药代动力学总论课件

Basicpharmacokinetics高晓霞中医药现代研究中心2013.10主要内容药代动力学总论房室模型计算生物样品测定方法学验证相关软件介绍专题血清药物化学生物利用度与生物等效性药动学-药效学相关性研究药物代谢与代谢组学结合研究作业考试文献讲读英文二区以上，如CDM、DMD（降3区）等药物代谢等相关内容文章顶级杂志不相关也可，如Nature、Science、Cell等Definition体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内处置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)从给药部位进入全身循环(1)口服给药(Oralingestion)吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小主要在小肠1．吸收(Absorption)胃肠道各部位吸收面积(m2)口腔 0.5-l.0直肠 0.02胃 0.1-0.2小肠 100大肠 0.04-0.07Fick扩散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(单位时间分子数)=

面积通透系数厚度首过消除(Firstpasseliminaiton)

代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉药物经肝静脉入全身循环上腔静脉药物经肝门静脉入肝脏小肠吸收药物（3）呼吸道吸入给药(Inhalation)

气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速。因为：肺泡表面积100-200m2血流量大(肺毛细血管面积80m2

)（4）经皮给药(Transdermal)

脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位2．分布(Distribution)FreedrugBoundDrugMetabolitesReceptorFreeboundTissueFreeboundExcretionBlood血浆蛋白结合(Plasmaproteinbinding)ReversibleequilibriumSaturableDP:Non-permeableNonspecific&competitive[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDPKDPlasmaproteinsAlbumin:Weakacidsalpha-acidglycoprotein:WeakbasesEffectsofplasmaproteinbindingFreefraction:active,excreted,metabolizedthemorebinding,thelessactivedrugthemorebinding,thelessexcretedandmetabolized:“longerhalf-life”DrugA:1000molecules99.9%bound1moleculesfree100-foldincreaseinfreepharmacologicallyactiveconcentrationatsiteofaction. Effective

TOXIC+

DrugBwith94%bound

90.0%bound100moleculesfreeDruginteractionofplasmaproteinbinding血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故称胎盘屏障。药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。大多数药物均能进入胎儿。胎盘屏障（Placentalbarrier）分布的指导区分疾病部位给药抗生素、消炎：上呼吸道感染、牙疼、脑膜炎、一般伤口、胃肠道疾病肝肾毒性评估代谢、排泄的主要途径靶向制剂增强药物在靶部位的药效、减小药物毒性PhaseI药物结合药物无活性

活性或药物亲脂

亲水排泄氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII结合结合内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合代谢步骤和方式药物氧化代谢(Oxidation)CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6

细胞色素P450单氧化酶系代谢的指导新药的发现代谢物活性与毒性测定非那西丁、对乙酰氨基酚（扑热息痛）减少代谢、减小肝肾组织负担药物合用种族差异、家族差异代谢酶活性差异指导用药LiverGutFecesexcretionPortalvein胆汁排泄(Biliaryexcretion)&肝肠循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct消化道排泄排泄的指导药物开发氨苄西林与丙磺舒合用，竞争肾小管重吸收体内药物的药量-时间关系Timecourseofdrugconcentration第二章第三节hrsPlasmaconcentrationAUCAreaundercurve峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡曲线下面积（AUC）单位：ngh/mL反映药物体内总量达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrs二、多次给药Constantrepeatedadministrationofdrugs

稳态血药浓度(Steady-stateconcentration)

多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围:MTC>Css>MECCss-max<MTCCss-min>MEC需4-5half-life药物在体内积蓄和从体内消除时程87.5%94%97%药物消除动力学EliminationKinetics第二章第四节

体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力学

(First

ordereliminationkinetics

)n=1dC/dt=-kC零级消除动力学

(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=kdC/dt=-kCnk：消除速率常数(Rateconstantforelimination)血浆药物浓度时间零级一级零级一级低浓度(<10mg/L):一级高浓度(>10mg/L):零级

混合速率动力学药物代谢动力学重要参数ImportantParametersinPharmacokinetics

第二章第五节

血浆药物浓度消除一半所需时间一、消除半衰期（Half-life,T1/2）零级消除动力学:t1/2=0.5C0/k一级消除动力学:t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-Ke/2.303时间（h）时间（h）血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变半衰期（Half-Life）血浆药物浓度或体内药物总量减少1/2所需时间，反映药物消除过程。T1/2＝0.693/kT1/2 停药后体内残留量1 50%3 12.55 3.125TIMETERMS(UNIT:TIME)tTt‘t0t½tmaxtdurttimesinceadministrationofdosedurationofzero-orderinputtimesincecessationofzero-orderinputlagtimeeliminationhalf-life(“biologicalhalf-life”)timewhenmaximumamountorconcentrationoccursdurationofeffectivepharmacologicalresponsedosinginterval(greektheta)单位时间内机体清除药物的速率。单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它计算公式：CL=D/AUC二、消除率（Clearance，CL

）体内药物总量和血浆药物浓度之比

Vd＝D／C三、表观分布容积（Volumeofdistribution）设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。数学概念，并不代表具体的生理空间。给药剂量或体内药物总量与血药物浓度的比例常数DrugVolume(L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine）17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛尔（Propranolol）250氨茶碱（Theophylline）30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6血浆3L细胞间液12L细胞内液27L体液总量、组成和药物Vd的关系AcidicdrugsBasicdrugsAmphotericdrugsNeutraldrugs碱性药物因在组织内蓄积而致高Vd值部分常用药物的Vd总体液：42L

