科室小讲课乳腺癌的内分泌治疗课件

科室小讲课乳腺癌的内分泌治疗科室小讲课乳腺癌的内分泌治疗科室小讲课乳腺癌的内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗的范畴乳腺癌的内分泌治疗即应用手术、放疗或者药物，降低体内雌激素水平或者阻断雌激素和激素受体的结合，从而阻断雌激素对激素依赖性乳腺癌细胞增殖的促进作用，达到抑制肿瘤生长的目的。2科室小讲课乳腺癌的内分泌治疗科室小讲课乳腺癌的内分泌治疗科室乳腺癌内分泌治疗的范畴乳腺癌的内分泌治疗即应用手术、放疗或者药物，降低体内雌激素水平或者阻断雌激素和激素受体的结合，从而阻断雌激素对激素依赖性乳腺癌细胞增殖的促进作用，达到抑制肿瘤生长的目的。2乳腺癌内分泌治疗的范畴乳腺癌的内分泌治疗即应用手术、放疗或者卵巢切除术卵巢放疗法人工合成己烯雌酚三苯氧胺孕激素LHRH类似物糖皮质激素分离雌激素受体3AIs氟维司群托瑞米芬乳腺癌内分泌治疗的百年历史189619221944197719511990195819661990s20021989Lancet.1996,348(9036):1189-1196.1896年，Beatson博士切除患者双侧卵巢治疗2例绝经前晚期乳腺癌，其中一例在术后8个月肿瘤全部消退。此结果在1896年《Lancet》杂志上报道，引起业界广泛关注，自此悄然拉开乳腺癌内分泌治疗帷幕。100年后证实：经典卵巢切除术可提高晚期乳腺癌生存获益3卵巢切除术卵巢放疗法人工合成己烯雌酚三苯氧胺孕激素LHRH类Pre/PostmenopausaloestrogenproductionLHRH(hypothalamus)ACTHAdrenalglandsPituitaryglandAndrogensOestrogensPeripheralconversion(aromataseenzyme)AIsACTH,adrenocorticotrophic

hormone;

LHRH,luteinisinghormone-releasinghormone促性腺激素(FSH+LH)TAMLHRH-A4LHRHACTHAdrenalPituitarygland主要内容复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分泌治疗早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题5主要内容复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分泌治疗5转移性乳腺癌的流行病学M1=distantmetastasis(includingmetastases,cervical,orcontralateralinternalmammarylymphnodes)20-40%的可手术乳腺癌最终会出现复发和转移5%左右的乳腺癌患者初诊时已有远处转移6转移性乳腺癌的流行病学M1=distantmetast复发转移乳腺癌的分型治疗选择激素受体（ER和/或PR）阳性、疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移的患者，首选内分泌治疗HER-2阳性复发转移乳腺癌，首选抗HER2联合化疗激素受体阴性、有症状的内脏转移、或激素受体阳性但对内分泌治疗治疗无效的患者应考虑化疗

7复发转移乳腺癌的分型治疗选择激素受体（ER和/或PR）阳性、内分泌治疗优先原则尽量早期开始应用内分泌治疗化疗和内分泌治疗同样可能有效的情况下,应优先使用内分泌治疗内分泌治疗进展的情况下,还可考虑内分泌治疗8内分泌治疗优先原则尽量早期开始应用内分泌治疗8

一线内分泌治疗与化疗疗效类似9

一线内分泌治疗与化疗疗效类似9

SD的病人仍可获得较长的OS

10

SD的病人仍可获得较长的OS

10

内分泌治疗优先的原因一线内分泌治疗与化疗疗效类似内分泌治疗SD的病人仍可获得较长的OS内分泌治疗毒副作用小无多药耐药现象简便经济11

内分泌治疗优先的原因一线内分泌治疗与化疗疗效类似11绝经前晚期乳癌的内分泌治疗TAMOA/OSOA/OS+TAMOA/OS+AI12绝经前晚期乳癌的内分泌治疗TAM12TAM∽OA/OS（绝经前）AuthorsnRegimensRR,%TTP,daysIngle54OS/TAM37vs27476vs453Buchanan122OS/TAM21vs24410vs600Sawka39OS/TAM15vs25184vs126Oncology2008;75(3-4):192-202三个小样本随机研究一致显示：一线治疗HR+或不明的MBC，OS与TAM疗效无差异13TAM∽OA/OS（绝经前）AuthorsnRegimenTAM∽OA/OS（绝经前）1997年一项Meta分析：一线治疗ER+或不明的MBC，采用卵巢去势（手术或放疗）或口服TAM，疗效相似（按RR和TTP）BreastCancerResTreat1997;44:201–21014TAM∽OA/OS（绝经前）1997年一项Meta分析：一线KlijnJGM,etal.JNCI,2000;92:903-11.中位随访7.3年LHRH*(n=54)LHRH+Tam

(n=53)OR(CR+PR)34%42%PFS(months)6.39.7†OS(years)2.53.7

†LHRH

+TAM>onlyOne（绝经前）*BuserelinTam

(n=54)28%5.62.9†

p<0.0515KlijnJGM,etal.JNCI,2000;KlijnJGM,etal.JClinOncol2001;19:343–53.EORTCMeta分析：

LHRH+TAM>LHTHLHRHa+tamoxifen(n=250)LHRHa(n=256)100806040200024681012YearsOS

(%)100806040200024681012YearsPFS

(%)Medianfollow-upof6.8yearsMedianPFSLHRH 5.4monthsLHRH+tam 8.7months

HR=0.70;

P<0.001MedianOSLHRHa 2.5yearsLHRHa+tam2.9years

HR=0.78;

