非甾体抗炎药的研究进展课件

非甾体抗炎药的研究进展安徽医科大学药学院李俊教授1非甾体抗炎药的研究进展安徽医科大学药学院1引言历史回顾非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的临床应用非甾体抗炎药的不良反应及其机制预防措施选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究及展望2引言2一、引言

人类使用非甾体抗炎药（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）已有100多年的历史；全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有7～10亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二；NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25％。预防NSAIDs的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题！3一、引言

3二、非甾体抗炎免疫药（NSAIDs）的历史回顾1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟1860年：合成了水杨酸1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称1960年：吲哚乙酸类药物—吲哚美辛上市1971年：JohnVane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶4二、非甾体抗炎免疫药（NSAIDs）的历史回顾1763年：S1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了

塞来昔布——辉瑞公司的西乐葆罗非昔布——默沙东公司的万络

2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络

51998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑三、非甾体抗炎药的作用机制6三、非甾体抗炎药的作用机制6膜磷脂的代谢途径环氧酶（COX）的作用机制NSAIDs对COX的选择性作用对脂氧酶的影响对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用7膜磷脂的代谢途径7（一）膜磷脂的代谢途径细胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS环内过氧化物PGG2PGH2PGF12血栓素TXA2磷脂酶A25-脂氧化酶NSAIDsCOX合成酶合成酶抑制血小板凝集舒张血管促进血小板凝集血管收缩PGE2PGF2支气管平滑肌舒张维持肾脏、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、维护胃黏膜使支气管平滑肌收缩发炎、疼痛8（一）膜磷脂的代谢途径细胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS环内过COX-1和COX-2的特性COX的具体作用机制COX-1与COX-2的结构差异非特异性COX抑制剂特异性COX抑制剂（二）环氧酶（COX）的作用机制9COX-1和COX-2的特性（二）环氧酶（COX）的作用机制COX-1和COX-2的特性COX是一个位于细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和COX-2；两者结构不同，氨基酸序列有60％的同源性；最近研究推测还存在其它的COX亚型,并猜想有7种COX同功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。10COX-1和COX-2的特性10表COX-1和COX-2的特性COX-1COX-2生成固有的需经诱导功能生理学：生理学：妊娠时，PG生成增加保护胃肠病理学：生成蛋白酶、PG及其他致炎介质，引起炎症调节血小板聚集（TXA2）调节外周血管阻力（PGI2）调节肾血流量分布（PGI、PGE）抑制剂选择性吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康非选择性萘普生、布洛芬、双氯芬酸钠美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮11表COX-1和COX-2的特性COX-1COX-2生成固1212COX的具体作用机制

COX-1与COX-2都有一个发夹状(hairpinshaped)结构，弯曲的顶端将两股连在一起，中间是一条狭长的憎水性通道。在催化PG合成时，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上释放出来，随即被吸入通道内，在发夹状的顶部发生扭转，插入两个氧原子，抽去一个自由基，构成PG结构中的五碳环，并转化为PGG2与PGH2(附图)13COX的具体作用机制COX-1与COX-2都有一个发夹状(

COX-1与COX-2的结构差异

COX-1与COX-2都在通道一侧的120位有一个极性较大，可与药物分子建立氢键结合的精氨酸残基。在通道另一侧的523位，COX-1是一个异亮氨酸残基，COX-2则为缬氨酸残基。由于缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁留下了一点空隙，称为侧袋(sidepocket)。具有某种特殊结构的药物分子可在此建立共价键结合。COX-2的通道开口要比COX-1稍宽一些，通道的末段比COX-1更具有柔性。14

COX-1与COX-2的结构差异

COX-1与COX-2都COX-1和COX-2的结构COX-2COX-1C-端活性片断疏水【通道】N端523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的[侧袋][封闭]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有结构较小的氨酸(valine)让亲水的[侧袋]可以形成亲水的[侧袋]N端颉AdaptedfromKurumballetal,199615COX-1和COX-2的结构COX-2COX-1C-端疏非特异性COX抑制剂非特异性COX抑制剂一般分子略小，易于通过COX-1或COX-2的开口进入通道，与120位的精氨酸残基建立氢键结合，从而竞争性地阻碍正常底物花生四烯酸的进入，使酶无从发挥催化作用。16非特异性COX抑制剂非特异性COX抑制剂一般分子略小，易于特异性COX抑制剂特异性抑制剂由于带有一个刚性侧链，且整个分子较大，难以进入开口较小的COX-1通道，故而不能对其产生抑制作用。但此类药物仍能进入口径稍大，后段略有柔性的COX-2通道，不仅能与120位的精氨酸残基建立氢键，而且其带有特殊基团的侧链还能伸入523位缬氨酸旁的侧袋内，在此建立共价键结合，故而仍能对COX-2产生抑制作用。17特异性COX抑制剂特异性抑制剂由于带有一个刚性侧链，且整个分

非特异性COX抑制剂对COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬时发生的和可逆性的；特异性COX-2抑制剂对酶的抑制作用是逐渐发展的(约需15～30min才能充分作用)，而且是不可逆的。18非特异性COX抑制剂对COX-1或COX-2的抑制作用都（三）

NSAIDs对COX的选择性

NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理；

对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。19（三）NSAIDs对COX的选择性19IC50（COX-2/COX-1）

将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值来表示；比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大；比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。

20IC50（COX-2/COX-1）将NSAIDs对COXNSAIDs对COXⅠ和COXⅡ作用的比较

（IC50：μmol·L-1）药物COXⅠCOXⅡCOXⅡ/COXⅠ吡罗昔康0.00150.906600阿司匹林1.6277.0173吲哚美辛0.0281.68068布洛芬4.872.815.16氟布洛芬0.0820.1021.25美洛昔康0.2140.1710.08双氯芬酸1.571.100.70萘普生9.55.00.58萘丁美酮7.01.00.143尼美舒利>100.07<0.07赛来昔布150.040.0027罗非昔布0.0180.0015<0.0013氯美昔布>300.007<0.0002

