口服降糖药的应用(二)课件

苯乙双胍（phenformin，降糖灵）

欧美国家已被淘汰，仅少数亚洲国家在使用（包括中国），价格低廉。每日剂量不超过100mg，易发生乳酸性酸中毒，老年患者每日剂量不超过75mg为宜。对血糖的控制主要由于对空腹血糖的降低，对餐后高血糖的降低作用不明显轻度改善高甘油三脂血症，稍降低LDL胆固醇及升高HDL胆固醇不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关二甲双胍Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721双胍类药物不良反应

消化道反应 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻

乳酸性酸中毒 多发于老年人缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素B12吸收不良Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722双胍类药物－总结由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖二甲双胍剂量二甲双胍:常用剂量1.5-2.0g/day

二甲双胍缓释片：起始剂量0.5g/day最大剂量2g/dayJoslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖米格列醇阿卡波糖特点抑制α-糖苷酶，延缓单糖吸收减轻餐后高血糖单独应用不引起低血糖不增加体重阿卡波糖的不良反应主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类Rosiglitazone（罗格列酮）Pioglitazone（吡格列酮）噻唑烷二酮类的作用机制

高选择性激活PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,过氧化物酶增殖体激活受体γ)增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组织的合成不起作用增加外周组织对胰岛素的敏感性增加肝脏的胰岛素敏感性Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:724噻唑烷二酮类的作用机制PPARγRXRTZD增加胰岛素敏感基因的转录GLUT4GLUT4FATPFATPGLUaP2ENZFATTYACIDTZD的常用剂量

药物常用剂量

罗格列酮4-8mg

吡格列酮15－45mg

Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:725噻唑烷二酮类药物的不良反应与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖部分患者的体重增加可加重水钠瀦留可增加心脏负荷－心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:726当前针对罗格列酮争论热点：

潜在的不良缺血性心血管事件

StevenE,etal.NEnglJMed2007;356:1-15内容1治疗指南2口服降糖药分类3口服降糖药联合应用口服药联合应用的目的和意义单药治疗疗效有限继发失效2型糖尿病不同的发病机理作用机制不同的药物联合应用疗效相加口服药联合应用的益处

改善糖代谢，长期良好的血糖控制保护细胞功能，延缓其衰竭减轻胰岛素抵抗延缓、减少并发症的发生和死亡减少不良反应口服药+基础胰岛素口服药+每天多次胰岛素注射饮食口服药单药治疗口服药联合治疗调整口服药剂量糖尿病病程7698HbA1c(%)10积极的治疗:早期联合治疗策略DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.固定剂量的复合新剂型美国食品和药物管理局（FDA）批准格列本脲/二甲双胍（Glucovance）格列吡嗪/二甲双胍（Metaglip）罗格列酮/二甲双胍（Avandamet）瑞格列奈/二甲双胍巧用OHA降糖机制差异，合理互补StonehouseAH,etal.ExpertOpinPharmacother.2006Oct;7(15):2095-105.药物类型增加胰岛素分泌减少肝糖输出增加胰岛素敏感性增加葡萄糖摄取延缓葡萄糖吸收磺脲类√√√格列奈类√√√双胍类√√√TZD√√√葡萄糖苷酶抑制剂√何时开始联合治疗方案？如果3个月后

HbA1Ｃ

>6.5%*

饮食锻炼+OHA联合治疗如果诊断时HbA1Ｃ≥

9%

饮食锻炼+OHA联合/胰岛素0123456如果诊断时HbA1Ｃ<9%饮食锻炼+单一OHA诊断后的月数6个月内达到

HbA1Ｃ<6.5%的标准*

*

空腹/餐前血浆葡萄糖<110mg/dL(6.0

mmol/L)（如果没有条件检测HbA1c）†联合治疗应选用作用机制互补的药物DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.新诊断T2DM患者血糖管理方案理想的OHA联合治疗方案举例诺和龙+二甲双胍诺和龙+TZDOHA单药疗效是联合治疗的基础药物降糖优势降低HbA1c幅度格列本脲等长效磺脲类空腹血糖1.5-2.0诺和龙餐后血糖二甲双胍空腹血糖TZD空腹血糖1.5阿卡波糖餐后血糖0.5-1.0那格列奈餐后血糖MichaelT.etal.ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-200诺和龙单药疗效参考

（荟萃分析的结果）诺和龙+二甲双胍诺和龙与二甲双胍对肥胖患者的疗效RobertMosesetal.diabetescare1999;22.119-124诺和龙与二甲双胍单药疗效相当联用具有良好的协同作用该研究平均BMI>31糖化血红蛋白变化(%)二甲双胍0-0.2-0.4-0.6-0.8-1-1.2-1.4-1.6诺和龙®二甲双胍诺和龙®0.330.381.41肥胖T2DM患者应用“诺和龙+二甲双胍”

疗效及不良反应单用诺和龙与二甲双胍疗效相当联用具有良好的协同作用联用降低胃肠道不良反应发生率胃肠道不良反应发生率(%)29.618.5010203040二甲双胍二甲双胍+诺和龙二甲双胍组瑞格列奈组二甲双胍+瑞格列奈组109876糖化血红蛋白(%)基线剂量维持阶段起点一个月后三个月后7%109876基线剂量维持阶段起点一个月后三个月后二甲双胍组瑞格列奈组二甲双胍+瑞格列奈组121086空腹血糖(mmol/L)RobertMosesetal.diabetescare1999;22.119-124“诺和龙+二甲双胍”可在二甲双胍单用的

基础上提高胰岛素敏感性35%

胰岛素敏感性(ISI)RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.安慰剂+二甲双胍瑞格列奈+二甲双胍P=0.0333.21.60ISI,mg·Kg-1bodyweight·Min-1.1诺和龙+TZD联合治疗组瑞格列奈或罗格列酮的最终日剂量的中位数仅为单药治疗组的一半

平均空腹血糖平均HbA1c(%)“诺和龙+罗格列酮”

控制血糖更迅速、持久P.Raskin,etal.DiabeticMedicine2004,21:329-335.****1514131211109-50510152025周罗格列酮瑞格列奈/罗格列酮治疗过程中的平均FPG值10987-50510152025周****治疗过程中的平均HbA1c值罗格列酮瑞格列奈/罗格列酮*

P<0.05诺和龙+吡格列酮诺和龙+吡格列酮：降糖更迅速，更持久L.Jovanovicetal.DiabetesResearchandClinicalPractice