药代动力学总论课件

Basicpharmacokinetics高晓霞中医药现代研究中心2013.10Basicpharmacokinetics高晓霞1主要内容药代动力学总论房室模型计算生物样品测定方法学验证相关软件介绍专题血清药物化学生物利用度与生物等效性药动学-药效学相关性研究药物代谢与代谢组学结合研究主要内容药代动力学总论2作业考试文献讲读英文二区以上，如CDM、DMD（降3区）等药物代谢等相关内容文章顶级杂志不相关也可，如Nature、Science、Cell等作业考试3Whatispharmacokinetics?PharmacokineticsisthemathematicsofthetimecourseofAbsorption,Distribution,Metabolism,andExcretion(ADME)ofdrugsinthebody.药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律的一门学科Whatispharmacokinetics?Pharm4Definition体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内处置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)Definition体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物5从给药部位进入全身循环(1)口服给药(Oralingestion)吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小主要在小肠1．吸收(Absorption)从给药部位进入全身循环(1)口服给药(Oraling6胃肠道各部位吸收面积(m2)口腔 0.5-l.0直肠 0.02胃 0.1-0.2小肠 100大肠 0.04-0.07Fick扩散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(单位时间分子数)=

面积通透系数厚度胃肠道各部位吸收面积(m2)Fick扩散律（Fick’7首过消除(Firstpasseliminaiton)

代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉药物经肝静脉入全身循环上腔静脉药物经肝门静脉入肝脏小肠吸收药物首过消除代谢代谢粪作用部位肠壁门静脉药物经肝静脉入全身循环上8

（2）肌肉注射和皮下注射

(Intramuscularandsubcutaneousinjection)

被动扩散＋过滤吸收快而全（2）肌肉注射和皮下注射9（3）呼吸道吸入给药(Inhalation)

气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速。因为：肺泡表面积100-200m2血流量大(肺毛细血管面积80m2

)（4）经皮给药(Transdermal)

脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。（3）呼吸道吸入给药(Inhalation)（4）经皮给10改善吸收的方法？剂型与给药途径口服→注射：蛋白等生物药口服→舌下含片：硝酸甘油减小毒副反应普通片剂→肠溶片：阿司匹林、双氯芬酸钠改善吸收的方法？剂型与给药途径11药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位2．分布(Distribution)FreedrugBoundDrugMetabolitesReceptorFreeboundTissueFreeboundExcretionBlood药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位2．分布(Dis12脂溶度局部pH和药物离解度毛细血管通透性组织通透性转运蛋白量血流量和组织大小血浆蛋白和组织结合Factorsmodulatingdrugdistribution脂溶度Factorsmodulatingdrugdi13血浆蛋白结合(Plasmaproteinbinding)ReversibleequilibriumSaturableDP:Non-permeableNonspecific&competitive[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDPKDPlasmaproteinsAlbumin:Weakacidsalpha-acidglycoprotein:WeakbasesEffectsofplasmaproteinbindingFreefraction:active,excreted,metabolizedthemorebinding,thelessactivedrugthemorebinding,thelessexcretedandmetabolized:“longerhalf-life”血浆蛋白结合(Plasmaproteinbinding)14DrugA:1000molecules99.9%bound1moleculesfree100-foldincreaseinfreepharmacologicallyactiveconcentrationatsiteofaction. Effective

TOXIC+

DrugBwith94%bound

90.0%bound100moleculesfreeDruginteractionofplasmaproteinbindingDrugA:1000molecules99.9%15血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成血脑屏障由毛细血管壁和N胶质细胞构成16胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故称胎盘屏障。药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。大多数药物均能进入胎儿。胎盘屏障（Placentalbarrier）胎盘屏障（Placentalbarrier）17分布的指导区分疾病部位给药抗生素、消炎：上呼吸道感染、牙疼、脑膜炎、一般伤口、胃肠道疾病肝肾毒性评估代谢、排泄的主要途径靶向制剂增强药物在靶部位的药效、减小药物毒性分布的指导区分疾病部位给药183.代谢（生物转化)

