抗肿瘤活性的功能基课件

抗肿瘤药

AntineoplasticAgents抗肿瘤药

AntineoplasticAgents1CancernewgrowthoftissueresultingfromacontinuousproliferationofabnormalcellsthathavetheabilitytoinvadeanddestroyothertissuesCancernewgrowthoftissueres2癌=岩“癌者，上高下深，岩穴之状，颗颗累累……毒根深臧，穿孔透里”“乳癌，其疮型嵌凹如岩”山品癌=岩“癌者，上高下深，岩穴之状，颗颗累累……毒根深臧，穿孔3CancerCancer,whichmayarisefromanytypeofcellandinanybodytissueisnotasinglediseasebutalargenumberofdiseasesclassifiedaccordingtothetissueandtypeofcelloforiginCancerCancer,whichmayarise4抗肿瘤活性的功能基课件5癌癌6恶性肿瘤严重威胁人类健康的常见病和多发病死亡率第二位–仅次于心脑血管疾病恶性肿瘤严重威胁人类健康的常见病和多发病7抗肿瘤活性的功能基课件8肿瘤的治疗方法手术放射药物–但是很大程度上仍以化学治疗为主肿瘤的治疗方法手术9chemotherapeuticcure

ispossibleinahighpercentage:uterinecancer;acuteleukemia,especiallyinchildren;Hodgkin'sdiseaseanddiffuselarge-celllymphoma;testicularcarcinoma;ovariancarcinoma;small-cellcarcinomaofthelung;andseveralofthecancersofchildrenareexamples.chemotherapeuticcureispossi10抗肿瘤药简介始自四十年代氮芥现化学治疗已经有很大进展联合化疗和综合化疗的阶段治愈病人明显地延长病人的生命抗肿瘤药简介始自四十年代氮芥11基础研究推动药物的发展对肿瘤特性的研究进展–分子生物学、细胞生物学的研究为药物提供了新的方向和新的作用靶点细胞增殖动力学的研究–细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提供了依据基础研究推动药物的发展对肿瘤特性的研究进展12抗肿瘤药分类-靶点作用于DNA–烷化剂–代谢物作用于有丝分裂过程–某些天然活性成分抗肿瘤药分类-靶点作用于DNA13抗肿瘤药分类-作用原理和来源烷化剂抗代谢物抗肿瘤植物药有效成分抗肿瘤抗生素抗肿瘤金属化合物抗肿瘤药分类-作用原理和来源烷化剂14抗肿瘤活性的功能基课件15第一节烷化剂

AlkylatingAgents第一节烷化剂

AlkylatingAgents16定义在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物与生物大分子中含有丰富电子的基团

–（如DNA、RNA或某些重要的酶类）–（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性定义在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的17毒副反应属于细胞毒类药物

–对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用

如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞产生严重的副反应–恶心–呕吐–骨髓抑制–脱发等毒副反应属于细胞毒类药物18烷化剂分类-化学结构氮芥类乙撑亚胺类磺酸酯及多元醇类亚硝基脲类烷化剂分类-化学结构氮芥类19氮芥类盐酸氮芥ChlormethineHydrochloride苯丁酸氮芥Chlorambucil环磷酰胺Cyclophosphamide氮芥类盐酸氮芥ChlormethineHydrochlo20盐酸氮芥

ChlormethineHydrochlorideN-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐

盐酸氮芥

ChlormethineHydrochlor21发现-化学武器发现-化学武器22发现-芥子气来源于芥子气

–第一次世界大战期间作为毒气烷化剂毒剂–发现芥子气对淋巴癌有治疗作用–由于对人的毒性太大，不可能作为药用发现-芥子气来源于芥子气23结构特点烷基化部分(氮芥基)(双-β-氯乙氨基)载体部分(本品为甲基)抗肿瘤活性的功能基结构特点烷基化部分(氮芥基)(双-β-氯乙氨基)抗肿瘤活性24载体部分改善该类药物在体内吸收、分布、稳定性提高选择性和抗肿瘤活性降低毒性脂肪氮芥

–载体部分为脂肪烃基载体部分改善该类药物在体内吸收、分布、稳定性25脂肪氮芥氮原子碱性较强

–游离状态和生理pH时，使β-氯原子离去生成乙撑亚胺离子–成为亲电性的强烷化剂极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用脂肪氮芥氮原子碱性较强26脂肪氮芥的烷基化历程双分子亲核取代反应（SN2）

–反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度属强烷化剂

–对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广–选择性比较差，毒性比较大脂肪氮芥的烷基化历程双分子亲核取代反应（SN2）27作用机理作用机理28稳定性水溶液中很不稳定–氮芥在pH7以上(碱性)的水溶液将分解而失活水溶液pH为3～5注射剂的pH必须保持在3.0～5.0忌与碱性药物配伍稳定性水溶液中很不稳定29主要性质本品在碳酸氢钠存在的条件下与硫代硫酸钠溶液共热，放冷后加盐酸使成酸性，再加碘液，黄色不得消失。本品水溶液遇碘化汞钾试液，生成白色沉淀。本品水溶液显氯化物的鉴别反应。主要性质本品在碳酸氢钠存在的条件下与硫代硫酸钠溶液共热，放冷30作用本品主要用于淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤、慢性白血病等。作用本品主要用于淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤、慢性白血病等。31缺点只对淋巴瘤有效

–对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效不能口服选择性差

–毒性大–（特别是对造血器官）缺点只对淋巴瘤有效32结构改造先导化合物----氮芥降低毒性–减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性同时也降低了氮芥的抗瘤活性结构改造先导化合物----氮芥33苯丁酸氮芥Chlorambucil4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸又名：癌可宁苯丁酸氮芥Chlorambucil4-[双(2-氯乙基)34结构特点芳香氮芥–载体部分为芳香环结构特点芳香氮芥35芳香氮芥碱性较弱–不能象脂肪氮芥那样很快形成稳定的环状乙烯亚铵离子–而是通过失去氯原子形成碳正离子中间体–再与肿瘤细胞的亲核中心（X-，Y-）烷化芳香氮芥碱性较弱36主要性质本品遇光或放置日久，色渐变深。本品在257nm与302nm的波长处有最大吸收，在225nm与280nm的波长处有最小吸收（0.016%的无水乙醇溶液）。本品加丙酮溶解，加水，置水浴中加热后，溶液显氯化物的鉴别反应。主要性质本品遇光或放置日久，色渐变深。37作用本品主要治疗慢性淋巴白血病、对淋巴肉瘤、霍奇金病和卵巢癌也有较好的疗效。作用本品主要治疗慢性淋巴白血病、对淋巴肉瘤、霍奇金病和卵巢癌38环磷酰胺CyclophosphamideP-[N,N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物又名：癌得星环磷酰胺CyclophosphamideP-[N,N-双39结构特点在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯杂环氮芥

