01国内外GCP发展史

国内外GCP的发展历史

1孙路路教授北京世纪坛医院2GCP产生的背景世界各国对药物临床试验的规范化管理，是伴随着医学研究和制药工业的发展而逐步形成并日臻完善的。20世纪初，青霉素、天花疫苗、维生素等新药的发现，拯救生命的同时因对有些药物的安全性和有效性认识不够，而致使许多人受到了无法挽回的损害乃至失去了生命。世界药物临床试验管理发展史

大致分为三个时期：第一个时期：20世纪初至60年代，是药物从无管理状态到药物临床试验管理体系逐步形成的时期；第二个时期：20世纪70年代至80年代，是各国药物临床试验规范化和法制化管理逐步形成的时期；第三个时期：20世纪90年代至今，是药物临床试验管理国际统一标准逐步形成的时期34从无到有---第一个时期（20世纪初到60年代）1935年药学家们发磺胺的抗菌作用，各种磺胶片剂、胶囊相继问世。1937年美国一家公司为使小儿服用方便，用二甘醇和水作溶媒，配制色、香、味俱全的口服液体制剂，称为磺胺醑剂，未作动物试验，全部投入市场。1937年，磺胺药的二甘醇溶剂引起肾功能衰竭至患者死亡。FDA未强制停止生产，导致107人死亡。1938年美国国会通过了药品及化妆品的有关方案，由FDA强制实施。其中规定药品上市前必须进行安全性临床试验，并通过新药审批程序提交安全性临床试验的结果证明。

美国“磺胺醑剂”事件：1947年纽伦堡宣判犹太人被迫参加的气性坏疽后硫磺对这类感染的作用，对儿童进行的实验性创伤和烧伤试验对23名纳粹医生进行审判纳粹医生声称以科学的名义进行试验

1948年颁布《纽伦堡法典》1.受试者的参加必须出于自愿；

2.在参加任何临床试验前，必须知情同意；

3.必须有实验研究提供科学的依据；

4.不允许对受试者造成肉体或精神上的伤害；

5.在试验进行中任何时间受试者有权退出。51961年国际著名药灾反应停事1957年首先在德国作为镇静安眠剂应用于妇女妊娠呕吐的治疗，先后在加拿大、日本、欧洲、澳洲、南美洲及非洲等17个国家上市使用。1961年，澳大利亚医生最先提出一些胎儿出生畸形，怀疑可能与妇女妊娠期间服用沙利度胺有关。1961年10月，三位德国医生同时在妇科学家会议上报告了他们发现的畸形婴儿，全部长骨缺如，无臂和腿，手和脚直接与躯体相连，形同海豹，故称“海豹肢畸形”。6国际著名药灾--反应停事件之后，其它国家和地区也有类似报道。据统计1956-1963年在17个国家中发现海豹肢畸形儿有1万余例，其中德国6000多例，日本1000多例，畸形儿半数死亡，生存下来的智力正常。7鲜明对照：在美国，该药在FDA监督管理下进行临床试验。8有5000名仍存活着，1600人需要安装人工肢体。药灾事件各国政府采取的措施英国于1963年设立了药物安全委员会，1968年建立了医学安全委员会；从1963年起英国政府规定在新药进入临床研究及新药投入市场之前均需得到官方批准。

1962年美国对其《食品、药品及化妆品法》进行了修订：要求所有临床研究在启动前其试验方案必须经FDA的审查。自1969年起为使新药得到FDA的批准，必须提供随机对照临床研究的结果。9药灾事件各国政府采取的措施1963年日本，氯碘喹啉，造成亚急性脊髓变性、视神经炎，导致失明，受害人达7856人，5%死亡。1967年日本厚生省采取了严格审批新药，实行药品再评议以及制药企业有义务向国家报告药品副作用情况等措施。1011时间药物不良反应受害人数1953非那西丁肾损害、溶血2000人，死亡500人1956三苯乙醇白内障、阳痿、1000人，1957

反应停

海豹样畸胎>1万人，死亡5千人1960异丙肾气雾剂心律失常、心衰死亡3500人1963

氯碘喹啉

脊髓变性、失明7856人，死亡5%1966

已烯雌酚

下一代阴道腺癌>300人1968心得宁角膜、心包、腹膜损害2257人50~60年代国外发生的重大不良反应事件12第二个时期：药物临床试验规范化和法制化管理形成时期（70-80年代）赋予药品监督管理部门进行新药审评的权利。药物临床试验中方法的科学性、数据可靠性以及伦理道德等方面存在问题。1964.7.第18届世界医学大会上通过《赫尔辛基宣言》。详细规定了人体试验必须遵循的原则。131964年：第18届世界医学大会，赫尔辛基，芬兰。赫尔辛基宣言--人体医学研究的伦理准则构成了药物临床试验管理规范的核心内容的基础。