Metabolism,Biotransformation代谢部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾3.代谢（生物转化)代谢部位：19PhaseI药物结合药物无活性

活性或药物亲脂

亲水排泄氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII结合结合内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合代谢步骤和方式PhaseI药物结合药物无活性活性或药物亲脂亲水20药物氧化代谢(Oxidation)CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6

细胞色素P450单氧化酶系药物氧化代谢(Oxidation)CYP1A1/2CYP21药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物等

自身耐受性(引起耐药)

交叉耐受性(同一药物代谢酶的底物)药酶抑制(Inhibition)：

西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑制。 药物代谢酶的活性可被诱导或抑制无诱导苯巴比妥诱导苯并芘诱导氯苯唑胺(骨松药)浓度（µg/g组织）时间（小时）大鼠，注射诱导剂2次/日4日药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染22代谢的指导新药的发现代谢物活性与毒性测定非那西丁、对乙酰氨基酚（扑热息痛）减少代谢、减小肝肾组织负担药物合用种族差异、家族差异代谢酶活性差异指导用药代谢的指导新药的发现23排泄途径：肾脏(主要)消化道肺皮肤唾液乳汁等4.排泄（Excretion)FiltrationActivesecretionReabsorptionAcidBase99%ofH20+LipidsolubledrugsPlasmaflow650ml/minGlomerularFitrationRate(GFR):125ml/minUrine1ml/min药物经肾脏排泄的方式排泄途径：4.排泄（Excretion)Filtrati24药代动力学总论课件25LiverGutFecesexcretionPortalvein胆汁排泄(Biliaryexcretion)&肝肠循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct消化道排泄LiverGutFecesexcretionPortal26排泄的指导药物开发氨苄西林与丙磺舒合用，竞争肾小管重吸收排泄的指导药物开发27体内药物的药量-时间关系Timecourseofdrugconcentration第二章第三节体内药物的药量-时间关系第二章第三节28一、单次给药0204060801001200246810Time(min)Plasmaaspirinconcentration(mg/L)CmaxTmax单次静脉注射单次口服一、单次给药0204060801001200246810T29hrsPlasmaconcentrationAUCAreaundercurve峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡曲线下面积（AUC）单位：ngh/mL反映药物体内总量达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrshrsPlasmaconcentrationAUCArea30二、多次给药Constantrepeatedadministrationofdrugs

稳态血药浓度(Steady-stateconcentration)

多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围:MTC>Css>MECCss-max<MTCCss-min>MEC需4-5half-life二、多次给药Css-max<MTCCss31药物在体内积蓄和从体内消除时程87.5%94%97%药物在体内积蓄和从体内消除时程87.5%94%32药物消除动力学EliminationKinetics第二章第四节第二章第四节33

体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力学

(First

ordereliminationkinetics

)n=1dC/dt=-kC零级消除动力学

(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=kdC/dt=-kCnk：消除速率常数(Rateconstantforelimination)血浆药物浓度时间零级一级零级一级体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力34低浓度(<10mg/L):一级高浓度(>10mg/L):零级

混合速率动力学低浓度(<10mg/L):一级混合速率动35药代动力学总论课件36药代动力学总论课件37药代动力学总论课件38药代动力学总论课件39药代动力学总论课件40药物代谢动力学重要参数ImportantParametersinPharmacokinetics