结构特点在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯40发现-增加选择性的前药在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织含磷酰氨基的前体药物–在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用发现-增加选择性的前药在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组41发现-降低毒性吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力使毒性降低发现-降低毒性吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低42合成原料：二乙醇胺合成原料：二乙醇胺43结晶水含一个结晶水白色结晶或结晶性粉末

mp.48.5--52℃失去结晶水液化（油状液体）结晶水含一个结晶水白色结晶或结晶性粉末44代谢途径代谢途径45作用机理图作用机理图46选择性

在正常组织中–进行酶催化反应生成无毒化合物肿瘤组织

–缺乏正常组织所具有的酶选择性在正常组织中47选择性具较强的烷基化能力–游离羟基在生理pH条件下解离成氧负离子–负离子的电荷分散在磷酰胺的二个氧原子上–降低磷酰基对氮原子的吸电子作用选择性具较强的烷基化能力48稳定性水溶液（2%）在pH4.0～6.0时，磷酰胺基不稳定，失去生物烷化作用–加热时更易分解–故制成粉针剂，临用前新鲜配制稳定性水溶液（2%）在pH4.0～6.0时，磷酰胺基不稳定49抗瘤谱用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小–一些病人观察到有膀胱毒性–可能与代谢产物丙烯醛有关抗瘤谱用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺50类似药物异环磷酰胺曲磷胺类似药物异环磷酰胺曲磷胺51乙烯亚胺类

由于氮芥类药物是通过转变为乙烯亚铵正离子而起烷化反应的，因此合成了一系列乙烯亚胺的衍生物主要有替派、塞替派替派塞替派乙烯亚胺类由于氮芥类药物是通过转变为乙烯亚铵正离子而起烷化52塞替派Thiotepa

1,1’,1’’-硫次膦基三氮丙啶又名：三胺硫酸、三乙烯硫代磷酰胺

塞替派Thiotepa1,1’,1’’-硫次膦基三氮丙53稳定性本品不稳定，遇酸乙烯亚胺环易破裂生成聚合物而失效。稳定性本品不稳定，遇酸乙烯亚胺环易破裂生成聚合物而失效。54主要性质本品水溶液加稀硝酸及高锰酸钾试液，分子中的二硫氧化为硫酸盐，再加氯化钡则产生白色硫酸钡沉淀。本品水溶液与硝酸共热后，分解产生磷酸盐，加入钼酸铵试液，产生淡黄色沉淀，久置后，变为蓝绿色。主要性质本品水溶液加稀硝酸及高锰酸钾试液，分子中的二硫氧化为55作用本品对乳腺癌和卵巢癌均有较好疗效是治疗膀胱癌的首选药物可直接注入膀胱，疗效较好作用本品对乳腺癌和卵巢癌均有较好疗效56磺酸酯及卤代多元醇类

磺酸酯具有很强烷基化性能，对肿瘤有一定的抑制作用–用于临床效果较好的有白消安卤代多元醇必须在体内转化为烷化能力很强的环氧化合物才能起抗肿瘤作用–二溴卫矛醇、脱水卫矛醇磺酸酯及卤代多元醇类磺酸酯具有很强烷基化性能，对肿瘤有一定57白消安Busulfan1,4－丁二醇二甲磺酸酯又名：马利兰白消安Busulfan1,4－丁二醇二甲磺酸酯58稳定性本品在碱性条件下不稳定，易水解失效加热能促使水解加速水解液遇氯化钡试液可产生白色沉淀稳定性本品在碱性条件下不稳定，易水解失效59主要性质本品在氢氧化钠条件下可水解生成丁二醇，再脱水生成四氢呋喃。主要性质本品在氢氧化钠条件下可水解生成丁二醇，再脱水生成四氢60作用本品主要用于慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放疗。作用本品主要用于慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放疗。61亚硝基脲类本类药物是β-氯乙基亚硝脲类化合物具有广谱抗肿瘤活性，是典型的烷化剂药物脂溶性大，易透过血脑屏障而进入脑脊液，有利于治疗中枢神经系统的恶性肿瘤临床常用：卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀对淋巴瘤、恶性黑色素瘤、脑瘤和胃肠道肿瘤均有效，但对骨髓、肾、肺有毒亚硝基脲类本类药物是β-氯乙基亚硝脲类化合物62卡莫司汀Carmustine1,3-双(α-氯乙基)-1-亚硝基脲又名：卡氮芥卡莫司汀Carmustine1,3-双(α-氯乙基)-163主要性质由于本品不溶于水，且脂溶性又较高，其注射液用聚乙二醇的灭菌溶液。本品对酸、碱均不稳定，加氢氧化钠水解，用稀硝酸酸化后，再加硝酸银试液，可生成白色氯化银沉淀。主要性质由于本品不溶于水，且脂溶性又较高，其注射液用聚乙二醇64作用本品主要用于脑瘤及转移性脑瘤，淋巴肉瘤、肺癌和何杰金氏病等与其他抗肿瘤药合用可增强疗效作用本品主要用于脑瘤及转移性脑瘤，淋巴肉瘤、肺癌和何杰金氏病65烷化剂构效关系（以氮芥类为例）烷化剂构效关系（以氮芥类为例）66烷化剂构效关系（以氮芥类为例）在体内形成乙烯亚铵正离子而发挥抗肿瘤作用在其氮原子上引入供电子基团，能使其活性增加脂肪氮芥在体内形成碳正离子而发挥抗肿瘤作用在其芳环上–引入供电子基→氯原子活性增大→利于形成碳正离子→增强对肿瘤抑制作用–引入吸电子基→氯原子活性减弱→不利于形成碳正离子→减弱对肿瘤细胞的抑制作用，甚至无效芳香氮芥氨基、羟基、甲氧基、甲基等卤素、硝基、酮基等烷化剂构效关系（以氮芥类为例）在体内形成乙烯亚铵正离子而发挥67烷化剂构效关系（以氮芥类为例）抗肿瘤活性与侧链的碳原子数有关侧链碳原子数为3时效力最强如苯丁酸氮芥芳烷酸氮芥烷化剂构效关系（以氮芥类为例）抗肿瘤活性与侧链的碳原子数有关68抗肿瘤活性的功能基课件69第二节抗代谢抗肿瘤药