第二个时期14宣言的修订

第29届世界医学大会，东京，日本，

1975年10月（第一次修订）第35届世界医学大会，威尼斯，意大利，

1983年10月（第二次修订）第41届世界医学大会，香港，1989年9月（第三次修订）第48届世界医学大会，南非，1996年10月（第四次修订）第52届世界医学大会，爱丁堡，苏格兰，2000年10月（第五次修订）第六次修订2008年10月，第59届世界医学大会，韩国，首尔，通过《赫尔辛基宣言》修正案2008修正案是由世界医学大会伦理委员会主席EvaBgenholm博士领导，巴西、德国、日本、南非及瑞典五国医学会代表组成的工作小组起草，经过各成员国内的医学专业人员及公众的广泛讨论，同时咨询了世界卫生组织和医学、卫生保健和医学研究协会等相关国际组织，最终审议通过。15第六次主要修订内容(1)1.扩展了宣言的适用对象：其他研究参与者

2.重申并进一步澄清基本原则及内容重申受试者个人利益优先原则进一步澄清人体医学研究的目的3.加强对研究受试者的保护增加受试者权利保护内容要求对临床试验进行注册：每项临床试验在招募第一个受试者之前应当在公众可进入的数据库中注册加强对弱势群体的特殊保护16第六次主要修订内容(2)4.增加的新内容对研究方案的内容进行了补充，研究方案应包含对因参与研究而造成损害的受试者的治疗和（或）赔偿条款，以及研究后的安排说明。首次对使用人体组织及数据时的知情同意问题作出规定，“为医学研究而使用可辨识的人体组织（包括血液、器官组织和DNA）或人体数据，医师通常应获得收集、分析、储存和（或）重新使用的同意”。对安慰剂（placebos）的使用情形作了更具体的规定，安慰剂只能在极有限的情况下使用，即接受安慰剂的患者不会遭受任何严重的或不能挽回的损害。1760~70年代美国三大科学研究不当行为智力发育迟缓的儿童：被接种肝炎病毒以观察疾病的进程和发现何种方法保护人类免患疾病犹太慢性病医院：终末期患者被接种活癌细胞以观察癌症能否以这种方式传播Tuskegee实验：1930~1970年阿拉巴马的一组黑人患梅毒后多年未给予治疗以观察梅毒的自然病程仅有《赫尔辛基宣言》是不够的，1977年FDA颁布《联邦管理法典》—GCP概念提出1819第二个时期：各国药物临床试验规范化和法制化管理逐步形成的时期WHO与各国卫生行政领导部门开始加强了对以人体为对象的生物医学研究，包括药物人体试验的管理与监督。

1993年，WHO发表《人用药物评价指导原则》1981.

美国FDA在《食品、药品、化妆品管理法》中明确规定了有关保护受试者权益；研究者与申办者的职责；研究方案需经IEC审批等。1987－1993年间，法国、日本、加拿大、欧共体、澳大利亚、新西兰等相继颁布进行生物医学研究的指导原则。第二个时期1989年北欧药品管理组织颁发第一个国际区域性的GCP，即《北欧CCP指导原则》。1991年7月颁布了《欧共体国家药品临床试验规范》，并于1992年1月生效该原则由欧共体的成员国一起制订，并共同实施至1997年前，大多数的欧洲国家已经在按照该原则进行临床试验。20第二个时期美国(1988)、日本(1990)、澳大利亚(1991)、加拿大(1989)、法国(1995)、德国(1994)、意大利(1992)、西班牙(1993)、比利时(1994)、奥地利(1994)、荷兰(1993)、瑞士(1995)等，均先后制定和颁布了其各自的药物临床试验管理规范。1993年WHO也颁布了GCP指南，希望能够成为其所有成员国都能够遵守的共同标准。2122第三个时期（90年代）：药物临床试验管理规范---国际统一标准逐步形成时期1990年.人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）指导委员会成立InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(ICH)ICH-GCP确立的两个主题

使全球任何地方进行的临床研究都遵守同样的规则成为可能涵盖了临床研究中关注的三个主要问题

1.保护受试者；

2.试验的科学性；

3.完整真实性。23ICH组成三方创始成员：欧盟(EU)、美国、日本6个机构：美国FDA、美国制药工业协会(PhRMA)

欧盟委员会(EMEA)、欧洲制药工业协会(EFPIA)