第二章第五节药物代谢动力学重要参数第二章第五节41

血浆药物浓度消除一半所需时间一、消除半衰期（Half-life,T1/2）零级消除动力学:t1/2=0.5C0/k一级消除动力学:t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-Ke/2.303时间（h）时间（h）血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变血浆药物浓度消除一半所需时间一、消除半衰期（Half-42半衰期（Half-Life）血浆药物浓度或体内药物总量减少1/2所需时间，反映药物消除过程。T1/2＝0.693/kT1/2 停药后体内残留量1 50%3 12.55 3.125半衰期T1/2＝0.693/kT1/2 停药后43TIMETERMS(UNIT:TIME)tTt‘t0t½tmaxtdurttimesinceadministrationofdosedurationofzero-orderinputtimesincecessationofzero-orderinputlagtimeeliminationhalf-life(“biologicalhalf-life”)timewhenmaximumamountorconcentrationoccursdurationofeffectivepharmacologicalresponsedosinginterval(greektheta)TIMETERMS(UNIT:TIME)t44单位时间内机体清除药物的速率。单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它计算公式：CL=D/AUC二、消除率（Clearance，CL

）单位时间内机体清除药物的速率。二、消除率（Clearanc45体内药物总量和血浆药物浓度之比

Vd＝D／C三、表观分布容积（Volumeofdistribution）设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。数学概念，并不代表具体的生理空间。给药剂量或体内药物总量与血药物浓度的比例常数体内药物总量和血浆药物浓度之比三、表观分布容积（Volume46DrugVolume(L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine）17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛尔（Propranolol）250氨茶碱（Theophylline）30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6血浆3L细胞间液12L细胞内液27L体液总量、组成和药物Vd的关系AcidicdrugsBasicdrugsAmphotericdrugsNeutraldrugs碱性药物因在组织内蓄积而致高Vd值部分常用药物的Vd总体液：42LDrugVolume(L/70kg)阿的平（Mepacri47

推测药物在体内的分布范围Digoxin：0.5mg0.78ng/ml

Vd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织

计算用药剂量：Vd=D/CVd的临床应用意义Vd的临床应用意义48VOLUMETERMS(UNIT:VOLUME)VdapparentvolumeofunchangeddrugdistributionincompartmentVmapparentvolumeofmetabolitedistributionincompartmentVwphysiologicalvolumeofplasmawaterVOLUMETERMS(UNIT:VOLUME)Vd49

药物到达全身血循环内的相对量和速度2.吸收速度：比较

Tmax

绝对生物利用度：F=100%AUC血管外AUC静注

不同制剂AUC比较

F=(AUC受试制剂

AUC标准制剂)×100%四、生物利用度（Bioavailability

）1.吸收相对量

相对生物利用度：药物到达全身血循环内的相对量和速度2.吸收速度：50同一受试人群口服0.5mg地高辛（digoxin）A制药公司产品B制药公司生产的两批产品同一受试人群口服0.5mg地高辛（digoxin）A制药公511.10PharmacokineticSymbolismAMOUNTTERMS(UNIT:MASS)Ddose(ormaintenancedose)CONCENTRATIONTERMS(UNITSMASS/VOLUME)CbconcentrationofdruginbloodatanytimeCpconcentrationofdruginplasmaatanytimeCmConcentrationofmetaboliteinplasma(orblood)atanytime(Cp)ss“average”steady-stateconcentrationofdruginplasmaduringadosinginterval(Cp)maxmaximumconcentrationofdruginplasma(Cp)minminimumconcentrationofdruginplasmaMECminimumeffectiveconcentrationofdrugormetaboliteMTCminimumtoxicconcentrationofdrugormetabolite1.10PharmacokineticSymbolism52多剂量给药的有关参数Css,max=FD/Vd(1-e-τ)

Css,min=FDe-τ/Vd(1-e-τ)

Css,avg(Cp)=AUCss/τ=(FD/CL)/τDF(%)=(Css,max-Css,min)/Css,avg=τ多剂量给药的有关参数Css,max=FD/Vd(1-e-53AUC(Css,av之上）AUC(Css,av之下）浓度给药间隔时间（h)AUCssAUC(单剂量)AUC(1,t)小时浓度Css,maxCss,minAUC(Css,av之上）AUC(Css,av之下）浓度54RATECONSTANTTERMS(UNIT:RECIPROCAL（

