甲状腺癌靶向治疗

甲状腺癌的靶向治疗第1页，共30页。01相关信号通路02靶向治疗靶点03相关靶向药物第2页，共30页。01相关信号通路第3页，共30页。1.RAS→RAF→MEK→ERK1/2（MAPK）信号通路2.PI3K/AKT信号通路3.酪氨酸激酶（PTK）的过度表达激活MAPK和PI3K/AKT信号通路第4页，共30页。MAPKMEKBARF基因突变是导致该信号通路激活的主要因素RAFRAS基因突变及RET/PTC重排能激活MAPK信号通路RAS异常激活的RAS→RAF→MEK→ERK1/2（MAPK）信号通路在PTC中起重要作用第5页，共30页。AKTPTENPIK3CA基因突变及扩增PI3KRAS基因突变RAS异常激活的PI3K/AKT信号通路在甲状腺肿瘤（FTC、ATC）中起重要作用PTEN基因缺失第6页，共30页。第7页，共30页。MAPK信号通路PI3K/AKT信号通路PTK的过度表达EGFR、VEGFR、KIT、c-MET一些受体酪氨酸激酶（PTK）的过度表达激活MAPK和PI3K/AKT信号通路第8页，共30页。02靶向治疗靶点第9页，共30页。BRAF基因RET基因与甲状腺癌发病密切相关的基因：BRAF基因、RET基因第10页，共30页。血小板源性生长因子受体（PDGFR）表皮生长因子受体（EGFR）血管内皮生长因子受体（VEGFR）参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、细胞迁移、浸润行为、淋巴转移和全身转移等过程,从DNA到蛋白/酶水平的任何细胞分子：血小板源性生长因子受体（PDGFR）、表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）第11页，共30页。03相关靶向药物第12页，共30页。DrugRETBRAFVEGFROther Sorafenibxx

c-KIT Sunitinibx

Motesanibx

c-KIT,PDGFR Axitinib

c-KIT Pazopanib

l,2,3c-KIT,PDGFR Vemurafenib

x

VandetanibX

RET/PTC3,sporadic/MEN2BRETmutations第13页，共30页。索拉菲尼莫替沙尼阿西替尼帕唑帕尼维罗非尼PTK→MAPK和PI3K/AKT信号通路c-Kit

RETBRAFRET

凡德他尼苏尼替尼索拉菲尼MTCATCMTCPTCFTCMTCMTC

MTC凡德他尼苏尼替尼第14页，共30页。1.RAS→RAF→MEK→ERK1/2（MAPK）信号通路2.PI3K/AKT信号通路3.酪氨酸激酶（PTK）的过度表达激活MAPK和PI3K/AKT信号通路第15页，共30页。索拉菲尼是RET、BRAF、VEGFRs2、VEGFR3多激酶抑制剂副作用：手足综合征、皮疹、疲劳、腹泻、QT间期延长、出血、高血压、角化棘皮瘤鳞状细胞癌PTCFTCMTC第16页，共30页。PTCFTC30例进展期甲状腺癌患者服用索拉非尼(400mg，2次/d)，4周为1个疗程，根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)，其中PR

23%(7/30)，维持18～84周不等；病情稳定持续(SD)