日本厚生省卫生福利部(MHW)、日本制药工业协会（JPMA）2425ICH-人用药物注册技术要求国际协调会议1991年，（ICH）人用药物注册技术要求国际协调会议第一次会议，在比利时的布鲁塞尔召开，以后每两年召开一次。制定关于人用药物注册技术各个方面的标准和指导原则。ICH鼓励非ICH成员国接受并合理采用这些原则。1996年5月，ICH-GCP指导原则(Ⅸ)定稿ICH-GCP的实施1997年，ICH-CCP被加人到美国的联邦注册法

FDA希望所有在美国之外进行的，用于支持药品上市许可申请(NDA)的临床试验，均须按照ICH-GCP原则进行日本于1997年4月施行了ICH-CCP26ICH-GCP的实施欧洲药品注册机构(CPMP)要求，自1997年1月1日起，所有在欧洲为药品注册的目的进行的临床试验，都必须按照ICH-GCP指导原则进行该原则已替代了欧洲的CCP指导原则2001年欧盟颁发法令2001/20/EC，对GCP在各成员国的实施做出了进一步的规定

药品临床试验管理国际统一标准逐步形成27中国GCP的发展改革开放后药品监管步入快速的规范化发展新阶段1978年，卫生部药政局重建药品管理体系，执行《药政管理条例》1985年7月1日执行《中华人民共和国药品管理法》1985年10月，卫生部颁布《新药审批办法》和《新生物制品审批办法》28中国GCP的发展1986年起就开始了解国际上GCP发展的信息；1992年派员参加了WHO的GCP指南的定稿会议；1993年收集了各国的GCP指导原则并邀请国外专家来华介绍国外实施GCP的情况；1994年举办GCP研讨会并开始酝酿起草我国的GCP规范；2930中国GCP的发展1995年，我国成立5位临床药理专家组成的GCP起草小组，起草了我国《药品临床试验管理规范》（送审稿），并开始在全国范围内组织GCP知识的培训1998年3月2日，卫生部发布《药品临床试验管理规范》（试行）1999年9月1日，国家药品监督管理局发布《药品临床试验管理规范2003年9月1日起施行国家食品药品监督管理局《药物临床试验质量管理规范》中国GCP制定中国GCP是以WHO和ICH-GCP规范为蓝本，结合我国的实际情况而拟定的在文字形式上与中国的法规及GMP和GLP保持一致制订中国GCP的指导思想是既符合国际GCP的基本精神又符合中国的药政管理法规中国GCP的要求是基本与国际接轨，又基本可行31ICH-GCP与中国GCP区别(1)项目中国GCPICH-GCP临床研究批准

获得SFDA批件后可进行未做规定

试验机构SFDA批准的临床试验机构未做规定IRB/EC设置设置在临床试验机构内未做规定IRB/EC组成1.至少有5人组成；2.有从事非医药相关专业的工作；3.有来自其他单位的委员；4.委员中参与临床试验者不投票；5.有不同性别的委员组成1~4相同5.对成员的性别未作出要求32ICH-GCP与中国GCP区别(2)项目中国GCPICH-GCPIRB/EC职责简要规定除职责范围之外，对IRB的工作程序，记录也做了详细的规定。使其更有可操作性。申办者的职责1.在获得sFDA批准及伦理委员会批准后按方案和GCP组织临床试验；2.为研究者提供手册；3.与研究者共同设计临床试验方案并以合同方式确定双方的职责与分工；4.保证试验用药物质量合格并进行适当包装；

5．任命监查员监查临床试验的进行

合计13项内容包括sFDA-GCP描述的所有内容。以下内容的描述更详细：关于法规注册有专项描述；要求申办者要确保人体试验前有可用的非临床的安全性及有效性数据。并要求保证试验中及时更新药物信息。对选择研究者，指派医学专家有描述；对赔偿的描述较sFDA-GCP详细33ICH-GCP与中国GCP区别(3)项目中国GCPICH-GCP研究者的资质主要研究者必须要有行医资格未做规定监察员的职责对监察员责任、工作程序等做了基本描述对监察员资格，责任，工作程序，报告等规定的较详细研究者手册对研究者手册的要求在试验准备的章节中做了简单描述进行了详尽的描述(包括药理，有效性，安全性，市场经验)等试验资料保存研究者在试验结束后保存资料5年；

申办方在上市后保存资料5年研究者在试验结束后保存资料至少2年；

申办方在上市后保存资料至少2年3435临床试验的质量控制与质量保证GCP--保证临床试验质量宗旨

二个核心保护受试者的权益并保障其安全保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠36临床试验质量保证原则

