生物医用材料与人体接触时必须充分满足生物体环境相

第5章与相心血管医疗用血液接触性材料的主要用植入性装置血液相容性与抗凝设计原 凝血过程与凝血途介入治疗人

生物惰性生物活性血管内支介入栓塞人工心脏人工心人工人工人工人工胰人工食封堵人工血抗溶抗凝抗溶抗凝材料血液相容性的其他要生物医用材料与血液直接接触，血液和材料之间的生物反应材料表面吸附血浆蛋白——血小板黏附、、变形，凝血生物医用材料与血液直接接触时，首先被吸附的是血浆（白蛋白、γ-球蛋白、纤维蛋白原等）

蛋白质吸

生物材料与血液接触后产生凝血与溶血过程示 途径是由蛋白质吸附层的存在导致血小板黏附而凝5.1.1.1凝血因子XII激活途内源外源凝血凝血因子全部来自血内源外源凝血接触活

激活XI因子的因素：胶原纤维和材料表面的负电荷、激肽酶、以酶磷脂胶粒）血栓生-分向纤血栓：不溶性的纤维蛋白多聚体所形成的纤维蛋白细丝交织成Factor

FactorXIIIa

谷氨酰胺

Fibrin主要凝血因因子I：纤维蛋白原因子II：凝血酶原因子III：组织因子因子IV：钙因子因子V：促凝血球蛋白原，易变因因子VII：转变加速因子前体，促凝血酶原激酶原因子VIII：抗血友病球蛋白A(AHGA)，抗血友病因子A（AHFA)，血小板辅助因子I，血友病因子VIII或因子IX：抗血友病球蛋白B(AHGB)，抗血友病因子B(AHFB)，血友病因子IX或因子X：STUART(-PROWER)-F,自体凝血酶原C因子XII：HAGEMAN因子，表面因子因子XIII：血纤定因5.1.1.2血小板黏附、凝聚途。（血栓素5.1.1.3，板黏和。5.1.1.4。标记到底1.经典途径：抗体介导的体液免疫应答的主要标记到底2.旁路途径：由C3、B因子、D因子参与的激活üC3分子带有含磺酸酯基团的活üC3在材料表面沉积而被激活，üC3的激活使得C5活化产生C5a合成植入物（包括“惰性材料”）在与宿主的血液环境接触时蛋白质üVroman效应：各种蛋白质因其相对于材料表面的生化亲ü血小板ü血小板与材料作用：表面的蛋白受体与吸附于移植物表面的蛋白ü血小板与材料表面接触，受到刺激，激活血小板内效应酶，出一系列生物活性物质，包括素（serotonin）、肾ADP和血栓素A2（TXA2）ü凝血因子VIII和vonWillebrand因子ü单核细胞被吸附至受损伤处或内皮再生部位，在血浆中的多种激活因子作用ü激活的中性粒细胞、巨噬细胞氧基和蛋白酶，长期作用于组织-移正常血管人工移植物5.1.3材料的抗凝血液相容性取决于材料表面与血液的相互作用。影响因素材料抗凝设计原则：针对血栓形成的不同过程进行生物惰性包括微相分离表面、PEO化表面、负电荷化表面生物活性包括表面负载抗凝活性物质如肝素、白蛋白、素和表面5.1.3.3伪内膜化表面或内皮细胞/ü伪内膜化：在材料与血液的界面上，先沉积上纤维蛋白原、 材料的表生物惰性表微相分离微相分离结构是热塑性弹性体的典型特分离结构典型代表：聚氨酯（polyurethane，PU）弹性氨酯软、硬，聚氨酯弹性体，聚氨酯塑料等一系列强度和刚ü商业化的医用聚氨酯材料：包括聚酯型聚氨酯、聚氨酯型）、Avacothane51（聚氨酯/有机硅杂化型）、Pellethane2363（聚醚型，UpjohnChemical公司）。ü例子：用聚氨酯材料作为心房、心室的Jarvik-7型人工心机理üNakajima覆盖控制模型（Capcontrol）：微相分üSPEU抗凝血性决定于材料的表面组成、表面形态。具材料表面ü表面接5.2.1.2.涂层表PEO性能特点ü亲水性、稳定的空间位阻效应以及在水溶液中低ü易溶解，在表面的稳定性不稳定引入PEO的方法ü设计PEO两亲性嵌段或接枝共聚物，利用两亲聚合物中疏水ü将含PEO的两聚物与聚合物基体进行共混，可以将共聚 羟乙酯（2-hydroxyethylmethacrylate，HEMA）共聚。将这种活性水凝胶涂覆于Da人工血管上，大大提高了 CH2C CH2Cm CO2H +

