白色的结晶性粉末；味微苦；遇光色变深。同2010年版鉴别(Identification)(1)UV法，266nm波长处有最大吸收。同2010年版(2)IR同2010年版有关物质(Relatedsubstances)TLC法。硅胶GF254,三氯甲烷-甲醇-浓氨溶液(50:15:3)为展开剂，限度：2%。增加了系统适用性试验溶液。TLC法。硅胶GF254,三氯甲烷-甲醇-浓氨溶液(50:25:3)为展开剂，限度：2%。残留溶剂Residualsolvent）甲醇(照附录ⅧP第三法)同2010年版含量测定(Assay)滴定法，高氯酸滴定液同2010年版结论(Conclusion)法莫替丁原料标准《中国药典》2005版与2010版基本一致法莫替丁原料或制剂标准中所采用的有关物质检查方法方法(method)BP/原料(API)ChP/注射液USP/片剂(Tablets)USP/口服液流动相(Mobilephase)及比例流动相A:甲醇-乙腈-己烷磺酸钠溶液(浓度为1.882g/l，用冰醋酸调pH值至3.5)；流动相B：乙腈初始比例为6:94:900:0，梯度洗脱流动相：庚烷磺酸钠溶液(2.0g→900ml水，用冰醋酸调pH值至3.9，用水稀释至1000ml)-乙腈-甲醇比例为78:19:3流动相：乙腈-缓冲液(三水合乙酸钠13.6g→750ml水，加1ml三乙胺，用冰醋酸调pH值至

6.0，用水稀释至1000ml)；比例为7:93流动相A：乙腈-缓冲液(三水合乙酸钠13.6g→900ml水，用冰醋酸调pH值至6.0，用水稀释至1000ml)为7:93；流动相B：乙腈；初始比例为7:93:0，梯度洗脱流速(ml/min)1→2(梯度变化)11.41.5柱温(℃)50354035检测波长(nm)265254275268采集时间主峰保留时间

(min)54/19~2320/11.330/8.645/9.4色谱柱(column)250mm×4.6mm,5μm,C18C18150mm×4.6mm，5μ