89周以上的占53%(16/30)；甲状腺球蛋白水平降低的占95%(28/30)根据RE-CIST，同时以CT、单光子发射计算机断层成像术(SPECT)、甲状腺球蛋白抗体(TgA)、促甲状腺激素(TSH)的表达量作为评价标准的Ⅱ期临床试验显示入组的32例甲状腺癌患者口服索拉菲尼26周后对其进行疗效评价，部分缓解（PD）8例，病情稳定（SD)11例美国国家综合癌症网(NCCN)推荐将索拉菲尼用于进展期甲状腺癌的治疗，目前以索拉菲尼作为临床一线药物治疗转移性侵袭性甲状腺癌的Ⅲ期临床研究正在进行中MTC16例散发的甲状腺髓样癌组中有1例表现为部分缓解（PR），14例表现为疾病稳定（SD）。PR维持时间21+个月，SD（4/14）>15个月第17页，共30页。苏尼替尼是VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3和RET的TK1抑制剂副作用：疲劳、腹泻、手掌或足底红肿，中性粒细胞减少症和高血压MTCDTC(PTC、FTC)第18页，共30页。DTCMTC一项二期临床试验包括了甲状腺髓样癌患者（6）和分化型甲状腺癌患者（29）共35例，通过PET-CT扫描并通过RECIST标准评价，有28%（8/29）的分化型甲状腺癌以及50%（3/6）的甲状腺髓样癌患者出现影像学上的好转第19页，共30页。莫替沙尼（AMG-706）是TKI靶向药物，作用PDGFR1、PDGFR2、PDGFR3，c-kit和RETDTCMTC副作用：腹泻、高血压和体重减轻第20页，共30页。PTCFTC局部晚期、转移性或放射抵抗的DTC患者的客观反应率（OR）14%和疾病稳定（SD）的有67%。中位PFS为40周，81%的患者甲状腺球蛋白水平降低MTC进展期、晚期或转移性甲状腺髓样癌患者中有81%表现为疾病稳定（SD）客观反应率（OR）为2%。中位PFS为48周，83%的患者出现血清降钙素水平下降虽然客观反应率（OR）低：14%和2%在这两项研究中疾病稳定（SD）的患者数量相当可观：67%和81%第21页，共30页。

阿昔替尼是一种选择性抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3的TIK1药物副作用：高血压、口腔炎、疲劳和腹泻PTCFTCMTCATC第22页，共30页。DTCMTCATC一项二期临床研究观察了所有组织学亚型（甲状腺乳头状癌、甲状腺髓样癌、甲状腺未分化癌），其结果显示：30%患者出现部分缓解（PR），有38%患者表现为疾病稳定（SD），有7%的患者出现疾病进展（PD）甲状腺乳头状癌（45例）：31%(14/45)部分缓解（PR）、42%（19/45）疾病稳定（SD）、6%（3/45）进展（PD）甲状腺髓样癌（11例）：18%（2/11）出现局部缓解（PR）、27%（3/11）疾病稳定（SD）第23页，共30页。帕唑帕尼是VEGFR和PDGFR抑制剂，主要是抗血管生成副作用：高血压、转氨酶升高、头痛和黏膜炎MTCATC（联合其他靶向药物）第24页，共30页。ATC一项多中心的二期临床研究中，帕唑帕尼组应用于ATC患者（16例），中位生存期为111天。虽然这项研究帕唑帕尼作为单剂结果令人失望的，但也许与其他治疗联合应用会对甲状腺未分化癌患者有益MTC在一项二期临床试验中，在进展的和远处转移的甲状腺髓样癌32%患者部分缓解（PR）第25页，共30页。副作用：皮疹、疲劳、瘙痒、光敏感、恶心、皮肤鳞状细胞维罗非尼是BRAF突变抑制剂由于维罗非尼的体外试验仍在进行，临床试验受到限制第26页，共30页。凡德他尼是一种口服的抑制抑制RET和VEGFR2、VEGFR3的药物副作用：皮疹，腹泻，疲劳和QT间期延长PTC(RET/PTC基因突变)MTC(M918TRET基因突变)第27页，共30页。MTC一项针对局部晚期或转移性MTC（遗传性MTC和散发性MTC）的多中心期二期试验中显示：中位PFS为30个月，对照安慰剂组只有19个月第28页，共30页。谢谢第29页，共30页。内容梗概甲状腺癌的靶向治疗。1.RAS→RAF→MEK→ERK1/2（MAPK）信号通路。异常激活的RAS→RAF→MEK→ERK1/2（MAPK）信号通路在PTC中起重要作用。与甲状腺癌发病密切相关的基因：BRAF基因、RET基因。l,2,3。索拉菲尼是RET、BRAF、VEGFRs2、VEGFR3多激酶抑制剂。美国国家综合癌症网(NCCN)推荐将索拉菲尼用于进展期甲状腺癌的治疗，目前以索拉菲尼作为临床一线药物治疗转移性侵袭性甲状腺癌的Ⅲ期临床研究正在进行中。16例散发的甲状腺髓样癌组中有1例表现为部分缓解（PR），14例表现为疾病稳定（SD）。PR维持时间21+个月，SD（4/14）>15个月。苏尼替尼是VEGFR1、V