倒数）TIME(*),MASS/TIME(**)KkeKd,Ki

apparentfirst-orderrateconstantforelimination,Summationofallthewaysthedrugiseliminated(*)ka

apparentfirst-orderrateconstantforabsorption(*)ku,kr

apparentfirst-orderrateconstantforurinary(renal)excretionofunchangeddrug(*)km

apparentfirst-orderrateconstantformetabolismofunchangeddrug(*)k0

zero-orderinputrateconstant(**)RATECONSTANTTERMS(UNIT:REC55药代动力学总论课件56CLEARANCETERMS(UNITS:VOLUME/TIME)Cltotalbodyclearance(TBC)Clrrenalclearance(RC)Clmmetabolicclearance(MC)ClcrcreatinineclearanceClHhepaticclearance(HC)CLEARANCETERMS(UNITS:VOLUME57单位时间内有多少毫升血中的药物被清除正确估算药物从体内消除速度的唯一参数

总清除率（CL,Totalbodyc1earance）单位时间内有多少毫升血中的药物被清除总清除率58OTHERTERMSAUC

areaundertheplasmaconcentration-timecurve(units:time*mass/volume)AUMC

areaunderthefirstmomentoftheplasmaconcentration-timecurve(units:time2×mass¤volume)MRT

MeanResidenceTime(units:time)MAT

MeanAbsorptionTime(units:time)E

intensityofpharmacologicaleffectEmax

maximumintensityofpharmacologicaleffectFfractionofadministereddoseultimatelyabsorbedOTHERTERMSAUCareaunde59AUC0指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量

药-时曲线下面积（AUC）AUC0指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间60计算方法方法一：根据A、B、、各值计算方法二：梯形面积法（trapezoidalrule）计算方法方法一：根据A、B、、各值计算方法二：梯61TimeBloodDrugConcentration(mg/L)Area1Area2TimeBloodDrugConcentration(62AUC0：以最小二乘法先求，再按下式算出AUC0=AUC0n+Cn/

总面积＝各间隔时间内梯形面积和AUC0n=(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+(1/2)(C2+C3)(t3-t2)+

+(1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1)AUC0：以最小二乘法先求，再按下式算出AUC0=63CHAPTER2MathematicsReviewCHAPTER264BASICMATHEMATICALSKILLSOBJECTIVES1.Givenadatasetcontainingapairofvariables,thestudentwillproperlyconstruct(III)variousgraphsofthedata.2.Givenvariousgraphicalrepresentationsofdata,thestudentwillcalculate(III)theslopeandinterceptbyhandaswellasusinglinearregression.3.Thestudentshallbeabletointerpret(V)themeaningoftheslopeandinterceptforthevarioustypesofdatasets.4.Thestudentshalldemonstrate(III)theproperproceduresofmathematicalandalgebraicmanipulations.5.Thestudentshalldemonstrate(III)thepropercalculusproceduresofintegrationanddifferentiation.6.Thestudentshalldemonstrate(III)theproperuseofcomputersingraphicalsimulationsandproblemsolving.7.Giveninformationregardingthedrugandthepharmacokineticassumptionsforthemodel,thestudentwillconstruct(III)modelsanddevelop(V)equationsoftheADMEprocessesusingLaPlaceTransforms.8.Thestudentwillinterpret(IV)agivenmodelmathematically.9.Thestudentwillpredict(IV)changesinthefinalresultbasedonchangesinvariablesthroughoutthemodel.10.Thestudentwillcorrelate(V)thegraphsofthedatawiththeequationsandmodelssogenerated.BASICMATHEMATICALSKILLSOBJE65A×10nWhereAisavaluebetween1and10,andnisapositiveornegativeintegerAEn2.28E4=2.28×104=22800A×10n66有效数字有效数字67AnwhereAisanumber,whichmaybepositiveornegative,andnistheindex,whichmaybepositiveornegative.Multiplication（乘法）An×Am=An+m

