药化第七章以后-13第十三章

主主要内123第三节先导化合物的优化4第四节定量构效关系5第五节计算机辅助药物设计新药的定新药系指未曾境内上市销售的药品。已生产的药国外的新药的研究新化学实体（newchemicalNCE是指在以前的文献中没有过，并能以安全、有新药发现（drugdiscovery）通常分为四个阶段——靶第一类：我国创制的原料药品及其制剂（包括天然药物中提取合成的新的有效单体及其制剂国外未批准生产，仅有文 的原料药品及其制剂第三类：西药复方制剂，中西药复方制剂；第四类：天然药物中已知有效单体用合成或半合成方 者国外已批准生产，并已列入一国药典的原料药品及其制剂改变剂型或改变给药途径的药品第五类：增加适应症的药品新药开发（drug新药开发（drugdevelopment）是在得到NCEstructure–activityrelationshipsof第一 structure–activityrelationshipsof性质（physicochemicalproperties），并直接影响水溶性、分配系数、晶体结构 化学等的影响（physicochemicalpropertiesofdrugsandtheirbiologicalactivity）脂水分配系数与生物活脂水分配系数（lipid-waterpartition与水溶性相关的化学结构1）分子的极性和所含的极性基2）形成氢键的能与脂溶性相关的化学结非极性部分，导致药物的脂溶性增药物作用与脂溶弱酸类：pKapH弱酸类：pKapHlg[RCOOH[RCOO弱碱类：pKapHlg [RNH2[RNH 解离度对药效的影例如，巴比妥酸（barbitalacid）的pKa为4.12，在pH7.4血脑屏障，故无作用。异戊巴比妥（amobarbital）的pKa为8.0，在pH为7.4时未解离（酸形式）占79.9%，离 共轭8.0＝7.4+log[酸]/[碱 0.6＝log[酸]/[碱100.6＝[酸]/[碱酸形式百分比＝（3.16一个分子中可能含有多种官能团，而具有酸碱两（ciprofloacin含有一个烷基仲胺和一个羧酸基，根据溶液的H，这个分子既可以接受一个质子，也沙星有不同的解离形式，在H4.0时，烷氨基和羧基均被离子化；H1.0~3.5时，只有烷氨基团离子化。二、药物-受体相互作结构特异性药物（structurallyspecific结构非特异性药物（structurallynonspecific非特异性结构全结合方式、药物的各官能团、药物的电荷分布及因 药物-受体相互键能键能55111力1力 减弱Z-己烯雌 E-己烯雌 雌二腺素强12~20倍；L-（+）-乙酰基--甲基胆碱对痛风的合时的较高的要求。一般认为，这类药物需要通过三点与受体结合，如图13-6中D-（－）-肾上腺素通过动剂;又如（－）-依托唑啉（etozoline）具有利尿作用，R-(+)-扎考必利[R-(+)- （3）药物构象：由于碳碳单键的旋转或（键不断这种因单键的旋转或而产生的异构体称为构象异构中较大（或原子）的 的能垒大而存在的可能性较小，而以分子势能最低为优势构象（preferentialconformation），一般由X-（conformationalequivalence），从而以相lead第二 先导化合物的发lead先导化合物（leadcompound）简称先导物，先导化合物发现的途径和方12312345一、从天然产物得到先导化合（fromnaturalproduct青蒿素青蒿素misini）是从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分，高的杀灭作用。后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚（tth）和青蒿素琥珀酯atunt），疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低二、以现有药物作为先导化合物（fromapproved（1）、用药物的副作用开发新（2）、通过药物代谢研究得到先导（3）、以现有突破性药物作先二、以现有药物作为先导化合（fromapproved1.由药物副作用发现先导物药物对机体常有多种药理作用，用治疗的称治疗作用，其他的作用通常称为副作用在药物研究中，常可以从已知药物的副作用出发找到新药，或作用与治疗作用分开而获得新药例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪（opomzine）及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪pothzine）的 作用发展而来的磺酰脲 药甲苯磺丁脲（tolbutamide）是根据磺胺类药物血糖的副作用经结构改造而发现的。抗菌药氨磺丁脲（carbutaide）具有降低血糖的副作用，但不能用作降糖药，因为其抗菌作用会导 药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过的正常系统排出体甚至转化为的化合物。保泰 羟布ONONOSNNOOSNO奥美拉 兰索拉原型药物(Prototype 避开“专利”药物的保护，以现有的药物为相当，具有自己的知识。西咪替丁雷尼替丁奥美拉唑兰索拉唑“”FFF三、用活性内源性物质作先导化合（fromendogenousactive 被称作合理药物设计（rationaldrugdesign）。hydroxytryptamine）药吲哚美辛（indomethacin）（bycombinationalchemistryandhighthroughputscreening）组合化学（Combinational从多系列的构建单 多系列化合物的组合过程组合化学的化合物–（IrrationalDrug高通量筛HighThroughputScreen组合化学+高通量筛（byscreeningcompound物的一个重要.第三节先导化合物的优化第三节先导化合物的优化lead第三节lead前药软药–一些原子或基团因电子数目相同或排列相似，而经典的电子等卤素和XHn基团，、、O、（3）三价（4）四价非经典的电子等排雷尼替丁和法莫替在半合成抗生 药物，简称前药又称为药物潜伏化包括载体前药和生物前体 性结合，而是活性成分本子结构改前药研究的目干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作增加药物的体内代谢稳定 雌二 雌二醇戊酸 苯甲酸雌二提高药物作用的选择性及疗组织部位分解，释放出药物来，以达到氮芥成环磷酰氮 环磷酰消除苦味的前无味奎奎宁 优奎宁增加水溶性的前倍他，地塞，氢化可的松等通过分子中在体内通过酶解而重新释放出化合物发挥作常应用拼合原理如贝诺酯：阿司匹林和对乙酰氨基酚(协同前药如舒他西林:软药设“硬药–实际上硬药并未取得应有的效果“软药”近年来 –容易代谢失活的药物软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用（tocurarinechlorie关系研究，这类非去极化型肌松药物具有双季铵结构，两个季铵氮原子相隔10~14个原子。作为麻醉辅助使用的肌肉松弛药，希蓄积 此上阿曲库铵（atracuriu）。阿曲库铵的双季铵结构间由13个原子且氮的位含有强吸电子的酯基。阿曲库铵（atracuriu）在生理H和体温下，由于季氮原子的行Hofamn消除，生成N-甲基四氢罂粟碱和其他代谢物，链上的双酯也可被血浆中的酯酶水解，这种积 副第四节定量构效关tativestructure-第四节定量构效关tativestructure-activity tativestructure-activity构效关系研究方法，即Hansch方法、Free-第五节计算机辅助药物设计第五节计算机辅助药物设计computer-aideddrug第五节计算机辅助药物设computer-aideddrug计算机辅助药物设计（computer-aideddrugdesign，（directdrugdesign）；可采用间接药物设计（indirectdrugdesign）一、直接药物设计（directdrug直接药物设计（directdrugdesign）又称基于了解清楚作用受体（靶点）的三构型，根结构数据库（proteindatabank，PDB）查到， 白质结 1．分子对接法分子对接（docking）是预测小分子配 从