CH2

CH2

后杨l截留法。用非溶剂处理，可使被涂物质截留于材料。例子：将水溶性聚氧化乙烯（PEO）溶解于去离/三氟乙酸。将PET膜在室温下浸入，PET膜与溶的界面开始溶胀，一段时间后，在上述体系中加入表面物理互穿网络结5.2.1.3Ø等离子例子üSO2等离子体处理聚四氟乙烯表面，在材料表面引入含硫官üü不同等离子处理会出现不同的分别用N2、NH3、O2与Ar处理硅橡胶表面，发现当用N2NH3来处理时可以抑制XII因子的活化，从而提高Ø接枝聚表面接枝的两种方法PPO

checkingNCOcontentssingleendcapHDIOC

OC PPO NCendcapPPO NHCOOCH2CH2N(CH3) PSuendcap

DMEOC PPO NHCOOC

CH N+(CH )CHCHSO 3 PolyurethaneH CON PPO NHCOOC

CH N+(CH )CHCHSO 3 用化学方法将磺酸基接到聚氨酯表面的过程的示PSu:1,3-丙基磺酸内酯ü设计原因具ü利用等离子体、接枝、涂层等多种方法使材料表面带上负电例子üP，U--P-U--问题ü有些途径，如XII因子的活化，在表面带有负电荷的情况下也。电荷密度也是影响生物材料的血液相容性的重要因设计原理：在内，内皮细胞等与血液接触的细胞能够）：.。的、（）（A）O

OOOOO

O O

NHSO3H材料表面肝素固定化：提高材料抗凝血ü表面涂先覆ü末端固定（end-point

利用末端固定技术将肝素（heparin）固定到心包膜（pericardium）ü静电作TPF。Scheme1.ReactionschemeofimmobilizationofchitosanonePTFE一氧化氮胞结免。 HOSiO SiO SiOH OCH3

dibutyltinX X H2N(CH2)nNH(CH2)3Si Si Si SiO OCH3

X OSiOSiOX X X具有缓释NO功能的硅橡胶的流

ambient

N

OSiOSi X OSiOSiOX X OSiOSiOX X XPsi:Poundspersquare

n=2,

NO,

H3N(CH2)nN(CH2)3Si OSiOSi X XOSiOSiO 3.N2-（2-methacryloyloxyethylphosphorylcholine，MPC）CHCH2 +COOCH2CH2OPOPCH2CH2NCH3。磷脂在聚合物表面的吸附以及含有MPC的聚合物与血液各组分之间的相互完整的血管内皮细胞层是维持血管表面不产生血栓的重要内皮内皮细胞种植方法ü二步法，即融合提高人工材料表面的内皮细胞黏附ü冷析球蛋白和热分可预先沉积到材料表面，以增加内皮细胞的黏附