P=0.02PFSOSTAM+OA/OS成为绝经前MBC的一线选择（ⅠB证据）16KlijnJGM,etal.JClinOnco绝经前晚期乳腺癌未接受内分泌治疗(N=119)随机分组诺雷得+阿那曲唑(n=61)诺雷得+他莫昔芬(n=58)诺雷得+阿那曲唑>

诺雷得+他莫昔芬Milla-SantosAetal,S32.OR=0.28P=0.0023PD缓解率%53%80%0%20%40%60%80%100%他莫昔芬阿那曲唑OS(月)14.318.905101520他莫昔芬阿那曲唑HR=0.41P=0.0001AIs+OS也是绝经前MBC一种合理选择。17绝经前随机诺雷得+阿那曲唑诺雷得+他莫昔芬诺雷得+阿那曲唑绝经后晚期乳癌的内分泌治疗TAMAIFASLODEX18绝经后晚期乳癌的内分泌治疗TAM18AIsvsTAMinMBC19AIsvsTAMinMBC19绝经后晚期乳癌的内分泌治疗Adjuvant1st-line2nd-lineAI1.TAM2.Fulvestrant1.Fulvestrant2.TAM3.AITAMAI

orFulvestrantFulvestrantorAI*TAM→AIFulvestrantAI*20绝经后晚期乳癌的内分泌治疗Adjuvant1st-line2如何进一步提高HR阳性晚期乳腺癌一线

内分泌治疗的效果21如何进一步提高HR阳性晚期乳腺癌一线

内分泌治疗的效果21AIs+capecitabineasfirst-or

second-linetreatmentinMBCASCO2012,Abs.e11016临床前资料显示：两者具有协调作用。机制可能是卡培他滨降低雌激素产生HR+MBCn=93AIs,n=29卡培他滨,n=27AIs+卡培他滨,n=37PFS，月一线二线13.013.03.06.0not-reached<0.00010.041p22AIs+capecitabineasfirst-o232324242525研究设计一线AI治疗的转移性乳腺癌分层因素DFI≤2年vsDFI>2年既往TAM治疗vs未接受过TAM治疗随机来曲唑2.5mgPOQD+达沙替尼100mgPOQD来曲唑2.5mgPOQD如果出现疾病进展交叉至达沙替尼+来曲唑S3-0726研究设计一线AI治疗的转移性乳腺癌随来曲唑2.5mg主要研究终点：临床获益率最佳总体缓解来曲唑+达沙替尼（n=56）来曲唑（n=61）N（%）95%CIN（%）95%CICR1(2)0-10PR12(21)12-3415(25)15-37SD32(57)43-7030(49)36-62PD7(13)5-2416(26)16-39NE4(7)2-1700CBR*40(71)58-8340(66)52-77*CBR=CR+PR+(SD≥6月)方案规定的可评价人群定义为接受研究治疗的合格入组患者（3例患者不符合入组标准）35例PD的患者自L组交叉至L+D：交叉患者的CBR=23%（8/35）；95%CI:10%-40%S3-0727主要研究终点：临床获益率最佳总体缓解来曲唑+达沙替尼（n=5无进展生存期（ITT人群）S3-0728无进展生存期（ITT人群）S3-0728研究结论一线AI治疗的转移性乳腺癌接受来曲唑+达沙替尼的CBR达到71%；与来曲唑单药的CBR（66%）没有差异在这个II期非对照、平行研究中，来曲唑+达沙替尼治疗的患者的中位PFS达到20.1月，来曲唑治疗组的中位PFS为9.9月这些发现提示达沙替尼可能抑制AI治疗的获得性耐药的产生S3-0729研究结论一线AI治疗的转移性乳腺癌接受来曲唑+达沙替尼的CB主要内容复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分泌治疗早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题30主要内容复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分泌治疗30辅助内分泌治疗的目的ChlebowskiR,etal.Breast2009;S*:S1-S11.减少死亡避免因复发而导致的生活质量恶化治疗目的避免复发31辅助内分泌治疗的目的ChlebowskiR,etal.他莫昔芬：既往辅助ET的标准药物对照组

45.0%38.326.55年三苯氧胺组

33.2%24.715.16050403020100051015随访时间(年)复发率(%)15年的收益为11.8%(SE1.3)

Logrank2p<0.000016050403020100051015对照组

34.8%5年三苯氧胺组

25.6%25.717.811.98.315年的收益为9.2%(SE1.2)

Logrank2p<0.000016050403020100051015随访时间(年)死亡率(%)EBCTCG.Lancet2005;365:1687-171732他莫昔芬：既往辅助ET的标准药物对照组

45.0%38.32ZEBRA:研究设计N=1640;Premenopausal

Lymphnodepositive

ER+/ER-CMFx6cyclesGoserelin3.6mg

q28daysx2yrsRandomizationMedianfollow-up:7.3yrsKaufmannM,etal.EurJCancer.2003;39:1711-1717.33ZEBRA:研究设计N=1640;PremenopaZEBRA:ER+亚组无病生存(DFS)ReprintedfromKaufmannM,etal.EurJCancer.2003;39:1711-1717,withpermissionfromElsevier.HR:1.05;95%CI:0.88-1.24Time(Years)0123456789106059112126181187265263342333397380429427486470559537598591Patientsatriskatthestartofeachyear00.10.20.30.40.50.60.70.80.9(a)1.0ProportionAliveandDiseaseFreeGoserelin

CMF34ZEBRA:ER+亚组无病生存(DFS)ReprinOS/OA对绝经前早期乳癌的意义

--单用OS/OA绝对降低复发危险11.5%05101520yearsControl52.2%40.8%Ovarianablationorsuppression20-ygain11.5%(SE2.6)Logrank2p<0.00001RecurrenceEntryage<500102030405060Recurrence%OS/OAvsnotNochemo2006EBCTCG41.0%32.4%35OS/OA对绝经前早期乳癌的意义