AntimetabolicAgents第二节抗代谢抗肿瘤药

AntimetabolicAgen70定义抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物定义抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途71抗代谢药物vs烷化剂抗代谢药物：抑制DNA合成，致肿瘤细胞死亡烷化剂：与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物抗代谢药物vs烷化剂抗代谢药物：抑制DNA合成，致肿瘤细72简介在肿瘤的化学治疗上占较大的比重–40%左右未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别–抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞–对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性简介在肿瘤的化学治疗上占较大的比重73临床应用抗瘤谱较窄–相对于烷化剂用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效作用点各异，交叉耐药性相对较少临床应用抗瘤谱较窄74结构特点结构与代谢物很相似–将代谢物的结构作细微的改变而得–利用生物电子等排原理以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等结构特点结构与代谢物很相似75分类嘧啶类抗代谢物嘌呤类抗代谢物叶酸类抗代谢物羟基脲类分类嘧啶类抗代谢物76嘧啶类抗代谢物

氟尿嘧啶替加氟卡莫氟生物电子等排原理

尿嘧啶治疗实体肿瘤首选药物4-位的氧被氨基取代

胞嘧啶衍生物盐酸阿糖胞苷前药前药环胞苷嘧啶类抗代谢物氟尿嘧啶生物电子尿嘧啶治疗实体肿瘤首选药物77氟尿嘧啶Fluorouracil5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮简称：5-FU氟尿嘧啶Fluorouracil5-氟-2,4(1H,378结构特点尿嘧啶衍生物–尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快由电子等排概念–以卤原子代替氢原子–以5-FU抗肿瘤作用最好结构特点尿嘧啶衍生物79合成合成80稳定性在空气及水溶液中都非常稳定在亚硫酸钠水溶液中较不稳定在强碱中则开环稳定性在空气及水溶液中都非常稳定81作用机理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂–氟化物的体积与原化合物几乎相等–C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解–分子水平代替正常代谢物作用机理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂82抗肿瘤活性的功能基课件83主要性质本品在265nm的波长处有最大吸收，在232nm的波长处有最小吸收。本品结构中有烯键，遇溴试液发生加成反应，溴的红色消失。本品与碱熔融破坏后的水溶液显氟化物的特殊反应。主要性质本品在265nm的波长处84抗瘤谱显效–绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有效–结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等治疗实体肿瘤的首选药物抗瘤谱显效85不良反应毒性较大–引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用不良反应毒性较大86前药作用特点和适应症与5-FU相似，但毒性较低替加氟双呋氟尿嘧啶前药作用特点和适应症与5-FU相似，但毒性较低替加氟87嘌呤类抗代谢物

腺嘌呤和鸟嘌呤是脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)的主要成分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤合成的重要中间体。嘌呤类抗代谢物主要是鸟嘌呤和次黄嘌呤的衍生物。嘌呤类抗代谢物腺嘌呤和鸟嘌呤是脱氧核糖核酸(DNA)和核糖88嘌呤类抗代谢物最早应用的这类药物是巯嘌呤，但其存在着耐药、水溶性差和起效慢的缺点。为改善溶解性，在巯基上以二硫键引入磺酸基合成了具有水溶性的磺巯嘌呤钠，在体内遇酸或巯基化合物均可分解成巯嘌呤而发挥作用。嘌呤类抗代谢物最早应用的这类药物是巯嘌呤，但其存在着耐药、水89巯嘌呤Mercaptopurine

6-嘌呤硫醇一水合物又名：乐疾宁简称：6-MP巯嘌呤Mercaptopurine6-嘌呤硫醇一水合物90合成合成91作用机理巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成作用机理巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的92抗肿瘤活性的功能基课件93主要性质本品的乙醇溶液与醋酸铅作用，生成黄色的巯嘌呤铅沉淀。本品具巯基，可被硝酸氧化生成6-嘌呤亚磺酸，进一步氧化生成黄色的6-嘌呤磺酸，再与氢氧化钠作用生成黄棕色的6-嘌呤磺酸钠。主要性质94主要性质本品分子中的巯基可与氨反应生成铵盐而溶解，遇硝酸银试液生成不溶于热硝酸的巯嘌呤银的白色沉淀。主要性质95应用用于各种急性白血病的治疗对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效应用用于各种急性白血病的治疗96叶酸类抗代谢物

叶酸是核酸生物合成的代谢产物，也是红细胞发育生长的重要因子，常用作抗贫血。当叶酸缺乏时，白细胞减少，因此使用叶酸的拮抗剂能缓解急性白血病。叶酸类抗代谢物叶酸是核酸生物合成的代谢产物，也是红细胞发育97叶酸类抗代谢物甲氨蝶呤几乎是不可逆地与二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成，干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而对脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸(RNA)的合成均抑制，阻碍肿瘤细胞的生长。主要用于治疗恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌及急性白血病。

叶酸类抗代谢物甲氨蝶呤98叶酸类抗代谢物三甲曲沙与甲氨碟呤相似，为二氢叶酸还原酶抑制剂，对甲氨碟呤敏感性细胞系和耐甲氨碟呤的细胞系使用该药均有效。临床用于治疗乳腺癌、急性白血病、非小细胞性支气管癌和头颈肿瘤等。

叶酸类抗代谢物三甲曲沙99甲氨蝶呤MethotrexateL-(+)-N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸又名：氨甲蝶呤、氨甲基叶酸简称：MTXHOH叶酸甲氨蝶呤MethotrexateL-(+)-N-[4-[100稳定性强酸性溶液中不稳定

–酰氨基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性稳定性强酸性溶液中不稳定101作用机理图作用机理图102甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶结合甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶结合103主要性质本品为橙黄色结晶性粉末本品在244nm与306nm的波长处有最大吸收，在234nm与262nm的波长处有最小吸收（0.01%的盐酸溶液）主要性质本品为橙黄色结晶性粉末104抗癌谱治疗–急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎有效–头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌抗癌谱治疗105中毒解救-亚叶酸钙

甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸

–与甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低肿瘤活性中毒解救-亚叶酸钙甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解106羟基脲类

