药物分析6课件

芳香胺类药物的分析第一节芳胺类药物的分析芳胺类药物分为两类芳伯氨基未被取代（对氨基苯甲酸酯类）芳伯氨基被酰化（芳酰胺类）一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与主要化学性质（一）基本结构与典型药物对氨基苯甲酸酯母体苯佐卡因盐酸普鲁卡因1.芳伯氨基特性：重氮化－偶合反应；易氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。水解特性：分子结构中的酯键或酰胺键易水解，除盐酸丁卡因外水产物为对丁基苯甲酸外，上述均为对氨基苯甲酸。弱碱性：除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的侧链，故具有弱碱性。（二）主要理化性质二、芳酰胺类药物的基本结构与主要化学性质（一）基本结构与典型药物酰化NHCO对乙酰氨基酚（扑热息痛）醋氨苯砜盐酸布比卡因盐酸利多卡因3.酚羟基特性：对乙酰基酚有游离酚羟基；醋氨苯砜酸水解有酚羟基，可与FeCl3发生显色反应，可相互区别。4.弱碱性：利多卡因和布比卡因烃胺侧链有叔氮，显碱性，可与生物碱沉淀剂发生沉淀反应，可相互区别。

直接反应：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、对氨基水杨酸钠等间接反应：对乙酰氨基酚、醋氨苯砜

但盐酸利多卡因、盐酸布比卡因由于它们的空间位阻效应，很难发生重氮化-偶合反应。2.对乙酰氨基酚ChP（2000）[鉴别]（2）取本品约0.1g，加稀盐酸5m1，置水浴中加热40分钟，放冷；取0.5m1，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，加碱性β-萘酚试液2m1，振摇，即显红色。

对氨基酚对乙酰氨基酚、¾¾®¾DHClH2O

丁卡因虽无芳伯氨基，但分子中的芳香仲胺在酸性溶液中可与NaNO2反应生成N－亚硝基化合物的乳白色沉淀。特例：盐酸丁卡因对乙酰氨基酚+FeCl3蓝紫色化合物（二）与三氯化铁反应3+1.盐酸普鲁卡因的鉴别

(三)水解产物反应盐酸普鲁卡因+NaOH普鲁卡因油状物对氨基苯甲酸钠+二乙氨基乙醇（使湿润的红色石蕊试纸变兰色）对氨基苯甲酸钠+HCl对氨基苯甲酸（白色）（白色沉淀）(四)制备衍生物测熔点三硝基苯酚衍生物的制备：盐酸利多卡因和盐酸布比卡因黄色沉淀黄色沉淀四、特殊杂质检查（一）对乙酰氨基酚中特殊杂质检查对硝基氯苯对硝基酚水解对氨基酚还原对乙酰氨基酚乙酰化对乙酰氨基酚的合成路线2.有关物质检查：以控制偶氮苯、苯醌等中间体、副产物及分解产物。3.对氨基酚检查：利用对氨基酚在碱性条件下可与

亚硝基铁氰化钠生成蓝色配位化合物，而对乙酰氨基酚无此反应。其为对乙酰氨基酚的特殊杂质。五、含量测定

Ch.P中的苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因胺及其制剂可直接采用本法；醋氨苯砜及注射液水解后用本法。Ar-NH2;Ar-NHCOR;Ar-NO2均可采用此法。即：具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。具潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药物（对乙酰氨基酚等）经水解，芳香族硝基化合物（如无味氯霉素）经还原，也可用本法测定。（一）亚硝酸钠滴定法

还原Ar-NHCOR+H2OAr-NH2+RCOOHH+Ar-NH2+NaNO2+2HClAr-N2+Cl-+NaCl+2H2O1.原理：(1)加KBr增加反应速度重氮化的反应历程为：NaNO2+HClHNO2+NaClHNO2+HClNOCl+H2OKHCl2.测定主要条件：KBr+HClHBr+KClHNO2+HBrNOBr+H2OKHBr∵

KHBr比KHCl大300倍∴生成NOBr量大得多∴加快反应速度重氮化的反应历程为：

①重氮化速度加快；

②重氮盐在酸性介质中稳定；

③防止生成氨基偶氮化合物。

Ar-N2+Cl-+H2N-Ar

Ar-N=N-NH-Ar+HCl

一般摩尔比为Ar-NH2:HCl=1:2.5~6。

(2)加过量HCl加速反应：(3)室温条件下滴定:温度高反应速度快；每升高10℃加快2.5倍但太高,可使Ar-N2+Cl-+H2OAr-OH+N2+HCl(4)滴定管尖端插入液面下滴定，滴定速度先快后慢。3.指示终点的方法

(1)永停滴定法

溶液检流计

终点前：

无过量无电流

HNO2

终点时：有过量有电流（使指针偏离零

HNO2永停在某一位置）

(2)外指示剂法

用KI-淀粉指示剂指示终点的原理：

2NaO2+2KI+4HCl

2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2OVV（3）内指示剂法（4）电位法1．采用亚硝酸钠法测定含量的药物有（）A.苯巴比妥B.盐酸丁卡因C.苯佐卡因D.醋氨苯砜E.盐酸去氧肾上腺素

