2022年医学专题-抗心肌缺血药-五年制

抗心肌缺血药刘慧liuh@.DrugsUsedinmyocardialIschemia第一页，共六十一页。

缺血性心脏病（ischemicheartdisease），是指冠状动脉功能性或器质性病变所致心肌缺血缺氧而引起的心脏病。其临床症状(zhèngzhuàng)主要为心绞痛（angina）。第二页，共六十一页。TheGripofAngina疼痛位置：胸部中间(zhōngjiān)，甚至胸骨底部疼痛特性：紧缩、压迫感，会放射到其他部位如肩、手臂持续时间：

3~5分钟，休息可舒缓第三页，共六十一页。诱发因素第四页，共六十一页。心绞痛临床(línchuánɡ)分型1.劳累(láolèi)性心绞痛2.自发性心绞痛稳定型初发型(fāxínɡ)恶化型卧位型变异型中间综合征梗死后心绞痛3.混合性心绞痛第五页，共六十一页。动脉(dòngmài)粥样硬化和心肌缺血第六页，共六十一页。ContractilestateHeartrateWalltensionOxygendemandOxygensupplyIschemiaAVoxygendifferenceRegionalmyocardialdistributionCoronarybloodflowLVpressureVentricularvolumeAorticpressureCoronaryvascularresistance>心绞痛发生(fāshēng)的病理生理机制

Ischemicepisodes:animbalanceinthemyocardialoxygensupply-demandrelationshipInfusiontime第七页，共六十一页。治疗(zhìliáo)环节1.增加心肌(xīnjī)供氧2.减少心肌耗氧3.改善心肌代谢4.抑制血小板聚集和抗血栓形成硝酸酯类钙通道阻滞药β肾上腺素受体阻断药抗血小板和抗血栓形成(xíngchéng)药其他药物第八页，共六十一页。（一）硝酸(xiāosuān)酯类硝酸甘油（Nitroglycerin）第九页，共六十一页。舒张(shūzhāng)血管平滑肌舒张(shūzhāng)静脉作用较动脉明显基本(jīběn)作用第十页，共六十一页。硝酸甘油一氧化氮（NO）鸟苷酸环化酶cGMP降钙素基因相关肽（CGRP）ATP敏感的K+通道舒张血管保护心肌细胞谷胱甘肽转移酶等激活GTPPGs降低细胞内Ca2+浓度cGMP依赖蛋白激酶（PKG）激活释放第十一页，共六十一页。药理作用1.降低心肌(xīnjī)耗氧量2.增加冠状动脉血流量，改善缺血区的血流供应3.保护缺血的心肌细胞（NO、CGRP、PGI2）4.抑制血小板聚集第十二页，共六十一页。舒张静脉回心血量↓前负荷↓室壁张力↓心肌耗氧量↓舒张动脉心脏射血阻力↓后负荷↓舒张冠脉解痉挛/改变血分布缺血区冠脉血流量↑心内膜供血↑心肌供氧量↑側支血流↑心肌缺血氧供求(gōngqiú)失衡心肌缺血缓解(huǎnjiě)第十三页，共六十一页。

非缺血区缺血区心肌(xīnjī)局部缺血时给硝酸甘油后非缺血区缺血区输送(shūsònɡ)血管阻力(zǔlì)血管阻力血管第十四页，共六十一页。体内(tǐnèi)过程口服：

首关消除显著——生物(shēngwù)利用度低舌下含服：

生物利用度高：80%1～2分钟起效，4分钟血浓达高峰持续20～30分钟第十五页，共六十一页。临床(línchuánɡ)应用各型心绞痛急性心肌梗死(xīnjīɡěnɡsǐ)充血性心力衰竭第十六页，共六十一页。不良反应及耐受性多继发于血管舒张(shūzhāng)作用：搏动性头痛直立性低血压诱发或加重心绞痛发作持续(chíxù)用药——NO生成减少——耐受性

↑氧化应激？预防：小剂量、间歇用药第十七页，共六十一页。药物(yàowù)相互作用PDEⅤ抑制(yìzhì)药——PDEⅤ↓——cGMP↑——NO↑（西地那芬）硝酸甘油——NO↑心衰心肌梗死(xīnjīɡěnɡsǐ)脑卒中血管舒张，降压加剧第十八页，共六十一页。OtherNitrates硝酸异山梨酯isosorbidedinitrate，消心痛作用机制相似，起效慢，作用弱，维持(wéichí)时间较长适用于心绞痛预防和心肌梗死后心衰的长期治疗单硝酸异山梨酯isosorbidemononitrate口服无明显首关消除现象作用及应用与硝酸异梨酯相同第十九页，共六十一页。

指能选择性地阻滞(zǔzhì)Ca2+

经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内，减少细胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物（二）钙通道(tōngdào)阻滞药