伦理原则：《赫尔辛基宣言》，IEC科学原则：科学性、可靠性、准确性完整性法规：《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》《药物临床试验质量管理规范》等37三个原则临床试验质量控制

（QualityControl，QC）质量保证体系中，为达到临床研究某一质量要求所采取的具体操作技术和实施的行为主要通过制定临床试验标准操作规程（SOP），确保临床试验自始自终遵循SOP的操作规程38质量控制由研究操作者具体实施和执行；一个连续的过程，贯穿临床研究始终；发现问题，录求解决办法并最终解决问题；所有人员严格按照各项SOP和试验方案进行操作。39临床试验的质量保证

(QualityAssurance,QA)已经建立的系统、过程及质控步骤，以保证试验的执行和数据的生成符合临床试验规范；包括将要遵循的规定如道德和专业行为、标准操作规范、报告及研究者职责的资格。40QC与QA的目的确保试验遵循临床试验方案和管理法规保护临床试验中受试者的权益、受试者的安全确保试验记录和报告数据准确、结果科学可靠41临床试验质量保证措施合格的研究人员科学的试验设计标准的操作规程严格的监督管理42临床试验质量保证人员研究者：PI、医师、研究人员、技术员、药师、护士等质量保证员：独立于临床试验的质量保证部门监察员：申办单位稽查员：应按照SOP进行系统检查，起到了解、反馈指导、评价和确认的作用。视察员：药品监督管理部门43质量保证涉及方面人员的资格和职责临床试验的条件、程序及方案试验资料的记录、报告、处理、存档试验用药品SOP多环节的质量保证体系44临床试验质量保证环节准备---申办者、研究者批准---伦理委员会、专家小组实施、记录---PI、研究者（医师、护士、检验人员、技术员、药师）数据处理---数据录入人员、统计分析人员总结报告---研究者、PI、学术小组资料档案管理---档案管理人员45人员的职责申办者研究者伦理委员会监督管理部门监查员46主要研究者(PI)的作用

为确保临床试验能够严格按照GCP的要求进行，确保受试者权益得到保护，以及确保研究结果的科学性和准确性，主要研究者必须——

有能力把握全局，自始至终了解该研究药物的进展，对研究过程中出现的问题及时处理等。47主要研究者(PI)职责临床试验开始前：详细阅读和了解有关研究药物的资料；和申办者以及其他研究者一起详细讨论和制订试验方案与试验研究有关的文件；和申办者一起详细讨论和签订临床试验合同；审核伦理委员会申请表，回答伦理委员会委员提出的有关问题；48主要研究者(PI)职责临床试验开始前，召开启动会；监督和检查处理紧急情况的一切设施，以确保受试者的安全；临床试验中在整个试验过程中，严格按照试验方案进行临床试验；试验过程中如需要对试验方案进行修改，必须由主要研究者对此做出决定，并再次得到伦理委员会的批准；49主要研究者(PI)职责掌握临床试验进行期间发现的新信息，并对试验过程中出现的问题及时发现和处理；在临床试验过程中如发生严重不良事件，主要研究者应采取相应措施，及时上报；在临床试验过程中如需中止试验，主要研究者应作出相应决定；接受申办者的监查或稽查，以及药品监督管理部门的视察或检查。50主要研究者(PI)职责临床试验结束后对整个试验结果负责；对统计单位提供的数据最终审核；负责对试验总结进行修改并定稿；签发给申办单位的试验总结。51研究者职责了解并熟悉试验药物的性质、作用、疗效及安全性；详细阅读和了解试验方案的内容，并严格执行试验方案；掌握临床试验进行期间发现的所有与该药物有关的新信息；熟知GCP原则和有关法规；52根据研究的要求，对本单位的医疗设施、实验室设备、人员配备进行调整，以满足试验的要求向伦理委员会提交试验方案以获得批准；向受试者提供足够的信息并获得知情同意书；确保按照试验方案的要求入选足够的合格受试者；对试验方案的修正及时上报，并获伦理委员会批准同意；53研究者职责对可能出现的不良反应有充分了解，负责准备处理紧急情况的一切设施，以确保受试者的安全，做好应急预案的准备;检查所有临床试验的准备工作是否完成;保存所有入选受试者的原始资料并详细记录；真实、准确、完整、及时、可靠的收集、记录和报告数据，正确填写CRF；54研究者职责正确使用试验药品，并详细记录于CRF;观察并详细记录临床试验中不良反应；发生严重不良事件，及时采取措施并及时上报；接受申办者派遣的监查员或稽查员的监查和稽查及药品监督管理部门的稽查和视察，确保临床试验的质量；55研究者职责临床试验完成后，确认数据准确无误后，交统计单位处理数据；对试验结果进行总结，报告中的数据应与原始数据一致；及时上交与试验有关的原始资料。56研究者职责临床试验监察的目的确保遵守试验方案确保记录的准确性确保记录的完整性确保受试者得到保护确保遵从GCP及现行法规57监查员作用申办者和研究者之间的联系桥梁；选择并培训研究者；在试验前、中、后期定期访查研究者；核查试验是否严格按照方案和SOP进行；58稽查系统的、独立的对临床研究的相关行为和档案的检查，来评价临床研究的运作及其数据的收集、记录、分析和报告是否遵循试验方案、SOP、GCP和相关法规要求。59稽查人员是由药政监督管理部门或申办者委派不直接涉及该临床试验的人员所进行的一种系统性检查；是独立的观察者；熟悉研究规定和GCP要求；具有有效评估和解决实际问题的能力。60稽查的作用发现不合格的数据；改进临床试验的进程；明确有关人员是否需要培训；根据存在问题采取处理措施；验证新药申请的数据是否符合法规要求。61类型