An×Bm=（A/B）n×

Bn+mAn68(b)Division（除法）An/Am=An-mAn/Bm=（A/B）n×

Bn-mRaisingtoaPower（幂）(An)m

=Anm

(i)NegativeIndex An=1/An(ii)FractionalIndex

A1/n

=n√A(iii)ZeroIndex A0=1(b)Division（除法）69LOGARITHMS（对数）A=10nLog(A)=nNATURALLOGARITHMSe=2.7182818‥‥ln(A)=2.303×log(A)log(A)=0.4343×ln(A)LOGARITHMS（对数）70(a)Multiplication:TomultiplyN×M,whereN=en,andM=em;NM=en×em=en+mln(NM)=n+mln(NM)=ln(N)+ln(M)(a)Multiplication:71(b)Divisionln(N/M)=ln(N)-ln(M)(c)NumberRaisedtoaPowerln(Nm)=m×ln(N)(i)NumberRaisedtoaNegativePower ln(N-m)=-m×ln(N)=m×ln(1/N)(ii)NumberRaisedtoaFractionalPower ln(m√N)=ln(N1/m)=1/m×ln(N)(iii)LogarithmofUnityln(1)=log(1)=0(b)Division72药代动力学总论课件73药代动力学总论课件742.3Calculus2.3.2NON-LINEARGRAPHS2.3.3SLOPEOFNON-LINEARGRAPH2.3.4VALUEOFTHESLOPE2.3.5DIFFERENTIATIONFROMFIRSTPRINCIPLES2.4Graphs2.4.1GRAPHICALCONVENTIONS2.4.2STRAIGHTLINEGRAPHS2.3Calculus2.3.2NON-LINEARG75药代动力学总论课件76药代动力学总论课件77药代动力学总论课件78药代动力学总论课件79药物浓度效应100%药物浓度效应100%80Basicpharmacokinetics高晓霞中医药现代研究中心2013.10Basicpharmacokinetics高晓霞81主要内容药代动力学总论房室模型计算生物样品测定方法学验证相关软件介绍专题血清药物化学生物利用度与生物等效性药动学-药效学相关性研究药物代谢与代谢组学结合研究主要内容药代动力学总论82作业考试文献讲读英文二区以上，如CDM、DMD（降3区）等药物代谢等相关内容文章顶级杂志不相关也可，如Nature、Science、Cell等作业考试83Whatispharmacokinetics?PharmacokineticsisthemathematicsofthetimecourseofAbsorption,Distribution,Metabolism,andExcretion(ADME)ofdrugsinthebody.药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律的一门学科Whatispharmacokinetics?Pharm84Definition体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内处置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)Definition体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物85从给药部位进入全身循环(1)口服给药(Oralingestion)吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小主要在小肠1．吸收(Absorption)从给药部位进入全身循环(1)口服给药(Oraling86胃肠道各部位吸收面积(m2)口腔 0.5-l.0直肠 0.02胃 0.1-0.2小肠 100大肠 0.04-0.07Fick扩散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(单位时间分子数)=

面积通透系数厚度胃肠道各部位吸收面积(m2)Fick扩散律（Fick’87首过消除(Firstpasseliminaiton)

代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉药物经肝静脉入全身循环上腔静脉药物经肝门静脉入肝脏小肠吸收药物首过消除代谢代谢粪作用部位肠壁门静脉药物经肝静脉入全身循环上88

（2）肌肉注射和皮下注射

(Intramuscularandsubcutaneousinjection)

被动扩散＋过滤吸收快而全（2）肌肉注射和皮下注射89（3）呼吸道吸入给药(Inhalation)

气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速。因为：肺泡表面积100-200m2血流量大(肺毛细血管面积80m2

)（4）经皮给药(Transdermal)

脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。（3）呼吸道吸入给药(Inhalation)（4）经皮给90改善吸收的方法？剂型与给药途径口服→注射：蛋白等生物药口服→舌下含片：硝酸甘油减小毒副反应普通片剂→肠溶片：阿司匹林、双氯芬酸钠改善吸收的方法？剂型与给药途径91药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位2．分布(Distribution)FreedrugBoundDrugMetabolitesReceptorFreeboundTissueFreeboundExcretionBlood药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位2．分布(Dis92脂溶度局部pH和药物离解度毛细血管通透性组织通透性转运蛋白量血流量和组织大小血浆蛋白和组织结合Factorsmodulatingdrugdistribution脂溶度Factorsmodulatingdrugdi93血浆蛋白结合(Plasmaproteinbinding)ReversibleequilibriumSaturableDP:Non-permeableNonspecific&competitive[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDPKDPlasmaproteinsAlbumin:Weakacidsalpha-acidglycoprotein:WeakbasesEffectsofplasmaproteinbindingFreefraction:active,excreted,metabolizedthemorebinding,thelessactivedrugthemorebinding,thelessexcretedandmetabolized:“longerhalf-life”血浆蛋白结合(Plasmaproteinbinding)94DrugA:1000molecules99.9%bound1moleculesfree100-foldincreaseinfreepharmacologicallyactiveconcentrationatsiteofaction. Effective

TOXIC+

DrugBwith94%bound

90.0%bound100moleculesfreeDruginteractionofplasmaproteinbindingDrugA:1000molecules99.9%95血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成血脑屏障由毛细血管壁和N胶质细胞构成96胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故称胎盘屏障。药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。大多数药物均能进入胎儿。胎盘屏障（Placentalbarrier）胎盘屏障（Placentalbarrier）97分布的指导区分疾病部位给药抗生素、消炎：上呼吸道感染、牙疼、脑膜炎、一般伤口、胃肠道疾病肝肾毒性评估代谢、排泄的主要途径靶向制剂增强药物在靶部位的药效、减小药物毒性分布的指导区分疾病部位给药983.代谢（生物转化)

Metabolism,Biotransformation代谢部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾3.代谢（生物转化)代谢部位：99PhaseI药物结合药物无活性

活性或药物亲脂

亲水排泄氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII结合结合内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合代谢步骤和方式PhaseI药物结合药物无活性活性或药物亲脂亲水100药物氧化代谢(Oxidation)CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6

细胞色素P450单氧化酶系药物氧化代谢(Oxidation)CYP1A1/2CYP101药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物等

自身耐受性(引起耐药)

交叉耐受性(同一药物代谢酶的底物)药酶抑制(Inhibition)：

西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑制。 药物代谢酶的活性可被诱导或抑制无诱导苯巴比妥诱导苯并芘诱导氯苯唑胺(骨松药)浓度（µg/g组织）时间（小时）大鼠，注射诱导剂2次/日4日药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染102代谢的指导新药的发现代谢物活性与毒性测定非那西丁、对乙酰氨基酚（扑热息痛）减少代谢、减小肝肾组织负担药物合用种族差异、家族差异代谢酶活性差异指导用药代谢的指导新药的发现103排泄途径：肾脏(主要)消化道肺皮肤唾液乳汁等4.排泄（Excretion)FiltrationActivesecretionReabsorptionAcidBase99%ofH20+LipidsolubledrugsPlasmaflow650ml/minGlomerularFitrationRate(GFR):125ml/minUrine1ml/min药物经肾脏排泄的方式排泄途径：4.排泄（Excretion)Filtrati104药代动力学总论课件105LiverGutFecesexcretionPortalvein胆汁排泄(Biliaryexcretion)&肝肠循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct消化道排泄LiverGutFecesexcretionPortal106排泄的指导药物开发氨苄西林与丙磺舒合用，竞争肾小管重吸收排泄的指导药物开发107体内药物的药量-时间关系Timecourseofdrugconcentration第二章第三节体内药物的药量-时间关系第二章第三节108一、单次给药0204060801001200246810Time(min)Plasmaaspirinconcentration(mg/L)CmaxTmax单次静脉注射单次口服一、单次给药0204060801001200246810T109hrsPlasmaconcentrationAUCAreaundercurve峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡曲线下面积（AUC）单位：ngh/mL反映药物体内总量达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrshrsPlasmaconcentrationAUCArea110二、多次给药Constantrepeatedadministrationofdrugs