--单用OS/OA绝对降低IBCSGVIII:ER+N0亚组的DFS年龄分层年龄≥40岁，5-yrDFS3组疗效相同。CMF+goserelin,89%;goserelin,85%;CMF,85%(P=.90)CMF+goserelin明显改善≤

39岁乳癌患者5-年DFSCMF+goserelin,88%;goserelin,63%;CMF,62%(P=.04)Castiglione-GertschM,etal.JNatlCanerInst.2003;95:1833-1846.36IBCSGVIII:ER+N0亚组的DFS年龄JNatlCancerInst,2003;95:1833–46n=1111HR+,68%LN–surgery±radiotherapyGos(18m)+CMF×6From1990to1999,mFU=84mRCMF×6Gos(24m)01234Yearssincerandomization02040100Disease-freesurvival%6087%5y-DFSCMF+Gos805678CMF82%RR=0.80(0.57-1.11),p=0.1701234Yearssincerandomization020401006085%5y-DFSCMF+Gos805678CMF64%RR=0.34(0.14-0.87),p=0.02(ALL)(<40yr)OS+CMFvsCMF

——IBCSGVIIItrial37JNatlCancerInst,2003;95:E5188/INT0101:

<40岁DFS加Zoledex改善<40岁DFS

CAF-ZT

9-yearDFS:64%CAFZ9-yearDFS:55%CAF9-yearDFS:48%表明增加卵巢去势可能增加年轻患者疗效DavidsonNE,etal.JClinOncol.2005;23:5973-5982.38E5188/INT0101:

<40岁DFS024681000.20.40.60.81.0probabilityCAFZCAFDFS(years)9yrDFS60%57%E5188研究结论：1、加Z至CAF中不能改善预后

2、40岁以下患者有益JCO,2005,23:5973HR=0.93,p=0.22024681000.20.40.60.81.0probabilityCAFZCAFDFS(years)9yrDFS55%48%HR=0.78,p<0.01<40yrAllCAF+GosvsCAF

——INT0101(E5188)trial39024681000.20.40.60.81.0probabi40岁以下女性从卵巢功能抑制中获益复发率LHRH+化疗vs化疗乳腺癌死亡率LHRH+化疗vs化疗年龄<40岁年龄：40-49岁00.51.01.52.000.51.01.52.0年事件发生率比值年事件发生率比值OA/OS更好OA/OS更差OA/OS更好OA/OS更差Lancet,2005,365:1687-17170.701.080.804040岁以下女性从卵巢功能抑制中获益复发率乳腺癌死亡率年龄<

哪些患者更有可能从OFS/OA治疗中获益?

探索性分析表明,ZOLADEX的应用对下列患者有额外获益的趋势<40岁的患者雌激素仍维持在绝经前水平的患者

化疗后未闭经的患者

41

哪些患者更有可能从OFS/OA治疗中获益?

探索性分析表不同临床研究中LHRHa的治疗时间研究名称治疗时间ZEBRA2年IBCSGVIII2年ZIPP2年ABCSG123年INT01015年42不同临床研究中LHRHa的治疗时间研究名称治疗时间ZEBRA2007年早期乳腺癌的主要治疗全球专家共识绝经前乳腺癌的内分泌治疗他莫昔芬联合卵巢功能抑制或他莫昔芬单药是标准内分泌治疗专家组强烈支持LHRHa作为卵巢功能抑制的重要方法专家组倾向于LHRHa最合适的使用时间是5年尤其在复发高危人群和/或HER-2阳性患者中GoldhirchAetal,AnnalsofOncology2007;18:1133-1144.432007年早期乳腺癌的主要治疗全球专家共识绝经前乳腺癌的内分ABCSG-12GnantM,etal.ASCO2008.AbstractLBA4.研究设计：入组时间1999-2006年1,803例

（ER和/或PR阳性）绝经前乳腺癌患者I期或II期，阳性腋窝淋巴结<10个可接受新辅助化疗或术后放疗，但未接受辅助化疗治疗时间：3年Surgery(+RT)Randomize1:1:1:1Tamoxifen20mg/dTamoxifen20mg/d+Zoledronicacid4mgQ6MosAnastrozole1mg/d+Zoledronicacid4mgQ6MosAnastrozole1mg/d44ABCSG-12GnantM,etal.ASCOTAM+戈舍瑞林>ANA+戈舍瑞林LancetOncol.2011,12:631-41DFSOS戈舍瑞林联合TAM

vs.联合AIP>0.05戈舍瑞林联合TAM明显优于联合阿那曲唑P<0.0545TAM+戈舍瑞林>ANA+戈舍瑞林LancetOncol.Adjuvanttrialsinvolvingovarianfunctionsuppression+AIABCSG12SOFTTEXTPERCHEPROMISE46Adjuvanttrialsinvolvingovar主要内容

LHRHa降低化疗所致的卵巢功能衰竭的III期研究（POEMS/S0230研究）2依西美坦/他莫昔芬联合卵巢功能抑制治疗绝经前HR+早期乳腺癌随机研究（TEXT&SOFT联合分析）133肥胖对绝经前HR+早期乳腺癌患者预后的影响（回顾性分析EBCTCG70项研究）主要内容LHRHa降低化疗所致的卵巢功能衰竭的III期研PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.N