机构稽查

项目稽查

系统稽查

62机构稽查在临床试验开始前、中对选定的临床试验机构的整体情况包括：人员资格培训情况试验设施管理制度等硬件、软件等进行的稽查。63机构稽查

选择稽查的机构：第一次承担项目的中心；承担病例数较多的中心；入组速度快的中心；在过去的稽查中存在问题的中心；已发现问题迹象的中心，等。64研究稽查就某一临床试验项目的各阶段所进行是否符合：GCP有关法规试验方案SOP执行情况的稽查。65系统稽查

对临床试验单位及申办者内部的有关系统是否符合GCP要求而进行的稽查。包括试验用药供应系统；人员培训系统；质量保证系统；SOP的管理系统；不良反应报告系统；试验监查系统；数据处理系统；试验资料的归档和保管系统。66检查或视察检查或视察是药品监督管理部门对从事药物临床试验的单位对GCP和有关法规的依从性进行的监督管理手段，是对开展药物临床试验的单位的组织机构、人员、设施、文件、记录试验药品保管及其他方面进行的现场考核和评估过程。67检查的类型---机构检查机构检查一般是对药物临床研究机构的软硬件是否符合GCP及有关法规要求的全面评估。

包括：以资格认定为目的的现场检查；对获得资格后的研究机构跟踪检查和定期复查；对研究机构执行GCP的日常监督检查。68检查的类型---项目检查是针对正在进行或已经完成的药物临床试验适时地现场检查，以确定或证实一项或多项药物临床试验的实施过程。

包括实施的条件和人员，受试者的入选、试验的开展、数据的记录分析、报告是否符合GCP及其他法规的要求，是否遵循SDA和IEC的批准的试验方案及研究机构的各项SOP，所提交的临床试验报告是否与原始资料一致。69检查的方式定期检查有因检查：受试者入选率过高或过低

可能因素：研究机构同时承担过多的试验项目提交的新药注册资料中安全性和有效性结果超常第三方面反应承担单位存在严重违反GCP的行为在临床试验过程或申报资料中涉嫌违规的单位承担或申报临床试验项目的单位存在不良记录史等70临床试验标准操作规程（SOP）系指为有效地实施和完成临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的操作规程SOP应具有可操作性，有详细的操作步骤以便遵从。71临床试验标准操作规程（SOP）临床试验前应对所有参试人员进行相关的SOP培训，并在试验开始阶段认真监查SOP的执行，在执行中应对SOP的适用性和有效性进行系统的检查，对确认不适用的SOP进行修改和补充。72临床试验标准操作规程（SOP）临床试验过程的每项工作都应根据GCP有关法规及管理规定工作职责工作的技术规范试验方案的要求制定该项工作的标准操作规程。73SOP的分类伦理学工作程序管理制度各项设计实验室检测研究者和受试者不良事件和严重不良事件数据管理和统计分析临床试验专业技术要求其它相关SOP74SOP包括的内容临床试验方案设计SOP病例报告表设计SOP知情同意书设计SOP受试者招募、筛选与入选SOP受试者知情同意SOP原始资料记录SOP病历报告表记录SOP75试验数据采集、记录和管理SOP临床试验专业的质量控制SOP专业研究人员培训的SOP实验室检测及质量控制SOP应急信件保存和紧急情况破盲SOP临床试验保密的SOP76SOP包括的内容召开临床启动会的SOP临床试验中期协调会议SOP临床试验总结会SOP临床试验总结报告的撰写和审核SOP原始资料归档和保存SOP77SOP包括的内容试验用药