两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。21NSAIDs对COXⅠ和COXⅡ作用的比较

（IC50：μmNSAIDs对COX-1和COX-2不同作用如下图所示

NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成减少致炎性PGs合成减少结构酶生理作用诱导酶，致炎作用解热、镇痛、抗炎等作用不良反应22NSAIDs对COX-1和COX-2不同作用如下图所示N（四）对脂氧酶的影响

前列腺素PGs生物合成减少花生四烯酸AA白三烯LTs的生成增多COXLOXNSAIDs制作用炎症反应当环氧酶通路抑制后,脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加。23（四）对脂氧酶的影响前列腺素PGs生物合成减少白三烯LTs（五）对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用

NSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2和磷脂酶C以及超氧阴离子的生成；抑制中性粒细胞活化和T、B淋巴细胞增殖；抑制溶酶体酶和5－羟色胺的释放。24（五）对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用NSAIDCOX抑制剂的作用过程

（动画）25COX抑制剂的作用过程

（动画）25四、非甾体抗炎药的临床应用及相关机制

26四、非甾体抗炎药的临床应用及相关机制26抗炎、解热和镇痛作用

解热作用特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗉不同）机理：抑制PG合成有关。（PG是致热物质）镇痛作用中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。抗炎作用PG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制PG合成达到抗炎作用。27抗炎、解热和镇痛作用解热作用27其他方面的临床应用

对肿瘤的防治作用

脑和Aizheimer病(Alzheimer’sdisease，AD)防治心血管疾病28其他方面的临床应用对肿瘤的防治作用28（一）对肿瘤的防治作用

NSAIDs对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用与其他抗肿瘤药物有协同作用机制：抑制PGS的产生诱导肿瘤细胞的凋亡

29（一）对肿瘤的防治作用NSAIDs对肿瘤的发生、发展及转移研究发现：对大鼠用氧偶氨甲烷诱导的结肠肿瘤组织中

COX-1RNA在肿瘤和正常组织之间为等价强度，COX-2RNA在肿瘤中比正常粘膜显著升高在溃疡性结肠炎伴早期肿瘤(肉眼未能觉察),在肿瘤部位用原位杂交和免疫组化检测到COX-2表达增加。这些研究提示COX-2可能是大肠癌的早期诊断和预防的一个靶标。

30研究发现：30结论：从离体到在体动物实验，直到人类的流行病学群体资料，均证明COX抑制剂和消化系反应较小的选择性COX-2抑制剂至少对一种类型的结肠肿瘤、直肠癌的防治是有价值的。31结论：31（二）脑和Aizheimer病（Alzheimer’sdisease,AD）

Alzheimer病为常见的老年性退行疾病，以识别、记忆功能衰退为主要症状的痴呆性疾病；主要病理变化是β-淀粉样蛋白的斑块沉着，后者能激活小胶质细胞，经脂多糖刺激COX-2高表达；

32（二）脑和Aizheimer病（Alzheimer’sd在病程早期COX-2的数量与β-淀粉样蛋白的沉着呈现相关，所以选择性COX-2抑制剂将在Alzheimer病的防治中占有一席之地；COX-2在大脑信号转导过程和某些基因调控也发挥着重要作用。33在病程早期COX-2的数量与β-淀粉样蛋白的沉着呈现相关，（三）防治心血管疾病

临床将阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防止心血管病的高凝状态。机制：阿司匹林同时抑制血小板和内皮细胞中的COX，当阿司匹林血浓度降低后，内皮细胞可继续合成新的COX，加以阿司匹林对内皮细胞的酶远不如血小板中的该酶敏感，所以采用小剂量阿司匹林可减少对内皮COX及PGI2的影响。34（三）防治心血管疾病临床将阿司匹林作为抗血小板药，成功地用血小板膜磷脂PLA2AACOXNSAIDs大剂量TXA2PGI2

扩张血管抑制血小板聚集收缩血管促进血小板聚集

NSAIDs小剂量100mg/dCOX▬▬35血小板膜磷脂PLA2AACOXNSAIDs大剂量TXA2P五、非甾体抗炎药的不良反应及相关机制

36五、非甾体抗炎药的不良反应及相关机制36胃肠道损害肾损害肝损害变态反应其他不良反应37胃肠道损害37胃肠道损害临床表现：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化不良、食管炎及胶原性结肠炎。出血相关的高危因素,即:高龄、同时使用皮质激素、消化性溃疡病史、大剂量使用NSAIDs、胃肠道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等。每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约11万人，其中死亡1.6万人。38每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约11万人，38机制：主要是抑制前列腺素的合成

PG有保护粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的产生，减少氢离子反流以及改善粘膜复原的作用；PG合成抑制又使血小板中血栓素A2生成减少，减少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受损出血；3939白三烯与氧自由基可能参与NSAIDs相关的粘膜毒性；NSAIDs一类弱酸性药物,在以非解离方式透入上皮细胞后,解离成离子形成为氢离子障(trappingofhydrogenion),加以内源性的酸、酶、胆盐等的参与,最终导致胃肠道粘膜损伤、溃疡、出血等并发症。40白三烯与氧自由基可能参与NSAIDs相关的粘膜毒性；40胃上皮组织PH7胃小凹粘液层HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶胃内PH1-2粘液层的厚度PH梯度碳酸氢盐分泌粘膜血流PG提供的保护作用正常胃肠道的保护机制41胃上皮组织PH7胃小凹粘液层HCO3-HCO3-HCO3预防措施：在使用NSAIDs时并用外源性PG类药物，如米索前列醇等；同时应用H2受体拮抗剂和胃粘膜保护剂如硫糖铝等；选用不良反应小的NSAIDs，可以用肠溶制剂代替常规制剂；开发和应用选择性抑制环氧化酶－2（COX-2）的NSAIDs。42预防措施：42肾损害临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾衰和水肿。高危因素：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态(充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化)、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。43肾损害43临床使用注意合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物；

使用剂量不易过大，应个体化用药；用药过程中要监测肾功能，发现Ccr下降则立即停止用药。44临床使用注意44肝损害大多数NSAIDs可导致肝损害，从轻度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死。大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为1％－2％。