ENGL

J

MED

2014,June1比较依西美坦/他莫昔芬联合卵巢功能抑制

治疗绝经前HR+早期乳腺癌的随机III期研究：

IBCSGTEXT&SOFT联合分析PaganiO,etal.2014ASCOAbs

研究背景：

绝经前内分泌治疗现状绝经前激素受体阳性乳腺癌最佳辅助内分泌治疗方案目前仍不确定五年或五年以上的他莫昔芬是目前的标准治疗卵巢功能抑制可以作为额外治疗IBCSG设计了TEXT和SOFT研究寻找和验证绝经前激素受体阳性乳腺癌的最佳内分泌治疗选择研究背景：绝经前内分泌治疗现状绝经前激素受体阳性乳腺癌最佳TEXT&SOFT研究的问题绝经前激素受体阳性乳腺癌患者中联合卵巢功能抑制的情况下，依西美坦在改善无病生存率方面是否优于他莫昔芬？评价在适合应用辅助TAM治疗的患者中，卵巢功能抑制的作用本次研究结果报告了随访68个月后，TEXT及SOFT比较依西美坦+OFS和TAM+OFS疗效及安全性的联合分析结果TEXT&SOFT研究的问题绝经前激素受体阳性乳腺癌患者中联TEXT&SOFT：研究设计目的：评估绝经前激素受体阳性乳腺癌女性最佳的内分泌治疗，即辅助AI(依西美坦)联合OFS是否较他莫昔芬联合OFS能改善DFS分层因素：化疗与否、淋巴结状态（阳性或阴性）、OFS方案（仅SOFT研究）他莫昔芬+OFS5年依西美坦+OFS5年合并分析(N=4690)中位随访5.7年OFS=卵巢功能抑制PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.绝经前手术后≥12周计划OFS可进行化疗（与OFS同步）随机TEXT(N=2672)他莫昔芬+OFS5年依西美坦+OFS5年绝经前手术后≥12周无化疗或化疗后≤8个月保持绝经前状态随机SOFT(N=3066)他莫昔芬+OFS5年依西美坦+OFS5年他莫昔芬5年TEXT&SOFT：研究设计目的：评估绝经前激素受体阳性TEXT&SOFT：主要入组标准绝经前激素受体阳性(ER和/或PgR10%)的浸润性乳腺癌，限于乳房腋窝淋巴结接受合理的局部区域治疗且无残留疾病TEXT研究中所有患者于术后12周内接受随机SOFT研究中未接受化疗的患者于术后12周内接受随机SOFT研究中既往接受(新)辅助化疗的患者，当证明为绝经前状态时，在完成化疗8个月内接受随机SOFT研究中允许在随机前接受口服内分泌药物治疗PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.TEXT&SOFT：主要入组标准绝经前激素受体阳性(ERTEXT&SOFT：治疗OFS（卵巢功能抑制）TEXT所有患者开始曲普瑞林治疗(3.75mg,IMq28d)如有患者接受化疗，化疗与曲普瑞林同步曲普瑞林治疗6个月后，可选择双侧卵巢切除术或放疗作为替代方法SOFT曲谱瑞林治疗、双侧卵巢切除或卵巢放疗口服内分泌治疗依西美坦25mg/d或他莫昔芬20mg/dTEXT研究中如有患者接受化疗，化疗与曲普瑞林同步；待化疗结束后，开始内分泌治疗如不接受化疗，在曲普瑞林治疗6-8周开始内分泌治疗如有适应症，允许患者接受辅助曲妥珠单抗；推荐每年进行乳房X线摄影和骨密度检测；不允许接受双磷酸盐，T评分-1.5或患者参与随机辅助研究除外PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.TEXT&SOFT：治疗OFS（卵巢功能抑制）如有适应症TEXT&SOFT：终点主要终点：无疾病生存（DFS）包括出现浸润性复发(局部、区域、远处)、对侧浸润性乳腺癌、继发(非乳腺)浸润性恶性肿瘤、非肿瘤事件造成的死亡次要终点：无乳腺癌间期(BCFI)：浸润性复发或对侧浸润性乳腺癌无远处复发间期(DRFI)：远处复发总生存期(OS)：任何原因导致的死亡PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.TEXT&SOFT：终点主要终点：无疾病生存（DFS）P从人口统计学特征来看，入组人群同时涵盖了:<40岁年轻患者（27%）；40岁以上(73%)淋巴结阳性(42%)；淋巴结阴性（58%）肿块2cm以上(36%)；2cm及以下(64%)HER2阳性(12%)；HER2阴性(88%)TEST和SOFT研究中小于40岁年轻患者中未接受化疗的占全部入组患者5%，接受化疗的占全部入组患者21.6%SOFT研究中，接受化疗的患者从手术到入组的中位时间约为8个月；接受化疗的患者中年龄小于40岁的比例较TEXT研究高，占49.3%；同时淋巴结阴性的患者比例亦较高。

入组患者特征统计从人口统计学特征来看，入组人群同时涵盖了:入组患者特征统计TEXT&SOFT：患者特征无化疗TEXT(n=1053)无化疗SOFT(n=943)化疗TEXT(n=1607)既往化疗SOFT(n=1087)总体(n=4690)年龄<40岁(%)169304927淋巴结阳性(%)218665742肿瘤>2cm(%)1915534736HER2阳性(%)53171912中位手术至随机时间(月)1.51.81.28.01.6PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.TEXT&SOFT：患者特征无化疗无化疗化疗既往化疗总体TEXT&SOFT：依西美坦联合OFS改善DFSDFS(%)时间(年)依西美坦+OFS(n=2346)他莫昔芬+OFS(n=2344)P=0.0002HR=0.72(0.60-0.85)91.1%87.3%10080604020001234565年DFS差异3.8%中位随访5.7年PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.TEXT&SOFT：依西美坦联合OFS改善DFSDFSTEXT&SOFT：依西美坦联合OFS降低复发依西美坦联合OFS的5年无乳腺癌事件绝对获益4%（P<0.0001）目前两组总生存期分析未见统计学差异，考虑成熟度问题，需待后续继续分析PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.BCFI