羟基脲Hydroxycarbamide羟基脲类羟基脲Hydroxycarbamide107羟基脲Hydroxycarbamide本品主要用于治疗黑色素瘤及耐药性慢性粒细胞性白血病。羟基脲Hydroxycarbamide本品主要用于治疗黑108主要性质本品加硫酸，分解产生二氧化碳气体。本品与氢氧化钠试液作用，产生氨臭。本品水溶液加碱性酒石酸铜试液产生氧化亚铜的红色沉淀。本品水溶液加三氯化铁试液，即显蓝紫色。主要性质本品加硫酸，分解产生二氧化碳气体。109抗肿瘤活性的功能基课件110第三节抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药

第三节抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药111第三节植物来源抗肿瘤药AnticancerCompoundsfromPlantsandtheirDerivatives抗肿瘤抗生素AnticancerAntibiotics金属铂配合物第三节植物来源抗肿瘤药112植物来源抗肿瘤药简介

从植物中寻找抗肿瘤药物，在国内外已成为抗癌药物研究的重要组成部分–属于天然药物化学的内容在天然药有效成分上进行结构修饰–半合成一些衍生物寻找疗效更好的药物–近年来发展较快–已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成部分植物来源抗肿瘤药简介从植物中寻找抗肿瘤药物，在国内外已成为113喜树碱类有喜树碱羟基喜树碱拓扑替康两者对消化系统肿瘤如胃癌、直肠癌、结肠癌等有效，对绒毛膜上皮癌、葡萄胎和白血病也有一定疗效半合成喜树碱衍生物，具有水溶性喜树碱类有喜树碱两者对消化系统肿瘤如胃癌、直肠癌、结肠癌等有114长春花生物碱

长春碱长春新碱长春地辛两者对淋巴细胞白血病的治疗作用较好抗肿瘤作用比长春碱和长春新碱强，毒性也小主要用于急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴肿瘤及绒毛膜上皮癌长春花生物碱长春碱两者对淋巴细胞白血病的治疗作用较好抗肿115三尖杉酯碱类

三尖杉碱三尖杉酯碱脱氧三尖杉酯碱异三尖杉酯碱高三尖杉酯碱本身没有明显的抗肿瘤作用

对小鼠淋巴白血病P-388和小鼠白血病L1210都有显著的抑制作用临床主要用于恶性淋巴癌及各型白血病，疗效比较显著三尖杉酯碱类三尖杉碱本身没有明显的抗肿瘤作用对小鼠淋巴白116鬼臼毒素类

鬼臼毒素因毒性反应严重而不能用于临床结构改造依托泊苷替尼泊苷对单核细胞白血病有效对小细胞肺癌疗效显著为小细胞肺癌化疗的首选药物脂溶性高可通过血脑屏障脑瘤首选药物鬼臼毒素类鬼臼毒素因毒性反应严重而不能用于临床结构改造依117紫杉烷类

紫杉醇紫杉特尔具有紫杉烯环的二萜类化合物主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌及非小细胞肺癌用10-去乙酰基浆果赤霉素进行半合成得到水溶性比紫杉醇好，抗瘤谱更广对除结、直肠癌、肾癌以外的其他实体瘤都有效紫杉烷类紫杉醇具有紫杉烯环的二萜类化合物用10-去乙酰基浆118抗肿瘤抗生素简介

抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质现已发现多种抗肿瘤抗生素大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板细胞周期非特异性药物抗肿瘤抗生素简介抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性119抗肿瘤抗生素分类一、多肽类抗生素–放线菌素D、博莱霉素、平阳霉素等二、蒽醌类抗生素–阿霉素、柔红霉素、表柔比星、米托蒽醌、丝裂菌素C抗肿瘤抗生素分类一、多肽类抗生素120放线菌素DDactinomycin又名：更新霉素

放线菌素DDactinomycin又名：更新霉素121结构特点两个多肽酯环–由L-苏氨酸（L-Thr）、D-缬氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（Sar）、L-N-甲基缬氨酸（L-Meval）组成与母核通过羧基与多肽侧链相连–3-氨基-1，8-二甲基-2-吩恶嗪酮-4，5-二甲酸结构特点两个多肽酯环122来源从放线菌S.Parvullus和179号菌株培养液中提取出属于放线菌素族的一种抗生素来源从放线菌S.Parvullus和179号菌株培养液中123主要性质本品为鲜红色或红色结晶，或橙红色结晶性粉末；无臭；有引湿性遇光极不稳定在乙醇溶液中显左旋性本品在442nm的波长处有最大吸收，在430nm的波长处有一肩峰（0.03%的甲醇溶液）主要性质本品为鲜红色或红色结晶，或橙红色结晶性粉末；无臭；124作用机制与DNA结合能力较强，结合的方式可逆

–抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成结合的方式可能是

–通过其母核吩恶噁嗪酮嵌入DNA的碱基对之间，和碱基对形成氢键–肽链侧位于DNA双螺旋的小沟内作用机制与DNA结合能力较强，结合的方式可逆125嵌入DNA中的作用机制A：正常的DNA结构B：药物（浅色部分）嵌入DNA后的情况，引起DNA的形状和长度改变C：DactinomycinD嵌入DNA中的情况，AC为母核嵌入DNA的碱基对之间a、b分别为二个环肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内嵌入DNA中的作用机制A：正常的DNA结构126作用本品主要用于治疗恶性淋巴瘤、何杰金氏病、肾母细胞瘤、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等。作用本品主要用于治疗恶性淋巴瘤、何杰金氏病、肾母细胞瘤、绒毛127丝裂菌素Mitomycin

又名：自力霉素

丝裂菌素Mitomycin又名：自力霉素128主要性质本品为深紫色结晶性粉末本品在217nm与365nm的波长处有最大吸收（0.01%的水溶液）本品水溶液不稳定，酸、碱或高温都能加速其分解主要性质本品为深紫色结晶性粉末129作用本品对各种腺癌有效，但毒性较大，常与其他抗癌药合用，治疗胃的腺癌。作用本品对各种腺癌有效，但毒性较大，常与其他抗癌药合用，治疗130金属铂配合物简介

20世纪70年代前后，发现并证实顺铂对人体的某些肿瘤细胞有强烈的抑制和杀灭作用，使人们对金属化合物抗肿瘤研究高度重视，合成了一系列金属配合物，如顺铂、卡铂和异丙铂等。金属铂配合物简介20世纪70年代前后，发现并证实顺铂对人体131顺铂Cisplatin(Z)-二氨二氯铂又名：顺氯氨铂