45肝损害45对乙酰氨基酚肝脏毒性的机制

对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素P450混合功能氧化酶代谢，转变成N－乙酰－对苯醌亚胺，当其大量产生而超越肝细胞解毒功能时，它就与肝细胞内许多重要的生物大分子结合，造成肝细胞功能紊乱。46对乙酰氨基酚肝脏毒性的机制46变态反应主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘。哮喘症状：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反应的2/3，一般在用药后20min内出现，症状与一般哮喘相同，30－50岁中年人较易发生，女性多于男性，严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。47变态反应47其他不良反应抑制血小板聚集，使出血时间延长，但只有阿司匹林引起不可逆反应；阿司匹林、氨基比林、对氨基水杨酸可致粒细胞减少；NSAIDs致血液系统不良反应的机制尚未阐明，可能由变态反应所致；多数NSAIDs引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等中枢神经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可致无菌性脑膜炎；其他如味觉异常，心动过速和高血压也有报道。48其他不良反应48六、不良反应的预防

49六、不良反应的预防49严格掌握NSAIDs的使用适应症和禁忌症,防止滥用,尽量避免不必要的大剂量长期使用；避免和糖皮质激素及抗凝剂同时使用,以免加重对胃肠道的损害及增加出血倾向；避免同时使用两种或更多种的NSAIDs；5050根据病情不同,选择合适的剂量；举例：一次小剂量的阿司匹林或吲哚美辛就可使高热患者的体温下降,但如用于抗炎镇痛,就需要增加它们的剂量和疗程；双氯芬酸和阿西美辛的镇痛剂量就可达到抗炎和解热作用。NSAIDs具有共同的解热、镇痛、抗炎作用,但不同的药物这三种作用并非完全平行。

51根据病情不同,选择合适的剂量；51根据药物特点及疾病,选用不良反应少的品种或剂型；举例：布洛芬对上消化道的危险度较其它NSAIDs低50％,而吡罗昔康较其它NSAIDs高50％；对乙酰氨基酚对骨关节炎与低剂量布洛芬同样有效,但对胃肠道损害比布洛芬少,因此可用其代替布洛芬；肠溶阿司匹林或肠溶萘普生对胃肠道的损害较普通制剂轻,而其水杨酸或萘普生的血药浓度与普通制剂相似，因此必要时可用肠溶制剂代替普通制剂；可以选用新一代NSAIDs即选择性COX-2抑制剂,它们的不良反应较少。52根据药物特点及疾病,选用不良反应少的品种或剂型；52在NSAIDs用药前及用药后2周开始监测血浆肌酐,若肌酐≥2.0mg/dL,要停用NSAIDs；若用药前1.4≤血肌酐<2.0mg/dL，应密切注意监测，以防肾损害的发生；避免有消化性溃疡或NSAIDs相关性溃疡或出血的患者使用NSAIDs,假如一定要用,需同时给予米索前列醇等外源性PG；5353一氧化氮释放型非甾体抗炎药

主要机制：1、一氧化氮(NO)能阻断经典NSAIDs产生的副 作用，即NO在胃肠道能起到PGs相同的作 用；2、激活生物体内可溶性鸟苷酸环化酶,升高细 胞内鸟苷酸水平，从而产生多种生物效应。拼合原理在NSAIDs上耦联一个能释放NO的部分，当药物进入体内后，立即释放出NO和NSAIDs，NO通过抑制嗜中性粒细胞聚集，增强粘膜血流量和粘液分泌以及减少自由基生成等四个方面减少胃肠道副作用。54一氧化氮释放型非甾体抗炎药54选择性COX-2/LOX双重抑制剂生成PGs的花生四烯酸(AA)有两条代谢途径（如前所示）:①环氧合酶(COX)代谢途径，即AA在环氧合酶催化下经一系列转变代谢生成PGs；②脂氧酶(LOX)代谢途径，即AA在LOX的催化下，经一系列转变代谢生成白三烯(LTs)。AA的两条代谢途径中存在一定的平衡关系。即当COX的活性受到抑制时，LOX的活性增强，当LOX的活性受到抑制时，则有更多的AA进入COX代谢途径使PGs生成增加，结果都使炎症进一步发展，因而设计COX-2/LOX双重抑制剂可以达到协同消炎的目的。55选择性COX-2/LOX双重抑制剂55提醒老年患者,NSAIDs对中枢神经系统的损害可引起精神恍惚和痴呆的症状,如出现后要及时调整剂量或停药！注意事项56提醒老年患者,NSAIDs对中枢神经系统的损常用药物举例阿司匹林对乙酰氨基酚保泰松（phenylbutazone）吲哚美辛（indomethacin,消炎痛）布洛芬（ibuprofen）萘普生（naproxen）吡罗昔康（piroxicam）尼美舒利(nimesulide)57常用药物举例阿司匹林57阿司匹林（aspirin）又称乙酰水杨酸（acety1salicylicacid）[药理作用及临床应用]1．解热镇痛及抗风湿常用剂量（0.5g）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方（APC、去痛片）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。大剂量（3-5g）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一。2．抗血栓形成小剂量（50~100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心 梗、脑血栓）其机理：小剂量TXA2↓

（血小板）、（血管内皮）PGI2↑ （抗聚集）大剂量抑制血管内皮PG合成酶，PGI2↓（促聚集）58阿司匹林（aspirin）又称乙酰水杨酸（acety1sa3．其他最近报道，脑内COX-2过度表达与老年性痴呆有关，认为每天服用100mg对老年痴呆发生有阻遏作用。[不良反应]1．胃肠道反应最常见，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不适，恶心、呕吐，饭后服用，将药片嚼碎可减轻，抗风湿剂量（高浓度）可刺激延脑催吐化学感受区（CTZ）也可致恶心、呕吐。PGs对胃粘膜有保护作用，抑制PGs合成可诱发溃疡病，故溃疡病患者禁用。593．其他最近报道，脑内COX-2过度表达与老年性痴呆有关2．凝血障碍本药一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能，使出血时间延长。大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原（Vitk对抗）。3．过敏反应少数患者可出现荨麻疹，皮肤粘膜过敏反应，罕见“阿司匹林哮喘”是由于抑制了环氧酶途径，使脂氧酶途径加强，白三烯生成过多所致。4．水杨酸反应剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应，是水杨酸中毒的表现。应立即停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。5．瑞夷(Reye)综合征国外报道，病毒感染伴发热的儿童或青少年服用阿司匹林有发生Reye综合症危险，表现严重肝功能不良合并脑病，虽少见，但可致死，宜慎用。602．凝血障碍本药一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能，使对乙酰氨基酚（acetaminophen），又名扑热息痛（paracetamol）作用特点：具有解热镇痛作用，几无消炎抗风湿作用。本品为非处方药，是很多感冒药的配伍成分，常用剂量较安全，但若剂量过大或伴肝功能不良患者应用可致肝损伤，甚至急性中毒性肝坏死。