(%)时间(年)E+OFS(n=2346)T+OFS(n=2344)P<0.0001HR=0.66(0.56-0.80)100806040200012345610080604020001234561008060402000123456无乳腺癌间期(BCFI)92.8%88.8%DRFI(%)时间(年)E+OFS(n=2346)T+OFS(n=2344)P=0.02HR=0.78(0.62-0.97)无远处转移间期(DRFI)93.8%92.0%OS(%)时间(年)E+OFS(n=2346)T+OFS(n=2344)P=0.37HR=1.14(0.86-1.51)OS96.9%95.9%TEXT&SOFT：依西美坦联合OFS降低复发依西美坦联TEXT&SOFT：依西美坦联合OFS改善DFS所有患者治疗组无化疗，TEST无化疗，SOFT化疗，TEST既往化疗，SOFT淋巴结状态阴性阳性25500.72201.04.0984136254480647052623469941350543801473527234485.695.184.389.895.896.191.181.491.680.684.693.193.087.3E+OFST+OFS患者数HR(95%CI)E+OFST+OFS5年DFS(%)T+OFS更好E+OFS更好PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.TEXT&SOFT：依西美坦联合OFS改善DFS所有患者TEXT&SOFT：首次失败部位60%的首次失败包括远处部位首次失败部位(DFS事件)E+OFS(n=2346)T+OFS(n=2344)总体

(n=4690)所有DFS事件N(%)216(9.2)298(12.7)514

局部23(1.0)28(1.2)51

对侧乳腺9(0.4)27(1.2)36

区域9(0.4)30(1.3)39

软组织/远处淋巴结4(0.2)6(0.3)10

骨54(2.3)65(2.8)119

内部脏器75(3.2)105(4.5)180继发(非乳腺)恶性肿瘤38(1.6)32(1.4)70

非既往肿瘤事件死亡2(0.1)5(0.2)7

可疑复发死亡2(0.1)-2PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.TEXT&SOFT：首次失败部位60%的首次失败首次失败TEXT&SOFT：未接受化疗亚组对部分女性患者，单纯内分泌治疗疗效显著，预后好依西美坦联合OFS的5年无乳腺癌率>97%PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.1008060402000123456TEXT（无化疗）BCFI(%)E+OFS(n=526)T+OFS(n=527)HR=0.41(0.22-0.79)时间(年)94.6%97.6%1008060402000123456SOFT（无化疗）BCFI(%)E+OFS(n=470)T+OFS(n=473)HR=0.53(0.26-1.06)时间(年)94.8%97.5%16%<40岁，19%肿瘤>2cm，21%淋巴结阳性9%<40岁，15%肿瘤>2cm，8%淋巴结阳性N=1996TEXT&SOFT：未接受化疗亚组对部分女性患者，单纯内TEXT&SOFT：接受化疗亚组依西美坦联合OFS的绝对获益：5年无乳腺癌：TEXT研究5.5%，SOFT研究3.9%5年无远处复发：TEXT研究2.6%，SOFT研究3.4%时间(年)时间(年)时间(年)时间(年)1008060402000123456100806040200012345610080604020001234561008060402000123456BCFI(%)BCFI(%)DRFI(%)DRFI(%)化疗TEXT既往化疗，SOFT化疗，TEXT既往化疗，SOFTE+OFS(n=806)T+OFS(n=801)HR=0.64(0.48-0.85)E+OFS(n=544)T+OFS(n=543)HR=0.82(0.60-1.12)E+OFS(n=806)T+OFS(n=801)HR=0.77(0.56-1.06)E+OFS(n=544)T+OFS(n=543)HR=0.81(0.56-1.13)88.0%84.6%91.8%89.2%86.1%82.2%91.5%86.0%30%<40岁，53%肿瘤>2cm，66%淋巴结阳性49%<40岁，47%肿瘤>2cm，57%淋巴结阳性PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.TEXT&SOFT：接受化疗亚组依西美坦联合OFS的绝对TEXT&SOFT：部分不良事件依西美坦+OFS(n=2318)他莫昔芬+OFS

(n=2325)CTCAEv3.01-4级3-4级1-4级3-4级抑郁(%)503.8504.4肌肉骨骼(%)8911765.2骨质疏松(T<-2.5)(%)39(13)0.425(6)0.3骨折(%)6.81.35.20.8高血压(%)236.5227.3心肌缺血/梗死(%)0.70.30.30.1血栓形成/栓塞(%)1.00.82.21.9CNS缺血(%)0.70.30.30.1CNS出血(%)0.6<0.10.90.1热潮红(%)92109312出汗(%)55-59-阴道干燥(%)52-47-性欲减退(%)45-41-精神性性交困难(%)312.3261.4尿失禁(%)130.3180.3PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.TEXT&SOFT：部分不良事件依西美坦+OFS(n=TEXT&SOFT：不良事件与生活质量不良事件特征与绝经后女性相似预期的3-4级不良事件发生率相似31%&29%依西美坦联合OFS组出现更多的早期中止治疗事件16%vs.11%患者自述报告存在差异，但两组总体生活质量相似PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.TEXT&SOFT：不良事件与生活质量不良事件特征与绝经TEXT&SOFT联合分析结论相比于他莫昔芬联合OFS，依西美坦联合OFS显著改善DFS、BCFI与DRFI，是绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者新的治疗选择两组总生存期无显著性差异，但该结论还为时过早，需继续随访依西美坦联合OFS的AE特征与AI治疗绝经后女性相似部分确诊为绝经前激素受体阳性的乳腺癌患者有非常良好的预后，对单纯的内分泌治疗效果显著需要长期随访PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.TEXT&SOFT联合分析结论相比于他莫昔芬联合OFS，BIG1-98-DFSIES031-DFSATACTEXT&SOFT研究中绝经前乳腺癌患者使用依西美坦＋OFS治疗与他莫昔芬+OFS治疗相比，在改善疾病复发及乳腺癌复发方面与既往AI在绝经后人群中与他莫昔芬比较所得到的结果类似。讨论1：绝经前vs.绝经后