稳态血药浓度(Steady-stateconcentration)

多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围:MTC>Css>MECCss-max<MTCCss-min>MEC需4-5half-life二、多次给药Css-max<MTCCss111药物在体内积蓄和从体内消除时程87.5%94%97%药物在体内积蓄和从体内消除时程87.5%94%112药物消除动力学EliminationKinetics第二章第四节第二章第四节113

体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力学

(First

ordereliminationkinetics

)n=1dC/dt=-kC零级消除动力学

(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=kdC/dt=-kCnk：消除速率常数(Rateconstantforelimination)血浆药物浓度时间零级一级零级一级体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力114低浓度(<10mg/L):一级高浓度(>10mg/L):零级

混合速率动力学低浓度(<10mg/L):一级混合速率动115药代动力学总论课件116药代动力学总论课件117药代动力学总论课件118药代动力学总论课件119药代动力学总论课件120药物代谢动力学重要参数ImportantParametersinPharmacokinetics

第二章第五节药物代谢动力学重要参数第二章第五节121

血浆药物浓度消除一半所需时间一、消除半衰期（Half-life,T1/2）零级消除动力学:t1/2=0.5C0/k一级消除动力学:t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-Ke/2.303时间（h）时间（h）血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变血浆药物浓度消除一半所需时间一、消除半衰期（Half-122半衰期（Half-Life）血浆药物浓度或体内药物总量减少1/2所需时间，反映药物消除过程。T1/2＝0.693/kT1/2 停药后体内残留量1 50%3 12.55 3.125半衰期T1/2＝0.693/kT1/2 停药后123TIMETERMS(UNIT:TIME)tTt‘t0t½tmaxtdurttimesinceadministrationofdosedurationofzero-orderinputtimesincecessationofzero-orderinputlagtimeeliminationhalf-life(“biologicalhalf-life”)timewhenmaximumamountorconcentrationoccursdurationofeffectivepharmacologicalresponsedosinginterval(greektheta)TIMETERMS(UNIT:TIME)t124单位时间内机体清除药物的速率。单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它计算公式：CL=D/AUC二、消除率（Clearance，CL

）单位时间内机体清除药物的速率。二、消除率（Clearanc125体内药物总量和血浆药物浓度之比

Vd＝D／C三、表观分布容积（Volumeofdistribution）设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。数学概念，并不代表具体的生理空间。给药剂量或体内药物总量与血药物浓度的比例常数体内药物总量和血浆药物浓度之比三、表观分布容积（Volume126DrugVolume(L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine）17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛尔（Propranolol）250氨茶碱（Theophylline）30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6血浆3L细胞间液12L细胞内液27L体液总量、组成和药物Vd的关系AcidicdrugsBasicdrugsAmphotericdrugsNeutraldrugs碱性药物因在组织内蓄积而致高Vd值部分常用药物的Vd总体液：42LDrugVolume(L/70kg)阿的平（Mepacri127

推测药物在体内的分布范围Digoxin：0.5mg0.78ng/ml

Vd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织

计算用药剂量：Vd=D/CVd的临床应用意义Vd的临床应用意义128VOLUMETERMS(UNIT:VOLUME)VdapparentvolumeofunchangeddrugdistributionincompartmentVmapparentvolumeofmetabolitedistributionincompartmentVwphysiologicalvolumeofplasmawaterVOLUMETERMS(UNIT:VOLUME)Vd129