2．下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者（）A.乙酰水杨酸B.对氨基水杨酸钠C.对乙酰氨基酚D.普鲁卡因E.苯佐卡因

3.亚硝酸钠滴定法中，加KBr的作用是（）A.添加BrB.生成NO+·Br

，加快反应速度C．生成HBrD.生成Br2E.抑制反应进行

4．中国药典所收载的亚硝酸钠滴定法中指示终点的方法为（）A.电位法B.永停法C.外指示剂法D.内指示剂法E.自身指示剂法

5．亚硝酸钠滴定法中，可用于指示终点的方法有（）A.自身指示剂法B.内指示剂法C.永停法D.外指示剂法E.电位法

6、亚硝酸钠滴定法测定对氨基水杨酸钠的含量时，指示滴定终点的方法为（）A.自身指示终点法B.电位法指示终点C.永停滴定法D.氧化还原指示剂法E.酸碱指示剂法

7.以下那种药物中应检查对氨基苯甲酸（）A.盐酸普鲁卡因B.盐酸普鲁卡因胺C.注射用盐酸普鲁卡因D.盐酸普鲁卡因胺片E.盐酸普鲁卡因注射液

8.盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应条件是（）A.强酸B.加入适量溴化钾C.室温（10～30℃）下滴定D.滴定管尖端深入液面E.永停法指示终点

第二节苯乙胺类药物的分析一、苯乙胺类药物的基本结构与主要化学性质（一）基本结构与典型药物*R1为苯环类取代基.HX常见的苯乙胺类药物盐酸克仑特罗硫酸沙丁胺醇

1.弱碱性本类药物结构中有烃氨基侧链，为仲胺氮显弱碱性。

2.酚羟基特性本类药物结构中有酚羟基，可与FeCl3反应;易发生氧化反应变色。

3.光学活性多数药物结构中有手性碳原子，具有旋光性。（二）主要化学性质4.溶解性

游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂，其盐可溶于水。二、鉴别试验(一)与三氯化铁反应Ar-OH＋FeCl3络合显色＋碱液紫红色

(二）甲醛－硫酸反应

在此试剂中形成醌式结构而显色。

药物

三氯化铁

甲醛－硫酸

肾上腺素0.1mol/LHCl显绿色,甲氨试液显红－紫红红色

重酒石酸去甲肾上腺素绿色,加NaCO3试液显紫色－红色淡红色

盐酸去氧肾上腺素紫色玫瑰红橙红棕红

盐酸异丙肾上腺素深绿色,加5％NaCO3试液显蓝紫色－红色棕色暗紫色(三）氧化反应

本类药物具有Ar-OH，易被氧化剂I2,H2O2,K3Fe(CN)6氧化而显色，例如：肾上腺素在中性或酸性条件下，被I2,H2O2

氧化后，生成肾上腺素红；

盐酸异丙肾上腺素在酸性条件下，被I2氧化，生成异丙肾上腺素红。

酮体检查

本类药物在生产过程中多采用酮体氢化还原制得，若氢化不完全，易引入酮体杂质。

采用UV法检查：

利用酮体在310nm有最大吸收，而药物本身无吸收。例如：肾上腺素本项检查：配2.0mg/mlλ=310nmA＜0.05

盐酸去氧肾上腺素：配2.0mg/mlλ=310nmA＜0.20盐酸异丙肾上腺素：配2.0mg/mlλ=310nmA＜0.15

三、特殊杂质检查

(一)非水溶液滴定法

本类药物的原料药多采用此法。

1.重酒石酸去甲肾上腺素的测定

相当于［B］的有机酸盐可直接滴定。

2.盐酸克仑特罗的测定

相当于［B］的HX酸盐不能直接滴定，需加Hg(Ac)2处理后滴定。

3.硫酸沙丁醇的测定

相当于［B］的H2SO4盐可直接滴定,也可处理后滴定。四、含量测定(二)溴量法本类药物重酒石酸间羟胺、盐酸去氧肾上腺素原料药及其注射液用此法。基本原理：3练习与思考[A型题]1．盐酸普鲁卡因注射液中检查的特殊杂质是A.水杨醛B.间氨基酚C.水杨酸D.对氨基苯甲酸E.氨基酚2．对乙酰氨基酚中检查的特殊杂质是A.水杨醛B.间氨基酚C.对氨基酚D.苯甲酸E.苯酚3．肾上腺素和盐酸去氧肾上腺素中检查的特殊杂质是A.水杨醛B.间氨基酚C.对氨基酚D.酮体E.苯甲酸[B型题]A.硫酸铜反应B.氧化反应C.还原反应D.水解后重氮化-偶合反应E.重氮化-偶合反应1.盐酸利多卡因2.肾上