（TEXT&SOFTvs.BIG1-98/ATAC/IES031）

TEXT&SOFTBIG1-98-DFSIES031-DFSATACTEXTEXT&SOFT讨论2：绝经前vs.绝经前

（TEXTSOFTvs.ABCSG-12）ABCSG-12HR=1.08,95%CI(0.81–1.44);p=0.591TEXT&SOFTABCSG-12DFS依西美坦+OFS显著优于他莫昔芬+OFS阿那曲唑＋OFS与他莫昔芬＋OFS无统计学差异OS依西美坦＋OFS与他莫昔芬＋OFS无统计学差异阿那曲唑＋OFS显著低于他莫昔芬＋OFS(HR=1.75,95%CI(1.08–2.83);p=0.02)TEXT&SOFT讨论2：ABCSG-12HR=1.08AI在绝经后的研究设计他莫昔芬(N=2459)来曲唑(N=2463)来曲唑BIG1-98依西美坦TEAM他莫昔芬(N=4868)依西美坦(N=4898)12345阿那曲唑ATAC他莫昔芬(N=3116)阿那曲唑(N=3125)绝经后早期乳腺癌IES研究阳性结果依西美坦年69AI在绝经后的研究设计他莫昔芬(N=2459)来曲唑(ATAC研究结果（100月中位随访时间）ATACTrialists’Group.Lancet2005;365:60-62.TheATACTrialists'Group,LancetOncol2008;9:45-53.ER+人群(占所有人群~83%)0.76(0.67-0.87)P=0.00010.84(0.72-0.97)P=0.022阿那曲唑更有利他莫昔芬更有利HR(95%CI)100个月0.85(0.76-0.94)P=0.003DFSTTRTTDR68个月HR0.83P=0.005HR0.74P=0.0002HR0.84P=0.0670ATAC研究结果（100月中位随访时间）ATACTrial7171BIG1-98MonotherapyUpdate

MedianFollow-up76months*Let:Tam: breastcancerevents,321:363 second(nonbreast)malignancy,101:115 deathswithoutpriorcancerevent,87:8772BIG1-98MonotherapyUpdate

MeAIvs.他莫昔芬：直接比较(n=9856)他莫昔芬AI治疗5年RIngelJetal,presentedat8thSanAntonioBreastCancerSymposiumTrialsATACBIG1-98~5年AIvs.TAMER+73AIvs.他莫昔芬：直接比较(n=9856)他莫昔芬A荟萃分析结果：序贯对照相关研究GABG/ARNOBIG2-97/IESABSCG8IngelJetal,presentedat31thSanAntonioBreastCancerSymposium他莫昔芬AI治疗2-3年R他莫昔芬治疗2-3年74荟萃分析结果：序贯对照相关研究IngelJetal,MA27研究方法：绝经后ER阳性早期乳腺癌患者开放随机对照研究阿那曲唑起始治疗5年对比依西美坦起始治疗5年75MA27研究方法：75Percentage#AtRiskAnastrozoleExemestaneAnastrozoleExemestane0604020

MA.27–临床预后(EFS)

80

时间(年)#AtRisk(Anastrozole)#AtRisk(Exemestane)

037873789

136743655

234873461

331823190

421902230

5723734

65652

中位随访

4.1年分层HR:1.02(0.87-1.18)p=0.8576Percentage#AtRiskAnastrozoleExemestanen(%)Anastrozolen(%)P-value3761(100)3759(100)2051(55) 253(7) 649(17) 40(1) 53(1) 47(1) 59(2) 12(0) 36(1) 38(1) 32(1) 72(2) 80(2) 577(15) 1171(31) 358(10) 136(4)2101(56) 231(6) 606(16) 61(2) 23(1) 19(1) 24(1) 3(0) 11(0) 32(1) 38(1) 46(1) 124(3) 665(18)1304(35) 354(9) 136(4)

0.24 0.32 0.19 0.04 0.001 0.001 <0.0001 0.04<0.0001 0.55 0.47 0.02 0.002 0.01 0.001 0.91 0.98潮热关节炎/关节痛肌肉痛阴道出血ALTAST胆红素痤疮雄性化心梗中风/一过性脑缺血/TIA房颤高甘油三酯a高胆固醇骨质疏松任何临床骨折**脆性骨折***

CTCAEV3.0. **AtanytimeMA.27:不良反应*-各级别(70%1/2级)较好77Exemestanen(%)Anastrozolen绝经后乳腺癌患者辅助内分泌治疗总结现有临床数据已经充分证实AI可以取代他莫昔芬成为起始辅助治疗的标准治疗TAM后序贯或转换AI优于单用TAM78绝经后乳腺癌患者辅助内分泌治疗总结现有临床数据已经充分证实A主要内容复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分泌治疗早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题79主要内容复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分泌治疗79NSABP-P1研究13388例志愿者入组,安慰剂组6707名,TAM组6881名,口服TAM20mg,持续5年结果:浸润性乳癌TAM组2.2%,安慰剂组4.34%,p=0.001;非浸润性乳癌TAM组35例,安慰剂组69例,p<0.02结论:TAM可降低高危妇女浸润性乳癌和非浸润性乳癌的发生率80NSABP-P1研究13388例志愿者入组,安慰剂组670乳癌高风险人群的预防性内分泌治疗1998年10月,美国FDA批准TAM用于乳癌高危人群的预防治疗81乳癌高风险人群的预防性内分泌治疗1998年10月,美国FDA主要内容复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分泌治疗早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题82主要内容复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分泌治疗82内分泌治疗的相关问题辅助内分泌治疗的使用时间内分泌治疗药物的最佳剂量内分泌治疗的联合用药83内分泌治疗的相关问题辅助内分泌治疗的使用时间83EBCTCG—TAMMeta分析