保泰松（phenylbutazone）作用特点：消炎抗风湿作用强，解热镇痛弱，不良反应多，已少用。61对乙酰氨基酚（acetaminophen），又名扑热息痛（p吲哚美辛（indomethacin,消炎痛）作用特点：本品1963年用于临床，具有较强的解热镇痛、消炎抗风湿作用。因不良反应多，故仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著病例。对风湿、类风湿关节炎与保泰松相似，对关节强直性脊椎炎、骨关节炎也有效；对癌性发热及其他不易控制的发热能见效，胃肠道反应、中枢神经系统不良反应多见，且严重。布洛芬（ibuprofen）作用特点具有较好抗炎、解热、镇痛作用，因其胃肠道反应较轻，易于耐受而较常用。布洛芬缓解胶囊——芬必得常用于镇痛62吲哚美辛（indomethacin,消炎痛）62萘普生（naproxen）、酮洛芬（ketoprofen）

与布洛芬同类药，其作用、用途均相似。

吡罗昔康（piroxicam）、美洛昔康（meloxicam）作用特点吡罗昔康对风湿性、类风湿性关节炎疗效与阿 司匹林相同而不良反应较少，患者易耐受，血 浆t1/2长（36-45h），用量小，每天服1次 （20mg）。美洛昔康对COX-2具有选择性抑制作用，其抗 炎作用强而副作用小，适应症与吡罗昔康同。尼美舒利(nimesulide)作用特点是一新型非甾体抗炎药，具有较高的选择性抑制COX-2的作用，抗炎作用强而副作用小，常用于类风湿关节炎和骨关节炎等。63萘普生（naproxen）、酮洛芬（ketoprofen）6七、对选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究64七、对选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究64大鼠急性胃黏膜损伤时有高水平的COX-2mRNA表达，COX-2抑制剂可延缓愈合；大鼠实验性结肠炎组织：COX-2mRNA增加3-6倍；敲除COX-1的大鼠：无胃肠生理学异常，无肉眼和镜下胃损伤，

吲哚美辛诱发的胃病变比对照组轻，可明显减轻AA的炎症反应。65大鼠急性胃黏膜损伤时有高水平的COX-2mRNA表达，C敲除COX-2的鼠：

新生鼠肾——明显发育不良少量功能性肾单位大量未发育的间叶组织

成年鼠肾——功能性肾单位减少严重肾病肾小球硬化

敲除COX-1的新生鼠无肾脏发育的异常。66敲除COX-2的鼠：66选择性COX-2抑制剂对胃肠道的安全性只是相对的！注意事项67选择性COX-2抑制剂对胃肠道的安全性只是相对的！注意事项62003年12月23日美国食品和药物管理局发表了一份关于慎重使用镇痛药的建议，其中包括选择性环氧化酶2抑制剂，因为最近有证据表明这类药物可诱发心血管疾病。

682003年12月23日美国食品和药物管理局发表了一份关于慎重选择性COX-2抑制剂和心血管事件的相关性非甾体类抗炎药（NSAIDs）在心血管方面安全性的评价也越来越引起重视，现在研究发现NSAIDs特别是特异性环氧合酶COX-2抑制剂能显著增加心血管事件(血栓事件、充血性心力衰竭、高血压、心肌梗死、严重的冠心病)的发病率。69选择性COX-2抑制剂和心血管事件的相关性69NSAIDs与心血管系统血栓发生的相关性两项大规模临床随机试验：一项是VIGOR试验，8076例类风湿关节炎患者服用罗非昔布(50mg/d)或萘普生(1000mg/d)，所有患者均未服用阿司匹林。结果显示：与萘普生相比，罗非昔布的心血管血栓性事件(心肌梗死、不稳定心绞痛、心脏血栓、猝死等)的相对危险性是2.38。70NSAIDs与心血管系统血栓发生的相关性70另一项是CLASS试验，8059例骨关节炎患者服用塞来昔布和非萘普生类传统的NSAIDs(布洛芬和双氯芬酸)，允许患者服用阿司匹林。结果显示：两者间心肌梗死、卒中和死亡的发生率差异无显著性，与安慰剂比较，提示罗非昔布和塞来昔布或许有促血栓作用。71另一项是CLASS试验，8059例骨关节炎患者服用塞来昔布和可能的作用机制：COX-2特异性抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出现促凝现象；相反，由于减少了具有扩张作用的PGI2的产生，COX-2选择性或特异性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。72可能的作用机制：COX-2特异性抑制剂抑制前列腺素但不抑制血NSAIDs与充血性心力衰竭(CHF)发病危险的相关性Mamdani等研究比较了服用罗非昔布、塞来昔布或非选择性NSAIDS的老年患者因CHF而住院的风险。在这项大规模的回顾性群组研究中，他们挑选年龄≥66岁的老年人，分别给予罗非昔布(14583例)、塞来昔布(18908例)、非选择性NSAIDs(5391例)以及不服用NSAIDS的对照组(10万例)。73NSAIDs与充血性心力衰竭(CHF)发病危险的相关性73结果显示：相比于不使用NSAIDs的对照组，使用罗非昔布(95%CI1.5-2.2)和非选择性NSAIDs(95%CI1.0-1.9)因CHF住院的风险显著增加，但是塞来昔布则不是这样的(95%CI0.8-1.3)。同时罗非昔布的使用者比非选择性NSAIDs的使用者的住院风险高(95%CI1.12.1);另外，在过去3年都没有住院经历的病人中，只有罗非昔布的使用者增加了随后住院的风险(95%CI1.4-2.3)。74结果显示：74结论：