顺铂Cisplatin(Z)-二氨二氯铂132发现B.Rosenberg物理学家1961错误的联想--错误的设想--错误的实验--重要的发现发现B.Rosenberg物理学家1961错误的联133发现1969年首次报道

–顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视发现1969年首次报道134发现铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有抗肿瘤活性–以铂的配合物引起极大重视对金属化合物的研究成为抗肿瘤药物研究中较为活跃的领域之一发现铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有抗肿瘤活性135稳定性-室温在室温条件下，对光和空气不敏感，可长期贮存稳定性-室温在室温条件下，对光和空气不敏感，可长期贮存136稳定性-反式体加热至170℃时即转化为反式–溶解度降低，颜色发生变化至270℃熔融，分解成金属铂稳定性-反式体加热至170℃时即转化为反式137稳定性-水溶液

水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成水合物稳定性-水溶液水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成水138稳定性-水溶液水解成低聚物–无抗肿瘤活性且有剧毒低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定–可迅速完全转化为Cisplatin–临床上不会导致中毒危险稳定性-水溶液水解成低聚物139主要性质本品为亮黄色或橙黄色的结晶性粉末本品在301nm的波长处有最大吸收；在247nm的波长处有最小吸收（0.1%的生理盐水溶液）本品加硫酸即显灰绿色本品加硫脲和水后，加热显黄色主要性质本品为亮黄色或橙黄色的结晶性粉末140制剂通过静脉注射给药–供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉–用前配成溶液–pH在3.5-5.5间制剂通过静脉注射给药141作用机理使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂–进入体内后，Cisplatin可扩散通过带电的细胞膜，在Cl-离子浓度较高的条件下较稳定–进入细胞后，由于细胞Cl-浓度低，药物水解为阳离子的水合物，再解离生成羟基络合物作用机理使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂142作用机理扰乱DNA的正常双螺旋结构–使局部变性失活–丧失复制能力反式铂配合物无此作用作用机理扰乱DNA的正常双螺旋结构143临床作用用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等–治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物有协同作用–与甲氨蝶呤、环磷酰胺等无交叉耐药性，并有免疫抑制作用临床作用用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶144不足之处水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，耐药性–长期使用会产生不足之处水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短145研究方向寻找高效低毒的药物、研究构效关系和探索铂配合物分子水平抗肿瘤作用机制用不同的胺类（乙二胺、环己二胺等）和各种酸根（无机酸、有机酸）与铂（Ⅱ）络合，合成一系列铂的配合物研究方向寻找高效低毒的药物、研究构效关系和探索铂配合物分子水146本章主要学习内容烷化剂抗代谢物抗肿瘤植物药有效成分抗肿瘤抗生素抗肿瘤金属化合物本章主要学习内容烷化剂147课堂练习学习指导：填空、选择布置作业1、学习指导：简答题2、预习：第十七章3、小调查：抗肿瘤药物的研究进展课堂练习148谢谢谢谢149抗肿瘤药

AntineoplasticAgents抗肿瘤药

AntineoplasticAgents150CancernewgrowthoftissueresultingfromacontinuousproliferationofabnormalcellsthathavetheabilitytoinvadeanddestroyothertissuesCancernewgrowthoftissueres151癌=岩“癌者，上高下深，岩穴之状，颗颗累累……毒根深臧，穿孔透里”“乳癌，其疮型嵌凹如岩”山品癌=岩“癌者，上高下深，岩穴之状，颗颗累累……毒根深臧，穿孔152CancerCancer,whichmayarisefromanytypeofcellandinanybodytissueisnotasinglediseasebutalargenumberofdiseasesclassifiedaccordingtothetissueandtypeofcelloforiginCancerCancer,whichmayarise153抗肿瘤活性的功能基课件154癌癌155恶性肿瘤严重威胁人类健康的常见病和多发病死亡率第二位–仅次于心脑血管疾病恶性肿瘤严重威胁人类健康的常见病和多发病156抗肿瘤活性的功能基课件157肿瘤的治疗方法手术放射药物–但是很大程度上仍以化学治疗为主肿瘤的治疗方法手术158chemotherapeuticcure

ispossibleinahighpercentage:uterinecancer;acuteleukemia,especiallyinchildren;Hodgkin'sdiseaseanddiffuselarge-celllymphoma;testicularcarcinoma;ovariancarcinoma;small-cellcarcinomaofthelung;andseveralofthecancersofchildrenareexamples.chemotherapeuticcureispossi159抗肿瘤药简介始自四十年代氮芥现化学治疗已经有很大进展联合化疗和综合化疗的阶段治愈病人明显地延长病人的生命抗肿瘤药简介始自四十年代氮芥160基础研究推动药物的发展对肿瘤特性的研究进展–分子生物学、细胞生物学的研究为药物提供了新的方向和新的作用靶点细胞增殖动力学的研究–细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提供了依据基础研究推动药物的发展对肿瘤特性的研究进展161抗肿瘤药分类-靶点作用于DNA–烷化剂–代谢物作用于有丝分裂过程–某些天然活性成分抗肿瘤药分类-靶点作用于DNA162抗肿瘤药分类-作用原理和来源烷化剂抗代谢物抗肿瘤植物药有效成分抗肿瘤抗生素抗肿瘤金属化合物抗肿瘤药分类-作用原理和来源烷化剂163抗肿瘤活性的功能基课件164第一节烷化剂

AlkylatingAgents第一节烷化剂

AlkylatingAgents165定义在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物与生物大分子中含有丰富电子的基团

–（如DNA、RNA或某些重要的酶类）–（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性定义在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的166毒副反应属于细胞毒类药物

–对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用

如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞产生严重的副反应–恶心–呕吐–骨髓抑制–脱发等毒副反应属于细胞毒类药物167烷化剂分类-化学结构氮芥类乙撑亚胺类磺酸酯及多元醇类亚硝基脲类烷化剂分类-化学结构氮芥类168氮芥类盐酸氮芥ChlormethineHydrochloride苯丁酸氮芥Chlorambucil环磷酰胺Cyclophosphamide氮芥类盐酸氮芥ChlormethineHydrochlo169盐酸氮芥

ChlormethineHydrochlorideN-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐

盐酸氮芥

ChlormethineHydrochlor170发现-化学武器发现-化学武器171发现-芥子气来源于芥子气

–第一次世界大战期间作为毒气烷化剂毒剂–发现芥子气对淋巴癌有治疗作用–由于对人的毒性太大，不可能作为药用发现-芥子气来源于芥子气172结构特点烷基化部分(氮芥基)(双-β-氯乙氨基)载体部分(本品为甲基)抗肿瘤活性的功能基结构特点烷基化部分(氮芥基)(双-β-氯乙氨基)抗肿瘤活性173载体部分改善该类药物在体内吸收、分布、稳定性提高选择性和抗肿瘤活性降低毒性脂肪氮芥

–载体部分为脂肪烃基载体部分改善该类药物在体内吸收、分布、稳定性174脂肪氮芥氮原子碱性较强

–游离状态和生理pH时，使β-氯原子离去生成乙撑亚胺离子–成为亲电性的强烷化剂极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用脂肪氮芥氮原子碱性较强175脂肪氮芥的烷基化历程双分子亲核取代反应（SN2）

–反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度属强烷化剂

–对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广–选择性比较差，毒性比较大脂肪氮芥的烷基化历程双分子亲核取代反应（SN2）176作用机理作用机理177稳定性水溶液中很不稳定–氮芥在pH7以上(碱性)的水溶液将分解而失活水溶液pH为3～5注射剂的pH必须保持在3.0～5.0忌与碱性药物配伍稳定性水溶液中很不稳定178主要性质本品在碳酸氢钠存在的条件下与硫代硫酸钠溶液共热，放冷后加盐酸使成酸性，再加碘液，黄色不得消失。本品水溶液遇碘化汞钾试液，生成白色沉淀。本品水溶液显氯化物的鉴别反应。主要性质本品在碳酸氢钠存在的条件下与硫代硫酸钠溶液共热，放冷179作用本品主要用于淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤、慢性白血病等。作用本品主要用于淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤、慢性白血病等。180缺点只对淋巴瘤有效

–对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效不能口服选择性差

–毒性大–（特别是对造血器官）缺点只对淋巴瘤有效181结构改造先导化合物----氮芥降低毒性–减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性同时也降低了氮芥的抗瘤活性结构改造先导化合物----氮芥182苯丁酸氮芥Chlorambucil4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸又名：癌可宁苯丁酸氮芥Chlorambucil4-[双(2-氯乙基)183结构特点芳香氮芥–载体部分为芳香环结构特点芳香氮芥184芳香氮芥碱性较弱–不能象脂肪氮芥那样很快形成稳定的环状乙烯亚铵离子–而是通过失去氯原子形成碳正离子中间体–再与肿瘤细胞的亲核中心（X-，Y-）烷化芳香氮芥碱性较弱185主要性质本品遇光或放置日久，色渐变深。本品在257nm与302nm的波长处有最大吸收，在225nm与280nm的波长处有最小吸收（0.016%的无水乙醇溶液）。本品加丙酮溶解，加水，置水浴中加热后，溶液显氯化物的鉴别反应。主要性质本品遇光或放置日久，色渐变深。186作用本品主要治疗慢性淋巴白血病、对淋巴肉瘤、霍奇金病和卵巢癌也有较好的疗效。作用本品主要治疗慢性淋巴白血病、对淋巴肉瘤、霍奇金病和卵巢癌187环磷酰胺CyclophosphamideP-[N,N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物又名：癌得星环磷酰胺CyclophosphamideP-[N,N-双188结构特点在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯杂环氮芥

结构特点在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯189发现-增加选择性的前药在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织含磷酰氨基的前体药物–在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用发现-增加选择性的前药在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组190发现-降低毒性吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力使毒性降低发现-降低毒性吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低191合成原料：二乙醇胺合成原料：二乙醇胺192结晶水含一个结晶水白色结晶或结晶性粉末

mp.48.5--52℃失去结晶水液化（油状液体）结晶水含一个结晶水白色结晶或结晶性粉末193代谢途径代谢途径194作用机理图作用机理图195选择性

在正常组织中–进行酶催化反应生成无毒化合物肿瘤组织

–缺乏正常组织所具有的酶选择性在正常组织中196选择性具较强的烷基化能力–游离羟基在生理pH条件下解离成氧负离子–负离子的电荷分散在磷酰胺的二个氧原子上–降低磷酰基对氮原子的吸电子作用选择性具较强的烷基化能力197稳定性水溶液（2%）在pH4.0～6.0时，磷酰胺基不稳定，失去生物烷化作用–加热时更易分解–故制成粉针剂，临用前新鲜配制稳定性水溶液（2%）在pH4.0～6.0时，磷酰胺基不稳定198抗瘤谱用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小–一些病人观察到有膀胱毒性–可能与代谢产物丙烯醛有关抗瘤谱用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺199类似药物异环磷酰胺曲磷胺类似药物异环磷酰胺曲磷胺200乙烯亚胺类

由于氮芥类药物是通过转变为乙烯亚铵正离子而起烷化反应的，因此合成了一系列乙烯亚胺的衍生物主要有替派、塞替派替派塞替派乙烯亚胺类由于氮芥类药物是通过转变为乙烯亚铵正离子而起烷化201塞替派Thiotepa

1,1’,1’’-硫次膦基三氮丙啶又名：三胺硫酸、三乙烯硫代磷酰胺

塞替派Thiotepa1,1’,1’’-硫次膦基三氮丙202稳定性本品不稳定，遇酸乙烯亚胺环易破裂生成聚合物而失效。稳定性本品不稳定，遇酸乙烯亚胺环易破裂生成聚合物而失效。203主要性质本品水溶液加稀硝酸及高锰酸钾试液，分子中的二硫氧化为硫酸盐，再加氯化钡则产生白色硫酸钡沉淀。本品水溶液与硝酸共热后，分解产生磷酸盐，加入钼酸铵试液，产生淡黄色沉淀，久置后，变为蓝绿色。主要性质本品水溶液加稀硝酸及高锰酸钾试液，分子中的二硫氧化为204作用本品对乳腺癌和卵巢癌均有较好疗效是治疗膀胱癌的首选药物可直接注入膀胱，疗效较好作用本品对乳腺癌和卵巢癌均有较好疗效205磺酸酯及卤代多元醇类

