骨关节炎治疗指南看NSAIDs在OA治疗中的意义

从2013AAOS膝骨关节炎指南看

NSAIDs在骨关节炎治疗中的意义美国骨科医师学会（AAOS）

发布第二版膝关节骨关节炎治疗指南美国骨科医师学会（AAOS）成立于1933年，会员分布于世界各地，均为骨科医生。AAOS年会开办学术活动和教学课程，涉及范围极为广泛，是世界上规模最大的骨科会议《AAOS杂志》为美国骨科医师学会官方杂志2013年5月18由AAOS董事会审议通过：AAOS继2008年发表第一版膝关节治疗指南后，于2013年9月在《AAOS杂志》线发表第二版指南JAmAcadOrthopSurg.2013Sep;21(9):577-9.doi:10.5435/JAAOS-21-09-577./content/21/9/571.short膝关节骨关节炎治疗询证指南第二版2013版AAOS指南共有15项推荐意见

将对临床实践产生重大影响生活方式和患者自我管理方面强烈推荐参与自我管理项目和参与与国家指南一致的体力活动推荐必要时减肥手术治疗方面不建议使用关节镜下灌洗和/或清理术药物治疗方面：不推荐有症状的膝关节炎患者使用氨基葡萄糖、硫酸软骨素不确定是否应用乙酰氨基酚、阿片类药物。且乙酰氨基酚最大剂量不得超过3000mg/天强烈推荐使用NSAIDs其他2013版AAOS指南中关于药物部分的推荐2013AAOS膝骨关节炎治疗指南：

强烈推荐NSAIDs，不建议或反对对乙酰氨基酚、阿片类或镇痛贴剂用于治疗症状性膝关节骨关节炎两版指南中NSAIDs的治疗推荐比较在无禁忌症的情况下，采用下列药物之一（乙酰氨基酚、NSAIDs）进行镇痛推荐等级：B症状性膝关节骨关节炎患者推荐口服或局部使用NSAIDs推荐等级：Strong第一版第二版指南术语推荐等级指南术语推荐等级WerecommendAWerecommendStrong WesuggestBWesuggestModerateoptionCThepractitionermight Limited Weareunableto

recommendfororagainstIWeareunabletorecommendfororagainst InconclusiveIntheabsenceofreliableevidence,theopinionofthisworkgroupisConsensus2008版AAOS指南2013版AAOS指南两版指南中

其他药物治疗推荐比较6膝关节炎患者和GI风险增高患者采用下列药物之一进行镇痛(乙酰氨基酚、局部NSAIDs、非选择性NSAIDs、COX-2抑制剂)推荐等级：B症状性膝关节骨关节炎患者既不赞成也不反对使用对乙酰基酚、阿片类药物以及其他镇痛处理推荐等级：Inconclusive2008版AAOS指南2013版AAOS指南乙酰氨基酚阿片不推荐有症状的膝关节炎患者使用氨基葡萄糖、硫酸软骨素、氨基葡萄糖盐酸盐不推荐有症状的膝关节炎患者使用氨基葡萄糖、硫酸软骨素推荐等级：A推荐等级：Strong氨基葡萄糖硫酸软骨素相比2008年第一版

2013版AAOS指南制定方法更科学更严谨7新版指南对制定方法更权威纳入研究要求至少要有30例样本，随访至少4周以最小临床意义变化值为标准来评估临床治疗的有效性两项衡量治疗效应强度的工具：患者可接受症状评分；患者治疗满意百分比（IMMPACT评分）引用了更可信的数据NSAIDs回顾·19个安慰剂对比研究，证据等级：3个A，14个BNSAIDs结果：171个有利终点事件乙酰氨基酚回顾了仅1个安慰剂最对照乙酰氨基酚结果：无统计学和临床意义无阿片类相关研究2013版AAOS骨关节炎治疗指南

对临床指导意义重大8NSAIDs在骨关节炎治疗中的地位明显提高乙酰基酚、阿片类药物，氨基葡萄糖、硫酸软骨素等治疗地位明显下降92013版指南发布背后的思考可能有哪些？思考101.患者自身关注2.合理规范化用药3.NSAIDs在OA中临床应用价值的新探讨11NSAIDs在OA治疗中的临床应用