口服TAM1年、2年和5年对复发和死亡的作用TAM1年2年5年PValue减少复发（%）

2129472P<0.00001减少死亡（%）

1217262P<0.003减少对侧乳癌（%）132647Lancet1998

55项随机对照研究，TAMvsNoTAM辅助治疗数据分析。

37000例患者10年生存结果。84EBCTCG—TAMMeta分析

口服TAM1年、2年和NSABPB-14：延长他莫昔芬治疗无益DFS1009080706050患者百分比（%）05安慰剂他莫昔芬

年7OS05年10090807060507患者百分比（%）安慰剂他莫昔芬服用他莫昔芬的患者发生子宫内膜癌、缺血性心脏病、脑血管疾病的风险较高82%78%94%91%P=0.03P=0.071246313246DFS=无疾病生存；OS=总生存Fisheretal.JNatlCancerInst.2001;93:684.85NSABPB-14：延长他莫昔芬治疗无益DFS100908复发乳腺癌死亡大多数乳腺癌复发事件与死亡事件发生在

他莫昔芬治疗后Adaptedwithpermission.EarlyBreastCancerTrialists’CollaborativeGroupMeeting,2000.

EarlyBreastCancerTrialists’CollaborativeGroup.Lancet.2005;365:1687.年84.973.5020406080100051015他莫昔芬对照15%18%02040608010005101588.1年他莫昔芬对照8%17%91.7患者百分比（%）患者百分比（%）55.066.874.465.286复发乳腺癌死亡大多数乳腺癌复发事件与死亡事件发生在

他莫昔芬00.10.20.30123456789101112复发风险比年ER–(n=1305)ER+(n=2257)雌激素受体阳性（ER+）患者的乳腺癌复发的长期风险依然较高ER=雌激素受体Saphneretal.JClinOncol.1996;14:2738.8700.10.20.30123456789101112复发风险显然5年TAM内分泌治疗不能很好的控制乳腺癌患者的远期复发，既然如此，乳腺癌后续强化内分泌治疗是否有价值?88显然5年TAM内分泌治疗不能很好的控制乳腺癌患者的远期复发，MA.17试验：试验设计主要终点：DFS次要终点：OS/安全性/生活质量

亚组研究：骨密度（BMD）/骨标记物、血脂谱随机分组a他莫昔芬安慰剂qdb来曲唑2.5mgqda近5年的辅助治疗5年后续辅助治疗0-3

个月n=2575n=2582an=2575(疗效),2154(安全性);bn=2582(疗效),2145(安全性) Gossetal.NEnglJMed.2003;349:1793;Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:1262.确诊乳腺癌(N=5157)绝经后ER+和/或PgR+任何淋巴结状态ECOGPS：0-2在随机分组时无复发89MA.17试验：试验设计主要终点：DFS随机分组a他莫昔芬安MA.17试验：早期和最终分析早期分析1中位随访：27.5个月DFS：HR:0.61;P<0.001OS：HR:0.76;P=0.25试验揭盲，安慰剂组可以接受来曲唑治疗最终分析2中位随访：30个月DFS：HR=0.58；P<0.001DDFS：HR=0.60；P<0.002OS:HR=0.82；P=0.31.Gossetal.NEnglJMed.2003;349:1793.2.Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:1262.90MA.17试验：早期和最终分析早期分析1最终分析21.GosABCSG6a研究

[5年TAM]3年阿那曲唑vs.安慰剂JakezR,etal.JNatlCancerInst2007;99:1845-1853.中位随访62.3个月安慰剂(n=466)阿那曲唑(n=386)HR(95%CI)P全组，%12.27.80.62(0.40-0.96)0.031局部区域，%3.22.60.79(0.36-1.76)0.564远处转移，%7.54.10.53(0.29-0.96)0.034对侧乳腺癌，%2.41.60.67(0.25-1.80)0.4222520151050012243648607225201510500122436486072阿那曲唑3年组(n=387)安慰剂组(n=456)HR=0.62(95%CI0.40-0.96)P=0.031阿那曲唑3年组(n=387)安慰剂组(n=456)HR=0.53(95%CI0.29-0.96)P=0.034复发概率(%)远处转移概率(%)时间(月)时间(月)91ABCSG6a研究

[5年TAM]3年阿那曲唑vExemestane25mg/day(n=799)Placebo

(n=799)PostmenopausalwomenwithT1-3N0-1M0breastcancer,diseasefreeafter5yearsoftamoxifen(N=1598;targetaccrual,N=3000)Year5*NCICMA.17trialresultsreleasedinOctober2003,showingbenefitforaromataseinhibitormadeitunethicaltocontinuepatientsonplaceboalone.Afterunblinding,560of783patientsreceivingexemestanecontinuedonexemestaneand344of779patientsinitiallyreceivingplaceboswitched

toexemestane.Studyunblindedandaccrual

stoppedinOctober2003*Medianfollow-up:30monthsMamounasE,etal.SABCS2006.Abstract48.NSABPB-33:ExemestaneTreatmentFollowing5YearsofTamoxifen92ExemestanePlacebo

(n=799)PosMamounasE,etal.SABCS2006.Abstract48.NSABPB-33:ExemestaneSignificantlyProlongsRelapse-FreeSurvivalPatients*(%)YearsAfterRandomization012345020406080100Group n EventsPlacebo 779 37Exemestane 783 1796%94%RR:0.44

P=.004*Eligibleptswithfollow-up93MamounasE,etal.SABCS2006.Group n EventsPlacebo 779 13Exemestane 783 1698%95%RR:120