磺酸酯具有很强烷基化性能，对肿瘤有一定的抑制作用–用于临床效果较好的有白消安卤代多元醇必须在体内转化为烷化能力很强的环氧化合物才能起抗肿瘤作用–二溴卫矛醇、脱水卫矛醇磺酸酯及卤代多元醇类磺酸酯具有很强烷基化性能，对肿瘤有一定206白消安Busulfan1,4－丁二醇二甲磺酸酯又名：马利兰白消安Busulfan1,4－丁二醇二甲磺酸酯207稳定性本品在碱性条件下不稳定，易水解失效加热能促使水解加速水解液遇氯化钡试液可产生白色沉淀稳定性本品在碱性条件下不稳定，易水解失效208主要性质本品在氢氧化钠条件下可水解生成丁二醇，再脱水生成四氢呋喃。主要性质本品在氢氧化钠条件下可水解生成丁二醇，再脱水生成四氢209作用本品主要用于慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放疗。作用本品主要用于慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放疗。210亚硝基脲类本类药物是β-氯乙基亚硝脲类化合物具有广谱抗肿瘤活性，是典型的烷化剂药物脂溶性大，易透过血脑屏障而进入脑脊液，有利于治疗中枢神经系统的恶性肿瘤临床常用：卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀对淋巴瘤、恶性黑色素瘤、脑瘤和胃肠道肿瘤均有效，但对骨髓、肾、肺有毒亚硝基脲类本类药物是β-氯乙基亚硝脲类化合物211卡莫司汀Carmustine1,3-双(α-氯乙基)-1-亚硝基脲又名：卡氮芥卡莫司汀Carmustine1,3-双(α-氯乙基)-1212主要性质由于本品不溶于水，且脂溶性又较高，其注射液用聚乙二醇的灭菌溶液。本品对酸、碱均不稳定，加氢氧化钠水解，用稀硝酸酸化后，再加硝酸银试液，可生成白色氯化银沉淀。主要性质由于本品不溶于水，且脂溶性又较高，其注射液用聚乙二醇213作用本品主要用于脑瘤及转移性脑瘤，淋巴肉瘤、肺癌和何杰金氏病等与其他抗肿瘤药合用可增强疗效作用本品主要用于脑瘤及转移性脑瘤，淋巴肉瘤、肺癌和何杰金氏病214烷化剂构效关系（以氮芥类为例）烷化剂构效关系（以氮芥类为例）215烷化剂构效关系（以氮芥类为例）在体内形成乙烯亚铵正离子而发挥抗肿瘤作用在其氮原子上引入供电子基团，能使其活性增加脂肪氮芥在体内形成碳正离子而发挥抗肿瘤作用在其芳环上–引入供电子基→氯原子活性增大→利于形成碳正离子→增强对肿瘤抑制作用–引入吸电子基→氯原子活性减弱→不利于形成碳正离子→减弱对肿瘤细胞的抑制作用，甚至无效芳香氮芥氨基、羟基、甲氧基、甲基等卤素、硝基、酮基等烷化剂构效关系（以氮芥类为例）在体内形成乙烯亚铵正离子而发挥216烷化剂构效关系（以氮芥类为例）抗肿瘤活性与侧链的碳原子数有关侧链碳原子数为3时效力最强如苯丁酸氮芥芳烷酸氮芥烷化剂构效关系（以氮芥类为例）抗肿瘤活性与侧链的碳原子数有关217抗肿瘤活性的功能基课件218第二节抗代谢抗肿瘤药

AntimetabolicAgents第二节抗代谢抗肿瘤药

AntimetabolicAgen219定义抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物定义抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途220抗代谢药物vs烷化剂抗代谢药物：抑制DNA合成，致肿瘤细胞死亡烷化剂：与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物抗代谢药物vs烷化剂抗代谢药物：抑制DNA合成，致肿瘤细221简介在肿瘤的化学治疗上占较大的比重–40%左右未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别–抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞–对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性简介在肿瘤的化学治疗上占较大的比重222临床应用抗瘤谱较窄–相对于烷化剂用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效作用点各异，交叉耐药性相对较少临床应用抗瘤谱较窄223结构特点结构与代谢物很相似–将代谢物的结构作细微的改变而得–利用生物电子等排原理以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等结构特点结构与代谢物很相似224分类嘧啶类抗代谢物嘌呤类抗代谢物叶酸类抗代谢物羟基脲类分类嘧啶类抗代谢物225嘧啶类抗代谢物

氟尿嘧啶替加氟卡莫氟生物电子等排原理

尿嘧啶治疗实体肿瘤首选药物4-位的氧被氨基取代

胞嘧啶衍生物盐酸阿糖胞苷前药前药环胞苷嘧啶类抗代谢物氟尿嘧啶生物电子尿嘧啶治疗实体肿瘤首选药物226氟尿嘧啶Fluorouracil5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮简称：5-FU氟尿嘧啶Fluorouracil5-氟-2,4(1H,3227结构特点尿嘧啶衍生物–尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快由电子等排概念–以卤原子代替氢原子–以5-FU抗肿瘤作用最好结构特点尿嘧啶衍生物228合成合成229稳定性在空气及水溶液中都非常稳定在亚硫酸钠水溶液中较不稳定在强碱中则开环稳定性在空气及水溶液中都非常稳定230作用机理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂–氟化物的体积与原化合物几乎相等–C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解–分子水平代替正常代谢物作用机理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂231抗肿瘤活性的功能基课件232主要性质本品在265nm的波长处有最大吸收，在232nm的波长处有最小吸收。本品结构中有烯键，遇溴试液发生加成反应，溴的红色消失。本品与碱熔融破坏后的水溶液显氟化物的特殊反应。主要性质本品在265nm的波长处233抗瘤谱显效–绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有效–结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等治疗实体肿瘤的首选药物抗瘤谱显效234不良反应毒性较大–引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用不良反应毒性较大235前药作用特点和适应症与5-FU相似，但毒性较低替加氟双呋氟尿嘧啶前药作用特点和适应症与5-FU相似，但毒性较低替加氟236嘌呤类抗代谢物

腺嘌呤和鸟嘌呤是脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)的主要成分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤合成的重要中间体。嘌呤类抗代谢物主要是鸟嘌呤和次黄嘌呤的衍生物。嘌呤类抗代谢物腺嘌呤和鸟嘌呤是脱氧核糖核酸(DNA)和核糖237嘌呤类抗代谢物最早应用的这类药物是巯嘌呤，但其存在着耐药、水溶性差和起效慢的缺点。为改善溶解性，在巯基上以二硫键引入磺酸基合成了具有水溶性的磺巯嘌呤钠，在体内遇酸或巯基化合物均可分解成巯嘌呤而发挥作用。嘌呤类抗代谢物最早应用的这类药物是巯嘌呤，但其存在着耐药、水238巯嘌呤Mercaptopurine

