中华医学会肾脏病学术会议纪要课件

2004年中华医学会

肾脏病学术会议纪要

糖尿病肾病的相关研究

基础部分

糖尿病的肾脏微血管病变

1.微血管病变机制：

血液动力学异常，血液动力学异常并导致高灌注是糖尿病肾病早期的重要特点。糖尿病的肾脏微血管病变

3.神经体液因素：

RAS，No，bradkinin4.细胞因子：TGFβ1,VEGF,Angiopoietins,FGF、PDGF。糖尿病的肾脏微血管病变

5.糖尿病肾脏微血管基底膜：DM患者肾微血管不仅可导致肾小球基底膜增厚，也可导致系膜基质增宽和肾小管基底膜增厚5.糖尿病肾脏微血管基底膜

基底膜增厚机制：（1）高糖诱导足突细胞-整合素表达模式改变；(2)基质金属蛋白酶表达降低及MMP组织抑制因子表达上调后Ⅳ型胶原合成；基底膜增厚机制：

（3）足突细胞形态学的改变以及相应的BGBM变化；（4）VEGF/PDGF（B链）及其受体的高表达导致基质的积聚；（5）氧自由基/氧化应激导致基质积聚。脂质过氧化物体增殖物激活受体γ（PPARγ）与糖尿病肾病

目前比较公认的是PPARγ是胰岛素敏感性和葡萄糖内环境稳定的主要调定点。在PPARγ基因缺陷的病人，其发生糖尿病的几率大幅度增加。当使用PPARγ激动剂处理后，上述病理改变可被有效阻断，其机制可能与PPARγ活化后抑制TGFβ1和MARP传导通路有关。PPARγ激动剂具有延缓肾功能恶化的作用。另外PPARγ对血管及平滑肌的作用，也使其具有降低血压的功能，由于动脉粥样硬化及高血压在糖尿病肾病的发生发展过程中起重要作用，因此PPARγ激动剂的抗炎和降压作用将可能对糖尿病肾病起间接保护作用。值得注意的是PPARγ激动剂可能导致体重的增加和水钠潴留，因而伴有重度肥胖及心功能衰竭的患者慎用。内皮素和糖尿病肾病

内皮素的作用研究表明，在DN动物模型和人肾组织中均证实存在内皮素1（Endothelin，ET-1）高表达，随着DM病情进展、蛋白尿程度加重及肾功能下降而增加，ET-1受体拮抗剂能够显著降低尿蛋白、保护肾功能，并能减轻DN动物模型肾小球硬化和肾小管间质纤维化程度。内皮素作用机制：1、ET对糖代谢的影响：高血糖是糖尿病的最基本特征，也是致病的关键因素。目前体内外实验结果提示ET是引起胰岛素抵抗的重要原因之一。

2、ET-1对DM肾脏血流动力学的影响：（1）收缩肾脏阻力血管，减少肾脏血浆流量。（2）促使系膜细胞收缩，导致肾小球滤过面积和超滤系数减少。3、ET-1对DM肾脏细胞外基质的影响：

高糖能够显著上调体外培养肾脏系膜细胞ET-1表达，当系膜细胞、肾间质成纤维细胞与高糖细胞培养基，或含ET-1细胞培养基分别共同孵育时，系膜细胞或肾间质细胞呈剂量依赖性增加，细胞外基质成分合成明显增加（Ⅰ型、Ⅳ胶原、纤连蛋白等），同时伴有TGFβ1等表达显著上调。糖尿病肾病

肾小管间质损害的意义

近年来随着对DN研究的深入，人们认识到，与肾小球损伤相比，肾小管间质损伤与肾功能进行性减退的关系更密切。肾小管损伤的机制：（2）TGFB-1，是具有促进纤维生成作用的细胞因子，直接刺激细胞外基质生成，也可通过肌成纤维细胞转化使细胞外基质产生过度。（3）结缔组织生长因子（4）血管紧张素Ⅱ肾小管损伤的机制：骨桥蛋白是一种酸性的磷酸化蛋白，骨桥蛋白调节炎症反应，调控巨噬细胞和巨噬细胞来源细胞的功能。巨噬细胞大量浸润和皮质小管的损伤密切关系。其它：血小板源性生长因子(PDGF）、胰岛素样生长因子。足细胞在糖尿病肾病中的

作用

近年来研究发现：肾小球脏层上皮细胞，即足细胞损伤与DN病人的蛋白尿产生和肾小球硬化进展明显相关。一、足细胞损伤与DN蛋白尿产生

已经证实足细胞病变所致的足细胞脱落是导致肾脏损害紧张的主要原因，足细胞形态学改变是蛋白尿形成的基础，足细胞结构改变和数目减少在1、2型糖尿病肾病微量白蛋白和明显蛋白尿患者均可见。在对1型糖尿病患者的研究发现，即使具有正常白蛋白排泄率，足细胞数目亦比正常人减少，。二、足细胞表达的特异性分子与DN

足细胞表达的特异性分子与DN足细胞裂孔膜在DN蛋白尿产生中起重要作用，裂孔膜蛋白nephrin是免疫球蛋白超家族的跨膜蛋白，在足细胞裂孔膜上作为黏附受体和信号蛋白，其表达变导致裂孔膜功能异常。二、足细胞表达的特异性分子与DN

在蛋白尿出现之后，nephrinmRNA先有6~8周的短暂上调，之后随着肾小球损伤进展，表达减少。Nephrin

表达减少引起的裂孔膜改变可能是导致DN肾小球通透性增加的原因。三、尿中足细胞及特异性分子检测评价DN进展

通过抗Podocalyxin抗体可以自尿中检测到完整的足细胞。研究发现DN发展不同时期尿中足细胞数目有显著差异。肾小球系膜细胞间通讯在高糖引起的衰老相关表型改变中的作用

结论认为：高糖可通过抑制系膜细胞，导致增殖能力降低，细胞周期进展停滞，β-gal染色阳性率增高等衰老相关表型改变，提示增强细胞间通讯功能对防治糖尿病肾脏病理改变有重要意义。

糖尿病大鼠肾小管上皮细胞转化与肝细胞生长因子的表达

该文章认为：1.糖尿病时，肾小管细胞可发生表型转化，转化为肌成纤维细胞，从而参与肾小管间质纤维化的过程。2.HGF可能具有抑制肾小管上皮细胞转化，延缓肾间质纤维化的发生发展从而改善肾功能。糖尿病肾病的相关研究

应用研究43例2型糖尿病患者肾穿刺活检

临床和病理分析

该研究对43例糖尿病患者考虑合并非糖尿病性肾病进行肾活检，结果显示：15例为单纯的糖尿病肾小球硬化症（DGS），5例为DGS合并非糖尿病性肾脏病（NDRD），23例为单纯NDRD。结论认为：2型糖尿病患者出现肾脏损害的临床表现并不意味着病理上一定就是糖尿病肾小球硬化症，2型糖尿病患者常可合并其他类型肾脏病，肾活检是重要鉴别手段。糖尿病肾病替代治疗的时机美国NKF-K/DOQI指出：糖尿病病人开始透析时，其残余肾‘功能要比非糖尿病人高，国内学者建议在Ccr20ml/min时开始做瘘为透析作准备，当Ccr降至15ml/min时及可进行透析。

糖尿病肾病替代治疗的时机北医腹透中心的经验：血