罗非昔布和塞来昔布在心血管安全性上存在显著的差异！75结论：

罗非昔布和塞来昔布在心血管安全性上存在显著的差异！7两种在心血管安全性上却存在显著差异的可能机制：罗非昔布作为一种砜类COX-2抑制剂，可促进脂蛋白颗粒的氧化损伤，这种潜在的致动脉粥样变的损伤却未在塞来昔布中观察到；对碳酸酐酶(CA)的抑制；塞来昔布——对CA有明显的抑制作用，利尿罗非昔布——不具有这一功能两者代谢途径的差异；认为罗非昔布可以和醛固酮竞争胞质还原酶，会导致醛固酮增多而引起电解质、心血管等方面的表现。76两种在心血管安全性上却存在显著差异的可能机制：罗非昔布作为一NSAIDS与高血压发相关性Solomonibl等人进行了一项回顾性群体研究，他们从美国两个州内挑选了17844例年龄≥65岁的参与者，分析他们发生高血压的相对风险。参与者被分别给予罗非昔布、塞来昔布、其他的COX-2特异性抑制剂、非特异性的NSAIDs、以及不用NSAIDs。77NSAIDS与高血压发相关性Solomonibl等人进行了一结果显示：在1999-2000年研究期间，有3915名患者被诊断为高血压，并开始治疗。尚无证据证明塞来昔布和高血压的发展相关。罗非昔布明显增加了高血压发病的危险。而在那些有慢性肾病、肝病以及CHF的病人中，服用罗非昔布的病人发生高血压的危险性更是服用塞来昔布的病人的2倍。78结果显示：78NSAIDS与严重的冠心病发病率的相关性Ray等人在1999-2001年间对427775名50-84岁的参与者进行研究，分别给予参与者罗非昔布、塞来昔布、其他的NSAIDs以及不给予NSAIDs，评价他们中严重的冠心病(因冠心病引起的心肌梗死或猝死)的出现率；结果显示：服用大剂量罗非昔布(大于25mg/d)的患者严重冠心病的发病率是非服用者的1.93倍。79NSAIDS与严重的冠心病发病率的相关性Ray等人在1999Graham等人对140万例病人中出现心肌梗死和心性猝死的8199例病人进行分析中发现使用大剂量罗非昔布(>25mg)的病人，心肌梗死和心性猝死的发病危险是很少用NSAIDS病人的3.51倍。两者的结论是一致的！80Graham等人对140万例病人中出现心肌梗死和心性猝死的82004年9月30日，美国默沙东公司对外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌药物“万络”（罗非昔布）实施全球召回。812004年9月30日，美国默沙东公司对外宣布将其治疗风湿性关人们对COX-2特异性抑制剂的认识还远远不够，在COX-1与COX-2的关系上也有争议；研究表明，COX-1也参与炎症反应，而COX-2对维持肾脏功能有重要意义；COX-2还发挥着别的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱断裂的修复、心脏的血液供应等，阻断COX-2有可能引起一些意想不到的副反应。不能简单地用“好”和“坏”来判断COX-1和COX-282人们对COX-2特异性抑制剂的认识还远远不够，在COX-1与人们对疾病对药物的认识是远远不够的。在非甾体抗炎药的研发上，“路漫漫其修远兮”，人们也许还要继续“上下求索”！

83人们对疾病对药物的认识是远远不够的。在非甾体抗

THANKYOUFOUYOURATTENTION!84THANKYOUFOU84非甾体抗炎药的研究进展安徽医科大学药学院李俊教授85非甾体抗炎药的研究进展安徽医科大学药学院1引言历史回顾非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的临床应用非甾体抗炎药的不良反应及其机制预防措施选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究及展望86引言2一、引言

人类使用非甾体抗炎药（nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）已有100多年的历史；全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有7～10亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二；NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25％。预防NSAIDs的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题！87一、引言

3二、非甾体抗炎免疫药（NSAIDs）的历史回顾1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟1860年：合成了水杨酸1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称1960年：吲哚乙酸类药物—吲哚美辛上市1971年：JohnVane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶88二、非甾体抗炎免疫药（NSAIDs）的历史回顾1763年：S1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了

塞来昔布——辉瑞公司的西乐葆罗非昔布——默沙东公司的万络

2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络

891998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑三、非甾体抗炎药的作用机制90三、非甾体抗炎药的作用机制6膜磷脂的代谢途径环氧酶（COX）的作用机制NSAIDs对COX的选择性作用对脂氧酶的影响对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用91膜磷脂的代谢途径7（一）膜磷脂的代谢途径细胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS环内过氧化物PGG2PGH2PGF12血栓素TXA2磷脂酶A25-脂氧化酶NSAIDsCOX合成酶合成酶抑制血小板凝集舒张血管促进血小板凝集血管收缩PGE2PGF2支气管平滑肌舒张维持肾脏、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、维护胃黏膜使支气管平滑肌收缩发炎、疼痛92（一）膜磷脂的代谢途径细胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS环内过COX-1和COX-2的特性COX的具体作用机制COX-1与COX-2的结构差异非特异性COX抑制剂特异性COX抑制剂（二）环氧酶（COX）的作用机制93COX-1和COX-2的特性（二）环氧酶（COX）的作用机制COX-1和COX-2的特性COX是一个位于细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和COX-2；两者结构不同，氨基酸序列有60％的同源性；最近研究推测还存在其它的COX亚型,并猜想有7种COX同功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。94COX-1和COX-2的特性10表COX-1和COX-2的特性COX-1COX-2生成固有的需经诱导功能生理学：生理学：妊娠时，PG生成增加保护胃肠病理学：生成蛋白酶、PG及其他致炎介质，引起炎症调节血小板聚集（TXA2）调节外周血管阻力（PGI2）调节肾血流量分布（PGI、PGE）抑制剂选择性吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康非选择性萘普生、布洛芬、双氯芬酸钠美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮95表COX-1和COX-2的特性COX-1COX-2生成固9612COX的具体作用机制

COX-1与COX-2都有一个发夹状(hairpinshaped)结构，弯曲的顶端将两股连在一起，中间是一条狭长的憎水性通道。在催化PG合成时，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上释放出来，随即被吸入通道内，在发夹状的顶部发生扭转，插入两个氧原子，抽去一个自由基，构成PG结构中的五碳环，并转化为PGG2与PGH2(附图)97COX的具体作用机制COX-1与COX-2都有一个发夹状(