症状关节疼痛及压痛关节肿大晨僵关节摩擦音（感）关节活动受限骨关节炎是一种常见的关节疾病。以关节软骨的变性、破坏和骨质增生为特征的慢性关节病。与衰老、炎症等有关骨关节炎（OA）炎症实验室检查：伴滑膜炎者CRP、ESR升高X线：软骨下骨质硬化、软骨下囊性变及骨赘形成痛骨关节炎诊断及治疗指南.中华医学会风湿病学会2010.IL-1在OA发病机制中起重要作用ZhaoSZetal.Pharmacotherapy.1999;19:1269-1278.显著改善WOMAC：美国西部Ontario和McMaster大学骨关节炎指数评分(thewesternOntarioandMcMasteruniversitiesosteoarthritisindex，简称WOMAC骨关节炎指数评分)，此评分从疼痛、僵硬和关节功能三大方面来评价膝关节的结构和功能，覆盖了整个骨关节炎的基本症状和体征。*P<0.001vs.安慰剂安慰剂(N=204)塞来昔布200mg/d(N=197)萘普生1000mg/d(N=198)自基线第12周WOMAC疼痛评分变化(%)WOMAC疼痛评分变化一项12周前瞻性、随机、双盲、多中心、平行分组研究，评估膝骨关节炎患者应用塞来昔布，萘普生与安慰剂的疗效，纳入诊断3个月以上、功能分级为I,II或III的OA患者，随机分组，分别为塞来昔布200mg/d组(N=197)；萘普生1000mg/d组(N=198)；安慰剂组(N=204)，评估用药12周后患者WOMAC疼痛评分。塞来昔布持续有效缓解OA患者的疼痛症状显著改善塞来昔布显著改善OA患者躯体功能自基线第12周WOMAC躯体功能评分变化(%)*p<0.001vs安慰剂安慰剂(n=204)塞来昔布200mg/d(n=197)萘普生1000mg/d(n=198)ZhaoSZetal.Pharmacotherapy.1999;19:1269-1278.WOMAC躯体功能评分变化一项12周前瞻性、随机、双盲、多中心、平行分组研究，评估膝骨关节炎患者应用塞来昔布，萘普生与安慰剂的疗效，纳入诊断3个月以上、功能分级为I,II或III的OA患者，随机分组，分别为塞来昔布200mg/d组(n=197)；萘普生1000mg/d组(n=198)；安慰剂组(n=204)。

2011年发表的用药方法临床对比研究StrandV,etal.JRheumatol.2011;1:1-10/content/early/2011/10/28/jrheum.110636关于塞来昔布持续与间断服用在骨关节炎预防效果的对比研究2011年11月发布于加拿大<TheJournalofRheumatology>《风湿病学杂志》杂志影响因子：3.258持续与间断服用塞来昔布治疗骨关节炎对比观察每例骨关节炎患者平均每月复发次数42%P<0.0001StrandV,etal.JRheumatol.2011;1:1-10.持续应用塞来昔布

由于抗炎显著减少骨关节炎复发次数研究设计：一项随机双盲、平行分组、多中心研究，共纳入858例膝/髋OA患者，随机分为2组：431例持续应用塞来昔布(200mg/d)、427例间断应用塞来昔布(200mg/d)。评估各组患者平均每月复发次数。研究结果：治疗期间，与间断应用组相比，持续应用塞来昔布组平均每月复发次数显著减少达42%。16TheOpenRheumatologyJournal是风湿病领域内一本同行评议的开放存取期刊，在风湿病研究领域具有重要学术地位与可靠的公信力保证*。2013最新研究解读*http:///open/torj/研究结果对OA治疗用药

具有临床指导意义TheOpenRheumatologyJournal是风湿病领域内一本同行评议的开放存取期刊，在风湿病研究领域具有重要学术地位与可靠的公信力保证*。*http:///open/torj/研究持续24周双盲、平行、随机多通道国际研究来自858名膝关节或髋关节炎患者研究的目的是评估体重指数对持续和间断服用塞来昔布疗效的影响通过WOMAC总分、子量表评分和OA复发次数评估疗效Bentham科学出版社提供的230多种OpenAccess的期刊，内容涵盖科学、医药、工程设计等学科。文章都经过同行评议，质量较高。持续服用塞来昔布显著降低病情复发程度

*代表OA病情恶化程度，数值越大病情恶化越严重BMI＜30患者WOMAC总体评分最小二乘平均值增幅WOMAC总体评分最小二乘平均值增幅*持续服用组均显著低于间断服用组BMI≥30患者p=0.019p=0.016n=209n=205n=222n=222持续服用塞来昔布显著降低病情复发次数BMI＜30患者每月复发次数