6-嘌呤硫醇一水合物又名：乐疾宁简称：6-MP巯嘌呤Mercaptopurine6-嘌呤硫醇一水合物239合成合成240作用机理巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成作用机理巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的241抗肿瘤活性的功能基课件242主要性质本品的乙醇溶液与醋酸铅作用，生成黄色的巯嘌呤铅沉淀。本品具巯基，可被硝酸氧化生成6-嘌呤亚磺酸，进一步氧化生成黄色的6-嘌呤磺酸，再与氢氧化钠作用生成黄棕色的6-嘌呤磺酸钠。主要性质243主要性质本品分子中的巯基可与氨反应生成铵盐而溶解，遇硝酸银试液生成不溶于热硝酸的巯嘌呤银的白色沉淀。主要性质244应用用于各种急性白血病的治疗对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效应用用于各种急性白血病的治疗245叶酸类抗代谢物

叶酸是核酸生物合成的代谢产物，也是红细胞发育生长的重要因子，常用作抗贫血。当叶酸缺乏时，白细胞减少，因此使用叶酸的拮抗剂能缓解急性白血病。叶酸类抗代谢物叶酸是核酸生物合成的代谢产物，也是红细胞发育246叶酸类抗代谢物甲氨蝶呤几乎是不可逆地与二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成，干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而对脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸(RNA)的合成均抑制，阻碍肿瘤细胞的生长。主要用于治疗恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌及急性白血病。

叶酸类抗代谢物甲氨蝶呤247叶酸类抗代谢物三甲曲沙与甲氨碟呤相似，为二氢叶酸还原酶抑制剂，对甲氨碟呤敏感性细胞系和耐甲氨碟呤的细胞系使用该药均有效。临床用于治疗乳腺癌、急性白血病、非小细胞性支气管癌和头颈肿瘤等。

叶酸类抗代谢物三甲曲沙248甲氨蝶呤MethotrexateL-(+)-N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸又名：氨甲蝶呤、氨甲基叶酸简称：MTXHOH叶酸甲氨蝶呤MethotrexateL-(+)-N-[4-[249稳定性强酸性溶液中不稳定

–酰氨基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性稳定性强酸性溶液中不稳定250作用机理图作用机理图251甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶结合甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶结合252主要性质本品为橙黄色结晶性粉末本品在244nm与306nm的波长处有最大吸收，在234nm与262nm的波长处有最小吸收（0.01%的盐酸溶液）主要性质本品为橙黄色结晶性粉末253抗癌谱治疗–急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎有效–头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌抗癌谱治疗254中毒解救-亚叶酸钙

甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸

–与甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低肿瘤活性中毒解救-亚叶酸钙甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解255羟基脲类

羟基脲Hydroxycarbamide羟基脲类羟基脲Hydroxycarbamide256羟基脲Hydroxycarbamide本品主要用于治疗黑色素瘤及耐药性慢性粒细胞性白血病。羟基脲Hydroxycarbamide本品主要用于治疗黑257主要性质本品加硫酸，分解产生二氧化碳气体。本品与氢氧化钠试液作用，产生氨臭。本品水溶液加碱性酒石酸铜试液产生氧化亚铜的红色沉淀。本品水溶液加三氯化铁试液，即显蓝紫色。主要性质本品加硫酸，分解产生二氧化碳气体。258抗肿瘤活性的功能基课件259第三节抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药

第三节抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药260第三节植物来源抗肿瘤药AnticancerCompoundsfromPlantsandtheirDerivatives抗肿瘤抗生素AnticancerAntibiotics金属铂配合物第三节植物来源抗肿瘤药261植物来源抗肿瘤药简介

从植物中寻找抗肿瘤药物，在国内外已成为抗癌药物研究的重要组成部分–属于天然药物化学的内容在天然药有效成分上进行结构修饰–半合成一些衍生物寻找疗效更好的药物–近年来发展较快–已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成部分植物来源抗肿瘤药简介从植物中寻找抗肿瘤药物，在国内外已成为262喜树碱类有喜树碱羟基喜树碱拓扑替康两者对消化系统肿瘤如胃癌、直肠癌、结肠癌等有效，对绒毛膜上皮癌、葡萄胎和白血病也有一定疗效半合成喜树碱衍生物，具有水溶性喜树碱类有喜树碱两者对消化系统肿瘤如胃癌、直肠癌、结肠癌等有263长春花生物碱

长春碱长春新碱长春地辛两者对淋巴细胞白血病的治疗作用较好抗肿瘤作用比长春碱和长春新碱强，毒性也小主要用于急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴肿瘤及绒毛膜上皮癌长春花生物碱长春碱两者对淋巴细胞白血病的治疗作用较好抗肿264三尖杉酯碱类

三尖杉碱三尖杉酯碱脱氧三尖杉酯碱异三尖杉酯碱高三尖杉酯碱本身没有明显的抗肿瘤作用

对小鼠淋巴白血病P-388和小鼠白血病L1210都有显著的抑制作用临床主要用于恶性淋巴癌及各型白血病，疗效比较显著三尖杉酯碱类三尖杉碱本身没有明显的抗肿瘤作用对小鼠淋巴白265鬼臼毒素类

鬼臼毒素因毒性反应严重而不能用于临床结构改造依托泊苷替尼泊苷对单核细胞白血病有效对小细胞肺癌疗效显著为小细胞肺癌化疗的首选药物脂溶性高可通过血脑屏障脑瘤首选药物鬼臼毒素类鬼臼毒素因毒性反应严重而不能用于临床结构改造依266紫杉烷类

紫杉醇紫杉特尔具有紫杉烯环的二萜类化合物主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌及非小细胞肺癌用10-去乙酰基浆果赤霉素进行半合成得到水溶性比紫杉醇好，抗瘤谱更广对除结、直肠癌、肾癌以外的其他实体瘤都有效紫杉烷类紫杉醇具有紫杉烯环的二萜类化合物用10-去乙酰基浆267抗肿瘤抗生素简介

抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质现已发现多种抗肿瘤抗生素大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板细胞周期非特异性药物抗肿瘤抗生素简介抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性268抗肿瘤抗生素分类一、多肽类抗生素–放线菌素D、博莱霉素、平阳霉素等二、蒽醌类抗生素–阿霉素、柔红霉素、表柔比星、米托蒽醌、丝裂菌素C抗肿瘤抗生素分类一、多肽类抗生素269放线菌素DDacti