推测药物在体内的分布范围Digoxin：0.5mg0.78ng/ml

Vd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织

计算用药剂量：Vd=D/CVd的临床应用意义VOLUMETERMS(UNIT:VOLUME)VdapparentvolumeofunchangeddrugdistributionincompartmentVmapparentvolumeofmetabolitedistributionincompartmentVwphysiologicalvolumeofplasmawater

药物到达全身血循环内的相对量和速度2.吸收速度：比较

Tmax

绝对生物利用度：F=100%AUC血管外AUC静注

不同制剂AUC比较

F=(AUC受试制剂

AUC标准制剂)×100%四、生物利用度（Bioavailability

）1.吸收相对量

相对生物利用度：同一受试人群口服0.5mg地高辛（digoxin）A制药公司产品B制药公司生产的两批产品1.10PharmacokineticSymbolismAMOUNTTERMS(UNIT:MASS)Ddose(ormaintenancedose)CONCENTRATIONTERMS(UNITSMASS/VOLUME)CbconcentrationofdruginbloodatanytimeCpconcentrationofdruginplasmaatanytimeCmConcentrationofmetaboliteinplasma(orblood)atanytime(Cp)ss“average”steady-stateconcentrationofdruginplasmaduringadosinginterval(Cp)maxmaximumconcentrationofdruginplasma(Cp)minminimumconcentrationofdruginplasmaMECminimumeffectiveconcentrationofdrugormetaboliteMTCminimumtoxicconcentrationofdrugormetabolite多剂量给药的有关参数Css,max=FD/Vd(1-e-τ)

Css,min=FDe-τ/Vd(1-e-τ)

Css,avg(Cp)=AUCss/τ=(FD/CL)/τDF(%)=(Css,max-Css,min)/Css,avg=τAUC(Css,av之上）AUC(Css,av之下）浓度给药间隔时间（h)AUCssAUC(单剂量)AUC(1,t)小时浓度Css,maxCss,minRATECONSTANTTERMS(UNIT:RECIPROCAL（

倒数）TIME(*),MASS/TIME(**)KkeKd,Ki

apparentfirst-orderrateconstantforelimination,Summationofallthewaysthedrugiseliminated(*)ka

apparentfirst-orderrateconstantforabsorption(*)ku,kr

apparentfirst-orderrateconstantforurinary(renal)excretionofunchangeddrug(*)km

apparentfirst-orderrateconstantformetabolismofunchangeddrug(*)k0

zero-orderinputrateconstant(**)CLEARANCETERMS(UNITS:VOLUME/TIME)Cltotalbodyclearance(TBC)Clrrenalclearance(RC)Clmmetabolicclearance(MC)ClcrcreatinineclearanceClHhepaticclearance(HC)单位时间内有多少毫升血中的药物被清除正确估算药物从体内消除速度的唯一参数

总清除率（CL,Totalbodyc1earance）OTHERTERMSAUC

areaundertheplasmaconcentration-timecurve(units:time*mass/volume)AUMC

areaunderthefirstmomentoftheplasmaconcentration-timecurve(units:time2×mass¤volume)MRT

MeanResidenceTime(units:time)MAT

MeanAbsorptionTime(units:time)E

intensityofpharmacologicaleffectEmax

maximumintensityofpharmacologicaleffectFfractionofadministereddoseultimatelyabsorbedAUC0指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量

药-时曲线下面积（AUC）计算方法方法一：根据A、B、、各值计算方法二：梯形面积法（trapezoidalrule）TimeBloodDrugConcentration(mg/L)Area1Area2AUC0：以最小二乘法先求，再按下式算出AUC0=AUC0n+Cn/

总面积＝各间隔时间内梯形面积和AUC0n=(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+(1/2)(C2+C3)(t3-t2)+

+(1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1)CHAPTER2MathematicsReviewBASICMATHEMATICALSKILLSOBJECTIVES1.Givenadatasetcontainingapairofvariables,thestudentwillproperlyconstruct(III)variousgraphsofthedata.2.Givenvariousgraphicalrepresentationsofdata,thestudentwillcalculate(III)theslopeandinterceptbyhandaswellasusinglinearregression.3.Thestudentshallbeabletointerpret(V)themeaningoftheslopeandinterceptforthevarioustypesofdatasets.4.Thestudentshalldemonstrate(III)theproperproceduresofmathematicalandalgebraicmanipulations.5.Thestudentshalldemonstrate(III)thepropercalculusproceduresofintegrationanddifferentiation.6.Thestudentshalldemonstrate(III)theproperuseofcomputersingraphicalsimulationsandproblemsolving.7.Giveninformationregardingthedrugandthepharmacokineticassumptionsforthemodel,thestudentwillconstruct(III)modelsanddevelop(V)equationsoftheADMEprocessesusingLaPlaceTransforms.8.Thestudentwillinterpret(IV)agivenmodelmathematically.9.Thestudentwillpredict(IV)changesinthefinalresultbasedonchangesinvariablesthroughoutthemodel.10.Thestudentwillcorrelate(V)thegraphsofthedatawiththeequationsandmodelssogenerated.A×10nWhereAisavaluebetween1and10,andnisapositiveornegativeintegerAEn2.28E4=2.28×104=22800有效数字AnwhereAisanumber,whichmaybepositiveornegative,andnistheindex,whichmaybepositiveornegative.Multiplication（乘法）An×Am