(Calciumantagonists;calciumchannelblockers）第二十页，共六十一页。Ca2+是体内重要的阳离子，具有多种生理功能细胞整合、血液(xuèyè)凝固、心脏搏动肌肉收縮、递质释放、腺体分泌

——钙拮抗药作用广泛的基础钙离子(lízǐ)第二十一页，共六十一页。受体调控性钙通道(Receptoroperatedcalciumchannel，ROC)，电压依赖性钙通道(Voltagedependentcalciumchannel，VDC)，根据其电导(diàndǎo)值及动力学特性的不同电压依赖性钙通道又分若干亚型，L-、T-、N-、P-、Q-、R-等心脏主要为

L-及

T-型钙通道的分类(fēnlèi)第二十二页，共六十一页。钙通道的几种(jǐzhǒnɡ)状态第二十三页，共六十一页。内侧细胞膜激活门失活门激活门失活门Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+

静息(jìnɡxī)态Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca+Ca2+Ca2+

激活(jīhuó)态

失活态外侧(wàicè)硝苯地平维拉帕米地尔硫卓通道的双重门控第二十四页，共六十一页。

L-型钙通道（Long-lasting）分布：心肌(xīnjī)、血管平滑肌特点:

开放时间较久电导值较大（25pS）细胞兴奋时外钙内流的主要途径

T-型钙通道

（Transient）分布:

动脉血管壁、心脏传导系统(xìtǒng)（窦房结）特点：开放时间较短电导值较小（9pS）第二十五页，共六十一页。IIIIVIIIIVIII5656OutInIIIIIIIVThe1subunitoftheL-typeCa2+channelisthepore-formingsubunit第二十六页，共六十一页。Ⅰ类.选择性作用于L型钙通道的药物(yàowù)Ⅰa二氢吡啶类（DHPs）：硝苯地平（Nif）等Ⅰb地尔硫卓类(BTZs):地尔硫卓（Dil）等Ⅰc苯烷胺类（PAAs）：维拉帕米（Ver）等其他类Ⅱ类.选择性作用于其他电压(diànyā)依赖性钙通道的药物①作用于T型钙通道米贝地尔等②作用于N型钙通道ω-conotoxins③作用于P型钙通道某些蜘蛛毒素Ⅲ类非选择性钙通道调节药双苯烷胺类、普尼拉明、氟桂利嗪等

IUPHAR分类(fēnlèi)（1992年）第二十七页，共六十一页。ThedifferentbindingsitesofCCBsresultindifferingpharmacologicaleffectsVoltage-dependentbinding(targetssmoothmuscle)Use-dependentbinding(targetscardiaccells)Cellmembrane1outin+20-80mV2DiltiazemVerapamil11outin+20-80-3021NifedipineCellmembranemV第二十八页，共六十一页。

钙拮抗(jiékànɡ)药影响心血管系统的特点：频率（使用）依赖性（PAAs和BTZs）组织选择性选择性扩张血管，如硝苯地平，尼莫地平，氨氯地平减慢心率和传导，如维拉帕米，地尔硫卓第二十九页，共六十一页。药理作用

1、对心肌的作用(zuòyòng)⑴负性肌力作用：

心肌收缩力减弱，心肌氧耗↓（Ver、Dil）

扩管降低后负荷，进一步降低氧耗。整体(zhěngtǐ)条件下，扩管、降压、反射性兴奋交感神经的作用，部分抵消负性肌力作用，以Nif最强。第三十页，共六十一页。药理作用—对心肌(xīnjī)的作用

影响窦房结、房室结的0相和4相：

.

降低窦房结Vmax、APA.降低窦房结自律性，减慢心率

.减慢房室结传导速度(sùdù)，延长ERP显著延长房室结ERP，消除(xiāochú)折返激动－－－治疗阵发性室上性心动过速的药理学基础⑵负性频率,负性传导作用（ver、dil）

第三十一页，共六十一页。药理作用—对心肌(xīnjī)的作用⑶

对缺血心肌(xīnjī)的保护作用：

缺血-能量代谢障碍-泵受抑制-胞内钙超负荷→

心功能减退，心肌细胞坏死钙通道阻滞药→胞内钙↓第三十二页，共六十一页。药理作用—对心肌(xīnjī)的作用(4)抗心肌肥厚，逆转(nìzhuǎn)心室重构（非短效制剂）细胞中Ca2+浓度增加(zēngjiā)，在心肌肥厚中起着重要作用第二代DHPs如氨氯地平，能明显逆转LVH，其降低左室肥厚作用与ACE抑制剂相当。第三十三页，共六十一页。