持续服用组复发次数显著低于间断服用组BMI≥30患者p<0.0001p<0.0001n=205n=222n=209n=222持续服用与间断服用塞来昔布安全性均良好

严重不良事件报告例数：持续服用组vs.间断服用组BMI＜30患者BMI≥30患者不良事件报告例数n=209n=205n=222n=22222为什么NSAIDs在OA治疗中可以减少发作？

症状关节疼痛及压痛关节肿大晨僵关节摩擦音（感）关节活动受限骨关节炎是一种常见的关节疾病。以关节软骨的变性、破坏和骨质增生为特征的慢性关节病。与衰老、炎症等有关骨关节炎为一种慢性关节疾病

与炎症关系密切炎症实验室检查：伴滑膜炎者CRP、ESR升高X线：软骨下骨质硬化、软骨下囊性变及骨赘形成痛骨关节炎诊断及治疗指南.中华医学会风湿病学会2010.IL-1在OA发病机制中起重要作用滑膜软骨分解产物PA/纤溶酶潜在的MMP软骨TIMPPA抑制剂破骨细胞成骨细胞骨赘骨细胞凋亡蛋白聚糖酶活化的MMPs炎症因子参与骨关节炎发病机制栗占国,唐福林,施桂英.凯利风湿病学.8th2011:1626.通过研究，人们对骨关节炎的发病机制有了深入了解：OA患者软骨和滑膜细胞可产生一氧化氮(NO)，PGE2和众多促炎细胞因子软骨分解产物也可直接刺激滑膜衬里细胞分泌细胞因子与此同时软骨细胞能生成基质金属蛋白酶(MMP)将关节损害进一步放大PA：纤溶酶原激活物TGF-β：转化生长因子β机械力24OA发生与炎症相关炎症反应增加骨关节炎患者的

疼痛程度和病情进展风险AtturM,etal.Atrhritis&Rheumatism.2011;63(7):1908-1917.IL-1β正常组(N=53)IL-1β高表达组(N=33)WOMAC*疼痛评分P=0.0034IL-1β高表达组(N=33)IL-1β正常组(N=53)研究第2年关节间隙较基线的缩小值(mm)P=0.0208*美国西部Ontario和McMaster大学骨关节炎指数评分(WesternOntarioandMcMasteruniversitiesOAindex，简称WOMAC骨关节炎指数评分)，此评分从疼痛、僵硬和关节功能三大方面评价膝关节的结构和功能，覆盖了整个OA的基本症状和体征，分值越小OA病情改善越好。研究设计：一项独立队列研究，纳入86例OA患者，测定患者外周血单核细胞IL-1β基因表达水平，根据检测结果分为IL-1β正常组(患者IL-1β基因表达正常，N=53)和IL-1β高表达组(患者IL-1β基因表达较正常情况≥2倍，N=33)，评估两组患者的疼痛程度，并在基线和研究第2年对两组患者进行放射相检查，根据关节间隙缩小值评估两组患者的病情进展风险。研究结果：与IL-1β正常组相比，IL-1β高表达组患者WOMAC疼痛评分显著较高，研究第2年关节间隙较基线的缩小值显著较大。疼痛程度病情进展风险核磁下显示炎症因子水平与

骨关节炎患者软骨量丢失的关系***###*趋势具有显著性P=0.020#趋势具有显著性P=0.0431/4水平：≤2.0pg/mL2/4水平：>2.0-2.9pg/mL3/4水平：>2.9-4.0pg/mL4/4水平：