COX-1与COX-2的结构差异

COX-1与COX-2都在通道一侧的120位有一个极性较大，可与药物分子建立氢键结合的精氨酸残基。在通道另一侧的523位，COX-1是一个异亮氨酸残基，COX-2则为缬氨酸残基。由于缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁留下了一点空隙，称为侧袋(sidepocket)。具有某种特殊结构的药物分子可在此建立共价键结合。COX-2的通道开口要比COX-1稍宽一些，通道的末段比COX-1更具有柔性。98

COX-1与COX-2的结构差异

COX-1与COX-2都COX-1和COX-2的结构COX-2COX-1C-端活性片断疏水【通道】N端523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的[侧袋][封闭]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有结构较小的氨酸(valine)让亲水的[侧袋]可以形成亲水的[侧袋]N端颉AdaptedfromKurumballetal,199699COX-1和COX-2的结构COX-2COX-1C-端疏非特异性COX抑制剂非特异性COX抑制剂一般分子略小，易于通过COX-1或COX-2的开口进入通道，与120位的精氨酸残基建立氢键结合，从而竞争性地阻碍正常底物花生四烯酸的进入，使酶无从发挥催化作用。100非特异性COX抑制剂非特异性COX抑制剂一般分子略小，易于特异性COX抑制剂特异性抑制剂由于带有一个刚性侧链，且整个分子较大，难以进入开口较小的COX-1通道，故而不能对其产生抑制作用。但此类药物仍能进入口径稍大，后段略有柔性的COX-2通道，不仅能与120位的精氨酸残基建立氢键，而且其带有特殊基团的侧链还能伸入523位缬氨酸旁的侧袋内，在此建立共价键结合，故而仍能对COX-2产生抑制作用。101特异性COX抑制剂特异性抑制剂由于带有一个刚性侧链，且整个分

非特异性COX抑制剂对COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬时发生的和可逆性的；特异性COX-2抑制剂对酶的抑制作用是逐渐发展的(约需15～30min才能充分作用)，而且是不可逆的。102非特异性COX抑制剂对COX-1或COX-2的抑制作用都（三）

NSAIDs对COX的选择性

NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理；

对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。103（三）NSAIDs对COX的选择性19IC50（COX-2/COX-1）

将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值来表示；比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大；比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。

104IC50（COX-2/COX-1）将NSAIDs对COXNSAIDs对COXⅠ和COXⅡ作用的比较

（IC50：μmol·L-1）药物COXⅠCOXⅡCOXⅡ/COXⅠ吡罗昔康0.00150.906600阿司匹林1.6277.0173吲哚美辛0.0281.68068布洛芬4.872.815.16氟布洛芬0.0820.1021.25美洛昔康0.2140.1710.08双氯芬酸1.571.100.70萘普生9.55.00.58萘丁美酮7.01.00.143尼美舒利>100.07<0.07赛来昔布150.040.0027罗非昔布0.0180.0015<0.0013氯美昔布>300.007<0.0002

两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。105NSAIDs对COXⅠ和COXⅡ作用的比较

（IC50：μmNSAIDs对COX-1和COX-2不同作用如下图所示

NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性PGs合成减少致炎性PGs合成减少结构酶生理作用诱导酶，致炎作用解热、镇痛、抗炎等作用不良反应106NSAIDs对COX-1和COX-2不同作用如下图所示N（四）对脂氧酶的影响

前列腺素PGs生物合成减少花生四烯酸AA白三烯LTs的生成增多COXLOXNSAIDs制作用炎症反应当环氧酶通路抑制后,脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加。107（四）对脂氧酶的影响前列腺素PGs生物合成减少白三烯LTs（五）对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用

NSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2和磷脂酶C以及超氧阴离子的生成；抑制中性粒细胞活化和T、B淋巴细胞增殖；抑制溶酶体酶和5－羟色胺的释放。108（五）对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用NSAIDCOX抑制剂的作用过程

（动画）109COX抑制剂的作用过程

（动画）25四、非甾体抗炎药的临床应用及相关机制

110四、非甾体抗炎药的临床应用及相关机制26抗炎、解热和镇痛作用

解热作用特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗉不同）机理：抑制PG合成有关。（PG是致热物质）镇痛作用中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。抗炎作用PG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制PG合成达到抗炎作用。111抗炎、解热和镇痛作用解热作用27其他方面的临床应用

对肿瘤的防治作用

脑和Aizheimer病(Alzheimer’sdisease，AD)防治心血管疾病112其他方面的临床应用对肿瘤的防治作用28（一）对肿瘤的防治作用

NSAIDs对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用与其他抗肿瘤药物有协同作用机制：抑制PGS的产生诱导肿瘤细胞的凋亡

113（一）对肿瘤的防治作用NSAIDs对肿瘤的发生、发展及转移研究发现：对大鼠用氧偶氨甲烷诱导的结肠肿瘤组织中

COX-1RNA在肿瘤和正常组织之间为等价强度，COX-2RNA在肿瘤中比正常粘膜显著升高在溃疡性结肠炎伴早期肿瘤(肉眼未能觉察),在肿瘤部位用原位杂交和免疫组化检测到COX-2表达增加。这些研究提示COX-2可能是大肠癌的早期诊断和预防的一个靶标。

114研究发现：30结论：从离体到在体动物实验，直到人类的流行病学群体资料，均证明COX抑制剂和消化系反应较小的选择性COX-2抑制剂至少对一种类型的结肠肿瘤、直肠癌的防治是有价值的。115结论：31（二）脑和Aizheimer病（Alzheimer’sdisease,AD）

Alzheimer病为常见的老年性退行疾病，以识别、记忆功能衰退为主要症状的痴呆性疾病；主要病理变化是β-淀粉样蛋白的斑块沉着，后者能激活小胶质细胞，经脂多糖刺激COX-2高表达；

116（二）脑和Aizheimer病（Alzheimer’sd在病程早期COX-2的数量与β-淀粉样蛋白的沉着呈现相关，所以选择性COX-2抑制剂将在Alzheimer病的防治中占有一席之地；COX-2在大脑信号转导过程和某些基因调控也发挥着重要作用。117在病程早期COX-2的数量与β-淀粉样蛋白的沉着呈现相关，（三）防治心血管疾病