P=.63Patients*(%)YearsAfterRandomization012345020406080100NSABPB-33:SmallEffectsofExemestaneonOverallSurvivalMamounasE,etal.SABCS2006.Abstract48.*Eligibleptswithfollow-up94Group n EventsP9595他莫昔芬10年vs.5年：乳腺癌复发－2013ASCO03691215010203050402p=0.003复发人数580vs.672RR=0.85(95%CI0.76-0.95)P=0.003自2008年起复发人数143vs.216复发率(%)入组时间(年)10年(n=3468)5年(n=3484)GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.96他莫昔芬10年vs.5年：乳腺癌复发－2013ASCO他莫昔芬10年vs.5年：乳腺癌死亡0369121501020305040乳腺癌死亡人数404vs.452RR=0.88(95%CI0.77-1.01；p=0.05)2P=0.0624%21%乳腺癌死亡率(%)入组时间(年)10年(n=3468)5年(n=3485)GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.97他莫昔芬10年vs.5年：乳腺癌死亡03691215019898内分泌治疗的相关问题辅助内分泌治疗的使用时间内分泌治疗药物的最佳剂量内分泌治疗的联合用药99内分泌治疗的相关问题辅助内分泌治疗的使用时间99常用内分泌药物的注册剂量TAM20mgDailyANASTOZOL1mgDailyLETROZOL2.5mgDailyExemestane25mgDailyFulvestrant250mgmonthly100常用内分泌药物的注册剂量TAM20mgD

CONFIRM研究：芙仕得500vs250

03691215182124273033363942450.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFS时间(月)500mg250mgHR=0.8095%CI：0.68-0.94P=0.006DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.500mg250mg中位PFS(月)6.55.5生存及无进展率(%)

12个月3425

24个月1611101

CONFIRM研究：芙仕得500vs250

0369102102内分泌治疗的相关问题辅助内分泌治疗的使用时间内分泌治疗药物的最佳剂量内分泌治疗的联合用药103内分泌治疗的相关问题辅助内分泌治疗的使用时间103内分泌治疗的联合用药不同的内分泌治疗药物之间的联合内分泌药物与细胞毒药物的联合内分泌治疗与靶向治疗药物的联合内分泌治疗与抗骨质疏松治疗的联合104内分泌治疗的联合用药不同的内分泌治疗药物之间的联合104不同内分泌治疗药物之间的联合绝经前

去势联合SERM

去势联合AI绝经后AI联合SERMAI联合Fulvestrant105不同内分泌治疗药物之间的联合绝经前105106106107107108108AIs+capecitabineasfirst-or

second-linetreatmentinMBCASCO2012,Abs.e11016临床前资料显示：两者具有协调作用。机制可能是卡培他滨降低雌激素产生HR+MBCn=93AIs,n=29卡培他滨,n=27AIs+卡培他滨,n=37PFS，月一线二线13.013.03.06.0not-reached<0.00010.041p109AIs+capecitabineasfirst-o内分泌治疗与靶向治疗的联合与抗HER2治疗的联合与抗血管生成治疗的联合与mTOR抑制剂的联合与其它靶向治疗药物的联合110内分泌治疗与靶向治疗的联合与抗HER2治疗的联合110111111112112113113依西美坦±依维莫司

治疗晚期乳腺癌患者(III期)依维莫司

10mgPOqd+依西美坦

25mgPOqd(n=485)安慰剂

POqd+EXE25mgPOqd(n=239)R入组时间2009年7月到2011年1月涉及24个国家研究终点：主要:PFS（当地及中央评估）次要:OS,ORR,至ECOG体能状态评分下降时间,安全性,生活质量变化.2:1直到疾病进展或出现严重毒性反应N=724绝经后ER+不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌

来曲唑或阿那曲唑治疗后疾病进展114依西美坦±依维莫司治疗晚期乳腺癌患者(III期)依维115115116116117117118118MA27探索性分析：使用骨质疏松治疗的患者

EFS，DFS明显改善预先设定：骨质疏松治疗是否影响使用AI的患者的预后对MA27研究结果进行探索性分析119MA27探索性分析：使用骨质疏松治疗的患者

EFS，DFS明MA27探索性分析：使用ZOL的患者EFS，DFS明显改善无骨质疏松患者预防使用骨质疏松治疗获益最大120MA27探索性分析：使用ZOL的患者EFS，DFS明显改善无总结（一）内分泌治疗不仅应用于乳腺癌的各个期别,还可用于乳癌高风险人群的预防.应按“内分泌治疗优先”的原则,优化晚期乳癌的治疗模式121总结（一）内分泌治疗不仅应用于乳腺癌的各个期别,还可用于乳癌总结（二）AI应是绝经后乳癌的标准辅助内分泌治疗的组成部分多项研究显示辅助内分泌治疗的时间10年优于5年122总结（二）122总结(三）部分内分泌治疗药物之间的联合有可能进一步提高激素受体阳性晚期乳腺癌的治疗效果AI联合细胞毒药物治疗激素受体阳性的晚期乳腺癌值得进一步探索123总结(三）部分内分泌治疗药物之间的联合有可能进一步提高激素受总结(四）激素受体和HER2皆阳性的晚期乳腺癌可考虑内分泌治疗联合抗HER2治疗抗骨质疏松治疗能够改善接受AI辅助内分泌治疗患者的预后。依维莫司能够逆转耐药，提高晚期乳腺癌的内分泌治疗效果124总结(四）激素受体和HER2皆阳性的晚期乳腺癌可考虑内分泌治谢谢！125谢谢！125谢谢！谢谢！科室小讲课乳腺癌的内分泌治疗科室小讲课乳腺癌的内分泌治疗科室小讲课乳腺癌的内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗的范畴乳腺癌的内分泌治疗即应用手术、放疗或者药物，降低体内雌激素水平或者阻断雌激素和激素受体的