2、舒张血管平滑肌：Nif>Ver>Dil⑴扩张动脉：↓BP，Nif作用最强⑵扩张冠脉：↑冠脉流量和侧支循环，Nif作用最强⑶扩张脑血管：尼莫地平、氟桂利嗪作用最强⑷扩张外周血管：

扩张肾小动脉：增加肾血流量，抑制肾小管对Na＋的再吸收(xīshōu)－－－利尿，肾脏保护

对多数静脉血管作用很小，不影响心脏前负荷第三十四页，共六十一页。

钙通道阻滞药

对离体及在体心脏及血管(xuèguǎn)作用的比较CCBs

心肌收缩力

房室传导

心率扩血管离体在体离体在体离体在体Nif↓↓↓↓↑0↓↓0↓↑0＋＋＋Ver↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓＋＋Dil↓↓↓↓↓↓↓0↓＋↑增强，↓减弱，0无作用(zuòyòng)，↑↓0表示作用不定第三十五页，共六十一页。3、抗动脉粥样硬化(yìnghuà)（AS）作用抑制实验性AS斑块的形成，对已形成的斑块无作用(zuòyòng)

保护血管内皮细胞降低血管平滑肌的迁移、增殖减少细胞外基质（ECM）减少多种生长因子的释放抑制血小板聚集

第三十六页，共六十一页。4.舒张非血管平滑肌：支气管、胃肠道、胆道、生殖泌尿系统平滑肌

5.其他药理作用：抑制(yìzhì)血小板聚集抑制内分泌功能对肾脏功能的作用第三十七页，共六十一页。——1、心血管系统疾病（1）心绞痛A劳累(láolèi)性心绞痛

Dil、Ver、Nif

增加患者的运动耐量，减少心绞痛的发作次数，减少硝酸甘油的用量，改善缺血性心电图变化，减轻疼痛。

不宜单用Nif，因加重心肌缺血。宜与普萘洛尔合用。临床(línchuánɡ)应用第三十八页，共六十一页。B不稳定型心绞痛(unstableangina)：Ver、Dil

不单用NifC变异型心绞痛(variantangina)

Nif(首选)、Dil、Ver

直接缓解冠脉痉挛，同时改善(gǎishàn)血液流变学，降低心肌氧耗。——

心血管系统疾病临床(línchuánɡ)应用第三十九页，共六十一页。——

心血管系统疾病临床(línchuánɡ)应用

(2)高血压轻、中、重度高血压及高血压危象的治疗，尤其适用于高血压合并冠心病的患者。Nif、Dil、Ver

⑶心律失常阵发性室上性心动过速首选(shǒuxuǎn)药，心房颤动、心房扑动用Ver、Dil。不用Nif。

⑷肥厚性心肌病

Ver、氨氯地平

⑸慢性心功能不全不用短效钙通道阻滞剂。可选用长效钙通道阻滞剂——氨氯地平

(6)心肌梗死、动脉粥样硬化第四十页，共六十一页。2脑血管疾病：脑缺血、脑栓塞、脑血管痉挛等可用尼莫地平、氟桂嗪等。蛛网膜下腔出血、突发性耳聋、偏头痛也可应用3其他(qítā)：

支气管哮喘、急性胃肠痉挛性腹痛、痛经等可用Nif、Nimo。雷诺病、间歇性跛行可用Nif、氟桂利嗪、利多氟嗪。临床(línchuánɡ)应用第四十一页，共六十一页。硝苯地平(nifedipine)血管扩张作用强于抑制心脏作用反射性交感神经兴奋作用较明显治疗(zhìliáo)变异型心绞痛的首选药，适用于伴有房室传导阻滞的患者主要不良反应继发于扩管作用第四十二页，共六十一页。氨氯地平(amlodipine)作用与Nif相似，但血管选择性更强作用时间明显延长，起效时间缓慢，血药浓度的峰谷波动(bōdòng)小，少有快速扩管引起的不良反应治疗高血压、各型心绞痛和CHF，对老年人及伴有心、肾功能不佳者尤佳第四十三页，共六十一页。尼莫地平(Nimodipine)脂溶性高,可迅速穿过血脑屏障，脑脊液中的药物浓度约为血浆的10%。为一强效脑血管扩张药。其在降压作用不明显或剂量(jìliàng)相对较小时就表现出对脑血管的舒张作用和对脑细胞的保护作用。第四十四页，共六十一页。维拉帕米(verapamil)对心脏有明显的抑制作用中等程度地阻断a受体、5-HT受体为阵发性室上性心动过速首选药可明显抑制(yìzhì)非血管平滑肌的收缩活动，如抑制(yìzhì)胃肠平滑肌而引起便秘第四十五页，共六十一页。氟桂利嗪(flunarizine)选择性舒张脑血管，解除其痉挛，能防止缺血缺氧后神经细胞内积蓄所致的细胞损害。临床用于治疗脑血管功能障碍，如血管性痴呆及脑供血障碍，能改善记忆、增加智力。也用于治疗偏头痛及各种眩晕。较严重(yánzhòng)的不良反应为抑郁症和锥体外系反应。第四十六页，共六十一页。