丁胺的等离子体处理

丁胺的等离子体处5CellNumber(cells/cmCellNumber(cells/cm2)×10CellNumber(cells/cm2)×10 1

WallShearStressePTFE，不同剪切速率下的细胞

WallShearStress(dyn/cm疗材介入治疗（interventionalradiology）CT行采20世纪70年代后发展起来的一门新兴边缘性学科，由著名放射Margulis于1967年首特点：小、并发症可分为血管性介入和非血管性介入两大ü血管性介入心血管造影及心血药物灌注，如动脉内灌注化疗药物、溶栓药物、止血ü非血管性介，；。血管性介入治疗需要的设穿刺导管导丝：亦称引导钢丝（guidewire），T导管鞘：技术上更简便，对穿刺点血管非血管性介入治疗的设 管：包括囊腔管、胆道管、肾盂管等多种类型。根 的部位与物质不同而外形不同。取异物器：由数根钢丝构成，头端成网状，外套着导管做。的。入作材料要求：适当的硬度、弹性和扭力等，表面摩擦系数管ü球囊球囊的材料：聚氯乙烯、烯烃共聚物、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯duralyn（一种柔顺性很好的材料）ü微导。血管内介入导管基本待ü优良的可操作性，包括扭矩传导性（torque-transmittance）（kink-ü适当的柔软性和良好的润滑性，以减少对血管壁和血细胞的损伤üx射线或荧光可理想的介入导管材料应具（1）ü硅橡胶，可作为长时间应用的静脉介入导管，但太软，机械强度差再狭窄机ü血管壁在血管扩张后弹性ü血栓形成ü损伤所诱导的血管平滑肌细胞（VSMC）过度增殖而引起内“药物血管支架”或“药物涂层支架慢。ü支架：不锈钢或合金成，亦可为其他生物材ü基质：降解的聚合物或不ü药物：抗凝或平滑肌药物涂层支架开发的重点的药物，雷帕霉素（Rapamycin）。ü涂层基质：应具备控制药物性能和生物相容性射线成像性：操作和放置扩张性抗血栓性和抗狭窄性：带药支架效果更肝素涂层ü优良的抗凝血性能，降血脂和抗血管平滑肌增生；ü药物洗脱性聚合物涂层支架；ü共价结合到聚合物分子中，但早期磷脂酰胆碱（phosphatidylcholine，PC）PC涂层支架再狭窄率是19.7％，与一般支雷帕霉素（Rapamycin）入问题ü平滑肌细胞增生，也血管内皮细胞增生ü使血管壁薄弱而产生ü代谢衰减可能存在反跳反应，造成平滑肌细胞剧烈（4）西罗莫司（Sirolimus）紫杉醇（Taxol）而胞l地塞（Dexamethone）支类固醇药物。抑制人类平滑肌细胞的增生，抑制新生内膜一氧化氮（NO）（8）RestenNG涂层支架（AVIBioPharma公司，结c胞的，的RestenNG不带电荷且易于进入细胞，具有片段特异性，减少非特异ü对c-myc片段有选择性，毒性小ü不抑制正常的血管内皮细胞再生的愈合过程，副作（9）药物涂层支将抗凝或抑制增生的物质固定在支架上，预防血栓形成和再狭窄的或寡核苷酸，构建能够高效转染血管壁的 载体和质粒载体料用于控制、治疗肿瘤和血 变以及消 功能聚乙烯醇ü小块状和粉末两种，前者适用于栓塞中、大血管；后者适用末梢血管ü缺点：摩擦系数大，易堵塞针筒或导管，难以经小导管投ü优点：无毒，不被吸收，长效栓塞剂；粘度和硬化时间易调节ü缺点：粘度高、注射；小血管全部或大部闭塞后，易造成梗死甲基丙烯酸羟乙酯。ü在聚合前其粘稠度与水相同可通过极细ü可完全与碘水造影剂相混合，有显影性ü聚合时间20～40min，有足够的工作时2-基丙烯酸异丁酯。聚合速度快，血管中长期不溶解；投放技术要求高有织能血。人工脏器用高分子材料须满足以下条ü具有生物相容性，包括组织相容性和血液相容ü稳定持久的生理惰性及一定的力学性能；ü可严格而不变形；ü价格低膜按制作材料的不同分成两类：机械瓣和生物瓣阀（瓣球或瓣叶

瓣、St.Jude双叶瓣等瓣缝合 fon、Dacron StarrrEdwards系列瓣、Beale系瓣生物优点ü避免血栓栓塞或并发症和长期口服抗凝药物带来的不便ü置换后接近正常的血流动力ü能维持长期组织学上与功能的完整目前设计的人工心脏已有四、五十种Jarvik-7的外观示意ü鼓泡型人工肺：氧气泡与血液直接接触进行气体交换，ü膜式人具有溶血小、蛋白变性小的特点广泛应用于心血管手术的体外循环、呼吸衰竭的抢救材料要求：气体透过性好、机械强度血管内肺功能辅助装置在。教授（BrackHattler）提出了一种可植入于胸部的人工肺可以提供长期的呼吸支持，替代全部或大部分的肺脏功ü人工肺和肺并联在一起，共同完成一个呼吸周期基本原理：透析和超滤。透析膜上有许多细小的微孔，允许低分子量的物质、肌酐、尿素、尿酸等通过；不允许蛋白质、白血球、等通过。因此，能够把尿素、尿酸以及外来的物质排除体外，保持体内透析膜材Ø人工肾使用过滤膜，依靠液体静压差作为推动力膜材料：聚砜、聚醋酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯腈-乙烯共聚物、丙烯腈-甲基丙烯磺酸钠共聚Ø结构：平板型、盘管型、中空纤维型和微胶囊吸附型Ø透析方式ü常规血液透析（HD）：应用于排尿量少的尿毒症ü血液滤过（HF）：无透析液流量时进行的，对血液ü特殊的单针血液透原理：涂有高分子合成材料的活性炭或高分子材料制成的透析用途： 患者进行急救解毒，只能在体外解决暂时的代用问题机械人工包括血液透析、血液滤过、血液灌流，现已在临床广泛应除血液物如氨、尿素、肌酐、游离脂肪等小分子物质，ü血液滤过：将血液中的毒性物质经半透膜滤出，对中分子量ü血液灌流：吸附血液内毒性物质，弥补透析、滤过方法不足。中间型人特点ü一定程度上替代了肝脏合成、等功能ü部分有用物质也被舍生物型人