临床将阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防止心血管病的高凝状态。机制：阿司匹林同时抑制血小板和内皮细胞中的COX，当阿司匹林血浓度降低后，内皮细胞可继续合成新的COX，加以阿司匹林对内皮细胞的酶远不如血小板中的该酶敏感，所以采用小剂量阿司匹林可减少对内皮COX及PGI2的影响。118（三）防治心血管疾病临床将阿司匹林作为抗血小板药，成功地用血小板膜磷脂PLA2AACOXNSAIDs大剂量TXA2PGI2

扩张血管抑制血小板聚集收缩血管促进血小板聚集

NSAIDs小剂量100mg/dCOX▬▬119血小板膜磷脂PLA2AACOXNSAIDs大剂量TXA2P五、非甾体抗炎药的不良反应及相关机制

120五、非甾体抗炎药的不良反应及相关机制36胃肠道损害肾损害肝损害变态反应其他不良反应121胃肠道损害37胃肠道损害临床表现：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化不良、食管炎及胶原性结肠炎。出血相关的高危因素,即:高龄、同时使用皮质激素、消化性溃疡病史、大剂量使用NSAIDs、胃肠道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等。每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约11万人，其中死亡1.6万人。122每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约11万人，38机制：主要是抑制前列腺素的合成

PG有保护粘膜完整性、增加粘膜血流量和粘液的产生，减少氢离子反流以及改善粘膜复原的作用；PG合成抑制又使血小板中血栓素A2生成减少，减少了血小板的聚集作用，易引起粘膜受损出血；12339白三烯与氧自由基可能参与NSAIDs相关的粘膜毒性；NSAIDs一类弱酸性药物,在以非解离方式透入上皮细胞后,解离成离子形成为氢离子障(trappingofhydrogenion),加以内源性的酸、酶、胆盐等的参与,最终导致胃肠道粘膜损伤、溃疡、出血等并发症。124白三烯与氧自由基可能参与NSAIDs相关的粘膜毒性；40胃上皮组织PH7胃小凹粘液层HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶胃内PH1-2粘液层的厚度PH梯度碳酸氢盐分泌粘膜血流PG提供的保护作用正常胃肠道的保护机制125胃上皮组织PH7胃小凹粘液层HCO3-HCO3-HCO3预防措施：在使用NSAIDs时并用外源性PG类药物，如米索前列醇等；同时应用H2受体拮抗剂和胃粘膜保护剂如硫糖铝等；选用不良反应小的NSAIDs，可以用肠溶制剂代替常规制剂；开发和应用选择性抑制环氧化酶－2（COX-2）的NSAIDs。126预防措施：42肾损害临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾衰和水肿。高危因素：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态(充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化)、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。127肾损害43临床使用注意合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物；

使用剂量不易过大，应个体化用药；用药过程中要监测肾功能，发现Ccr下降则立即停止用药。128临床使用注意44肝损害大多数NSAIDs可导致肝损害，从轻度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死。大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为1％－2％。

129肝损害45对乙酰氨基酚肝脏毒性的机制

对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素P450混合功能氧化酶代谢，转变成N－乙酰－对苯醌亚胺，当其大量产生而超越肝细胞解毒功能时，它就与肝细胞内许多重要的生物大分子结合，造成肝细胞功能紊乱。130对乙酰氨基酚肝脏毒性的机制46变态反应主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘。哮喘症状：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反应的2/3，一般在用药后20min内出现，症状与一般哮喘相同，30－50岁中年人较易发生，女性多于男性，严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。131变态反应47其他不良反应抑制血小板聚集，使出血时间延长，但只有阿司匹林引起不可逆反应；阿司匹林、氨基比林、对氨基水杨酸可致粒细胞减少；NSAIDs致血液系统不良反应的机制尚未阐明，可能由变态反应所致；多数NSAIDs引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等中枢神经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可致无菌性脑膜炎；其他如味觉异常，心动过速和高血压也有报道。132其他不良反应48六、不良反应的预防

133六、不良反应的预防49严格掌握NSAIDs的使用适应症和禁忌症,防止滥用,尽量避免不必要的大剂量长期使用；避免和糖皮质激素及抗凝剂同时使用,以免加重对胃肠道的损害及增加出血倾向；避免同时使用两种或更多种的NSAIDs；13450根据病情不同,选择合适的剂量；举例：一次小剂量的阿司匹林或吲哚美辛就可使高热患者的体温下降,但如用于抗炎镇痛,就需要增加它们的剂量和疗程；双氯芬酸和阿西美辛的镇痛剂量就可达到抗炎和解热作用。NSAIDs具有共同的解热、镇痛、抗炎作用,但不同的药物这三种作用并非完全平行。

135根据病情不同,选择合适的剂量；51根据药物特点及疾病,选用不良反应少的品种或剂型；举例：布洛芬对上消化道的危险度较其它NSAIDs低50％,而吡罗昔康较其它NSAIDs高50％；对乙酰氨基酚对骨关节炎与低剂量布洛芬同样有效,但对胃肠道损害比布洛芬少,因此可用其代替布洛芬；肠溶阿司匹林或肠溶萘普生对胃肠道的损害较普通制剂轻,而其水杨酸或萘普生的血药浓度与普通制剂相似，因此必要时可用肠溶制剂代替普通制剂；可以选用新一代NSAIDs即选择性COX-2抑制剂,它们的不良反应较少。136根据药物特点及疾病,选用不良反应少的品种或剂型；52在NSAIDs用药前及用药后2周开始监测血浆肌酐,若肌酐≥2.0mg/dL,要停用NSAIDs；若用药前1.4≤血肌酐<2.0mg/dL，应密切注意监测，以防肾损害的发生；避免有消化性溃疡或NSAIDs相关性溃疡或出血的患者使用NSAIDs,假如一定要用,需同时给予米索前列醇等外源性PG；13753一氧化氮释放型非甾体抗炎药