DiltiazemVerapamilDihydropyridinesOverall0-3%10-14%9-39%Hypotension+++++++Headaches0++++PeripheralEdema+++++++Constipation0++0CHF(Worsen)0+0AVblock+++0ComparativeAdverseEffects第四十七页，共六十一页。（四）β受体阻断(zǔduàn)药

(1)降低心肌耗氧量：阻断β受体，使心率减慢及心肌收缩力减弱。(2)改善缺血区的供血、供氧：HR减慢、舒张期延长，有利于冠脉灌注非缺血区血管阻力(zǔlì)增加，缺血区血管扩张，促使血流流向缺血区抗心绞痛作用第四十八页，共六十一页。3.改善心肌代谢：促进氧自血红蛋白解离(jiělí)，增加组织供氧；改善缺血区对葡萄糖摄取，保护线粒体结构和功能，维持缺血区能量供应。4.抑制ADP及肾上腺素诱导的血小板聚集作用－－－抗心绞痛作用第四十九页，共六十一页。β受体阻断(zǔduàn)药的临床应用稳定型及不稳定型心绞痛，对兼有高血压与心律失常者更为适用(shìyòng)。心肌梗死，但不宜用于冠状动脉痉挛有关的变异型心绞痛患者。普萘洛尔与硝酸酯类药物合用，协同降低心肌氧耗量，抵消双方的不良反应。第五十页，共六十一页。Propranololcanbeadministeredconcomitantlywithnitroglycerin

nitroglycerin

Propranolol--------------------------------------------------------------------HR↑

↓

contractility↑

↓

VentricularVolume

↓

↑

Ejectiontime

↓

↑

---------------------------------------------------------------------------------IncreasingmyocardialoxygensupplyreducingmyocardialoxygendemandIncommon第五十一页，共六十一页。注意事项普萘洛尔有效量个体差异较大，应从小量开始，逐渐增加剂量至有效量。久用停药时，应逐渐减量，突然停药加剧心绞痛发作(fāzuò)，引起心肌梗死或突然死亡。禁用于变异型心绞痛。第五十二页，共六十一页。（四）抗血小板和抗血栓形成(xíngchéng)药物抗冠状动脉内血栓(xuèshuān)形成第五十三页，共六十一页。膜磷脂(línzhī)环内过氧化物(ɡuòyǎnɡhuàwù)小量(xiǎoliàng)阿司匹林大量阿司匹林PGI2血小板聚集TXA2花生四烯酸抗血小板聚集血管内皮COX1血小板（一）（一）阿司匹林（Aspirin）（一）第五十四页，共六十一页。TXA2合成酶抑制剂：达唑氧苯抑制ADP活化(huóhuà)血小板的药物：噻氯匹啶升高血小板内cAMP水平的药物

1.磷酸二酯酶抑制剂：双嘧达莫(潘生丁)2.腺苷环化酶激活剂：前列环素(PGI2)血小板糖蛋白(GPIIb/Ⅲa)受体拮抗剂：阿昔单抗(abciximab);lamifiban;xemilofiban第五十五页，共六十一页。（五）其他(qítā)抗心肌缺血药物雷诺拉嗪（ranolazine）尼可地尔（nicorandil）吗多明（molsidomine）阿米洛利（amiloride）第五十六页，共六十一页。小结第五十七页，共六十一页。钙拮抗药β受体阻断药硝酸酯类降低氧耗量心肌收缩力↓外周阻力↓HR收缩力↓（LVEDV↑—室壁张力↑—耗氧↑）舒张V—室壁张力↓舒张A-室内压↓增加供氧扩张冠脉血管—缺血区供血↑α—冠状动脉收缩—心肌缺血↑HR↓—心舒间期↑—心外膜流向心内膜↑舒张侧枝血管-分流到缺血区↑回心血量↓—LVEDP↓—心内膜供血↓对缺血心肌细胞作用阻钙超负荷，减轻心肌细胞损伤降低PLT聚集非酯化脂肪酸↓缺血组织对糖利用↑维持能量供应释放NO,促cGRPPGI2↑——直接保护临床应用各型心绞痛（变异型心绞痛首选）稳定及不稳定型心绞痛；心肌梗死各型心绞痛急性心肌梗死CHF不宜(bùyí)用于变异型第五十八页，共六十一页。常用(chánɡyònɡ)抗心绞痛药比较

硝酸酯类β受体阻断药钙拮抗药---------------------------------------------------------