≥4.0pg/mL参照水平软骨体积改变率(%)StannusO,etal.OsteoarthritisandCartilage.2010;18:1441-7.研究设计：研究纳入172例OA患者，平均年龄63岁，其中163例患者完成了为近3年的数据分析。分别在基线和研究结束时测定血清IL-6水平，根据IL-6水平将患者分为1/4水平、2/4水平、3/4水平和4/4水平组，应用T1-加权像磁共振成像测定右膝关节软骨体积，评估IL-6水平与软骨量丢失的关系。研究结果：OA患者软骨体积随血清IL-6水平的增高呈显著减少趋势。26塞来昔布直击疼痛炎症27Seibertetal,PNAS91:12013,1994Zhangetal,JPET283:1069,19970123塞来昔布组醋氯芬酸组对照组*#00.512.5塞来昔布组醋氯芬酸组对照组*#1.52滑膜组织IL-1β合成(AU)滑膜组织TNF-α合成(AU)*P＜0.05vs.对照组#P＜0.05vs.醋氯芬酸组*P＜0.05vs.对照组#P＜0.05vs.醋氯芬酸组研究纳入30例欲行全膝关节置换术的重度OA患者，随机分为塞来昔布组(200mgQD，N=10)和醋氯芬酸组(100mgBID，N=10)，另纳入不使用NSAIDs治疗的患者作为对照组(N=10)，手术前3个月持续使用药物治疗，术中收集关节滑膜液，评估治疗后各组患者关节滑膜液中炎症因子IL-1β和TNF-α合成水平。A´lvarez-SoriaMA,etal.AnnRheumDis2006;65:998–1005..滑膜中IL-1β的合成滑膜中TNF-α的合成研究证明，塞来昔布有效抑制OA患者的炎症反应OA从2013指南对其他疾病治疗的思考？29炎症存在于临床多种疼痛疾病创伤4扭伤5腰背痛6颈肩痛7肌腱损伤8……创伤软组织损伤骨关节炎1强直性脊柱炎3类风湿关节炎2……关节疾病关节手术9脊柱手术10创伤手术11……手术后1.G.Sakellariou.etal.ClinExpRheumatol2012;30:1-5.2.LevingerI,etal.Arthritis&Rheumatism.2011;63(5):1343-1348.3.PlantMJ,etal.Athritis&Rheumatism.2000;43(7):1473-1477.4.张永和,赵宁,宋祖军.中国急救医学.2002;22(3):143-144.5.KiviojaJ,etal.ClinImmunol.2001;101(1):106-12.6.O'DonnellJLetal.Spine(PhilaPa1976).1996Jul15;21(14):1653-5;discussion1655-6.7.KangJD,etal.Spine.1995;20(22):2373-8.8.G.Schulze-Tanzil,etal.ScandJMedSciSports2011:21:337-351.9.B.Lisowska,etal.RheumatolInt.2008;28:667-671.10.JunTakahashietal.JournalofSpinalDisorders&Techniques2002;15(4):294-300.11.BelooseskyY,etal.JGerontolABiolSciMedSci.

2007;62(4):420-6.塞来昔布显著抑制创伤术后炎症反应31研究设计：一项随机对照研究，共纳入80例骨科下肢手术患者，随机平均分为塞来昔布组和安慰剂组。分别于术前1h及此后12、24h给予塞来昔布200mg或安慰剂，术后行患者静脉自控镇痛(曲马多+氟哌利多)。手术结束和术后24h每组取20例患者抽取外周血，检测血清炎症因子前列腺素E2(PGE2)浓度7。研究结果：塞来昔布显著减少术后24小时患者血清中炎症因子PGE2浓度辜晓岚,等.塞莱昔布超前镇痛在骨科手术的应用.临床麻醉学杂志.2006;22(1):19-21.急性创伤BlaineTA,etal.JShoulderElbowSurg.2005;14:84S-89S.对照组(N=4)滑囊炎组(N=14)炎症存在于多种疼痛性疾病

——肩峰下滑囊炎研究设计：研究纳入14例由于肩峰下滑囊炎(研究人群)和4例由于肩关节不稳(对照人群)行肩关节手术的患者，术中采集肩峰下滑囊组织活检标本，检测白介素-1α(IL-1A)、白介素-1β(IL-1B)和IL-6等炎症因子相对表达值。研究结果：与对照组相比，滑囊炎组患者炎症因子IL-1A、IL-1B和IL-6相对表达值均显著较高。32相对表达IL-1AIL-1BIL-6P＜0.05P＜0.05P＜0.01炎症存在于多种疼痛性疾病

——急性创伤P＜0.05张永和,赵宁,宋祖军.中国急救医学.2002;22(3):143-144.平均血清浓度(μg/L)研究设计：研究纳入25例多发创伤患者，其中四肢骨折患者18例，对照组为12例健康志愿者，平均住院天数(23±5)天，入院后第1、3、5、10、15天行肘静脉抽血液，检测IL-6和IL-10血清浓度，并对炎症因子进行动态观察。研究结果：与对照组相比，创伤组患者血清炎症因子IL-6、IL-10水