药物到达全身血循环内的相对量和速度2.吸收速度：比较

Tmax

绝对生物利用度：F=100%AUC血管外AUC静注

不同制剂AUC比较

F=(AUC受试制剂

AUC标准制剂)×100%四、生物利用度（Bioavailability

）1.吸收相对量

相对生物利用度：药物到达全身血循环内的相对量和速度2.吸收速度：130同一受试人群口服0.5mg地高辛（digoxin）A制药公司产品B制药公司生产的两批产品同一受试人群口服0.5mg地高辛（digoxin）A制药公1311.10PharmacokineticSymbolismAMOUNTTERMS(UNIT:MASS)Ddose(ormaintenancedose)CONCENTRATIONTERMS(UNITSMASS/VOLUME)CbconcentrationofdruginbloodatanytimeCpconcentrationofdruginplasmaatanytimeCmConcentrationofmetaboliteinplasma(orblood)atanytime(Cp)ss“average”steady-stateconcentrationofdruginplasmaduringadosinginterval(Cp)maxmaximumconcentrationofdruginplasma(Cp)minminimumconcentrationofdruginplasmaMECminimumeffectiveconcentrationofdrugormetaboliteMTCminimumtoxicconcentrationofdrugormetabolite1.10PharmacokineticSymbolism132多剂量给药的有关参数Css,max=FD/Vd(1-e-τ)

Css,min=FDe-τ/Vd(1-e-τ)

Css,avg(Cp)=AUCss/τ=(FD/CL)/τDF(%)=(Css,max-Css,min)/Css,avg=τ多剂量给药的有关参数Css,max=FD/Vd(1-e-133AUC(Css,av之上）AUC(Css,av之下）浓度给药间隔时间（h)AUCssAUC(单剂量)AUC(1,t)小时浓度Css,maxCss,minAUC(Css,av之上）AUC(Css,av之下）浓度134RATECONSTANTTERMS(UNIT:RECIPROCAL（

倒数）TIME(*),MASS/TIME(**)KkeKd,Ki

apparentfirst-orderrateconstantforelimination,Summationofallthewaysthedrugiseliminated(*)ka

apparentfirst-orderrateconstantforabsorption(*)ku,kr

apparentfirst-orderrateconstantforurinary(renal)excretionofunchangeddrug(*)km

apparentfirst-orderrateconstantformetabolismofunchangeddrug(*)k0

zero-orderinputrateconstant(**)RATECONSTANTTERMS(UNIT:REC135药代动力学总论课件136CLEARANCETERMS(UNITS:VOLUME/TIME)Cltotalbodyclearance(TBC)Clrrenalclearance(RC)Clmmetabolicclearance(MC)ClcrcreatinineclearanceClHhepaticclearance(HC)CLEARANCETERMS(UNITS:VOLUME137单位时间内有多少毫升血中的药物被清除正确估算药物从体内消除速度的唯一参数

总清除率（CL,Totalbodyc1earance）单位时间内有多少毫升血中的药物被清除总清除率138OTHERTERMSAUC

areaundertheplasmaconcentration-timecurve(units:time*mass/volume)AUMC

areaunderthefirstmomentoftheplasmaconcentration-timecurve(units:time2×mass¤volume)MRT

MeanResidenceTime(units:time)MAT

MeanAbsorptionTime(units:time)E

intensityofpharmacologicaleffectEmax

maximumintensityofpharmacologicaleffectFfractionofadministereddoseultimatelyabsorbedOTHERTERMSAUCareaunde139AUC0指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量

药-时曲线下面积（AUC）AUC0指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间140计算方法方法一：根据A、B、、各值计算方法二：梯形面积法（trapezoidalrule）计算方法方法一：根据A、B、、各值计算方法二：梯141TimeBloodDrugConcentration(mg/L)Area1Area2TimeBloodDrugConcentration(142AUC0：以最小二乘法先求，再按下式算出AUC0=AUC0n+Cn/

总面积＝各间隔时间内梯形面积和AUC0n=(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+(1/2)(C2+C3)(t3-t2)+

+(1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1)AUC0：以最小二乘法先求，再按下式算出AUC0=143CHAPTER2MathematicsReviewCHAPTER2144BASICMATHEMATICALSKILLSOBJECTIVES1.Givenadatasetcontainingapairofvariables,thestudentwillproperlyc