主要机制：1、一氧化氮(NO)能阻断经典NSAIDs产生的副 作用，即NO在胃肠道能起到PGs相同的作 用；2、激活生物体内可溶性鸟苷酸环化酶,升高细 胞内鸟苷酸水平，从而产生多种生物效应。拼合原理在NSAIDs上耦联一个能释放NO的部分，当药物进入体内后，立即释放出NO和NSAIDs，NO通过抑制嗜中性粒细胞聚集，增强粘膜血流量和粘液分泌以及减少自由基生成等四个方面减少胃肠道副作用。138一氧化氮释放型非甾体抗炎药54选择性COX-2/LOX双重抑制剂生成PGs的花生四烯酸(AA)有两条代谢途径（如前所示）:①环氧合酶(COX)代谢途径，即AA在环氧合酶催化下经一系列转变代谢生成PGs；②脂氧酶(LOX)代谢途径，即AA在LOX的催化下，经一系列转变代谢生成白三烯(LTs)。AA的两条代谢途径中存在一定的平衡关系。即当COX的活性受到抑制时，LOX的活性增强，当LOX的活性受到抑制时，则有更多的AA进入COX代谢途径使PGs生成增加，结果都使炎症进一步发展，因而设计COX-2/LOX双重抑制剂可以达到协同消炎的目的。139选择性COX-2/LOX双重抑制剂55提醒老年患者,NSAIDs对中枢神经系统的损害可引起精神恍惚和痴呆的症状,如出现后要及时调整剂量或停药！注意事项140提醒老年患者,NSAIDs对中枢神经系统的损常用药物举例阿司匹林对乙酰氨基酚保泰松（phenylbutazone）吲哚美辛（indomethacin,消炎痛）布洛芬（ibuprofen）萘普生（naproxen）吡罗昔康（piroxicam）尼美舒利(nimesulide)141常用药物举例阿司匹林57阿司匹林（aspirin）又称乙酰水杨酸（acety1salicylicacid）[药理作用及临床应用]1．解热镇痛及抗风湿常用剂量（0.5g）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方（APC、去痛片）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。大剂量（3-5g）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一。2．抗血栓形成小剂量（50~100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心 梗、脑血栓）其机理：小剂量TXA2↓

（血小板）、（血管内皮）PGI2↑ （抗聚集）大剂量抑制血管内皮PG合成酶，PGI2↓（促聚集）142阿司匹林（aspirin）又称乙酰水杨酸（acety1sa3．其他最近报道，脑内COX-2过度表达与老年性痴呆有关，认为每天服用100mg对老年痴呆发生有阻遏作用。[不良反应]1．胃肠道反应最常见，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不适，恶心、呕吐，饭后服用，将药片嚼碎可减轻，抗风湿剂量（高浓度）可刺激延脑催吐化学感受区（CTZ）也可致恶心、呕吐。PGs对胃粘膜有保护作用，抑制PGs合成可诱发溃疡病，故溃疡病患者禁用。1433．其他最近报道，脑内COX-2过度表达与老年性痴呆有关2．凝血障碍本药一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能，使出血时间延长。大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原（Vitk对抗）。3．过敏反应少数患者可出现荨麻疹，皮肤粘膜过敏反应，罕见“阿司匹林哮喘”是由于抑制了环氧酶途径，使脂氧酶途径加强，白三烯生成过多所致。4．水杨酸反应剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应，是水杨酸中毒的表现。应立即停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。5．瑞夷(Reye)综合征国外报道，病毒感染伴发热的儿童或青少年服用阿司匹林有发生Reye综合症危险，表现严重肝功能不良合并脑病，虽少见，但可致死，宜慎用。1442．凝血障碍本药一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能，使对乙酰氨基酚（acetaminophen），又名扑热息痛（paracetamol）作用特点：具有解热镇痛作用，几无消炎抗风湿作用。本品为非处方药，是很多感冒药的配伍成分，常用剂量较安全，但若剂量过大或伴肝功能不良患者应用可致肝损伤，甚至急性中毒性肝坏死。

保泰松（phenylbutazone）作用特点：消炎抗风湿作用强，解热镇痛弱，不良反应多，已少用。145对乙酰氨基酚（acetaminophen），又名扑热息痛（p吲哚美辛（indomethacin,消炎痛）作用特点：本品1963年用于临床，具有较强的解热镇痛、消炎抗风湿作用。因不良反应多，故仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著病例。对风湿、类风湿关节炎与保泰松相似，对关节强直性脊椎炎、骨关节炎也有效；对癌性发热及其他不易控制的发热能见效，胃肠道反应、中枢神经系统不良反应多见，且严重。布洛芬（ibuprofen）作用特点具有较好抗炎、解热、镇痛作用，因其胃肠道反应较轻，易于耐受而较常用。布洛芬缓解胶囊——芬必得常用于镇痛146吲哚美辛（indomethacin,消炎痛）62萘普生（naproxen）、酮洛芬（ketoprofen）

与布洛芬同类药，其作用、用途均相似。

吡罗昔康（piroxicam）、美洛昔康（meloxicam）作用特点吡罗昔康对风湿性、类风湿性关节炎疗效与阿 司匹林相同而不良反应较少，患者易耐受，血 浆t1/2长（36-45h），用量小，每天服1次 （20mg）。美洛昔康对COX-2具有选择性抑制作用，其抗 炎作用强而副作用小，适应症与吡罗昔康同。尼美舒利(nimesulide)作用特点是一新型非甾体抗炎药，具有较高的选择性抑制COX-2的作用，抗炎作用强而副作用小，常用于类风湿关节炎和骨关节炎等。147萘普生（naproxen）、酮洛芬（ketoprofen）6七、对选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究148七、对选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究64大鼠急性胃黏膜损伤时有高水平的COX-2mRNA表达，COX-2抑制剂可延缓愈合；大鼠实验性结肠炎组织：COX-2mRNA增加3-6倍；敲除COX-1的大鼠：无胃肠生理学异常，无肉眼和镜下胃损伤，

吲哚美辛诱发的胃病变比对照组轻，可明显减轻AA的炎症反应。149大鼠急性胃黏膜损伤时有高水平的COX-2mRNA表达，C敲除COX-2的鼠：

新生鼠肾——明显发育不良少量功能性肾单