糖尿病肾病课件

糖尿病肾脏疾病糖尿病肾脏疾病本讲内容糖尿病肾脏疾病概述概念、流行病学、发病特点和危害糖尿病肾脏疾病的筛查、诊断和治疗本讲内容糖尿病肾脏疾病概述采用术语糖尿病肾脏病（DKD）32007年美国国家肾脏基金会（NKF）所属“肾脏病预后质量提议”（K/DOQI）工作组制定的《糖尿病与慢性肾脏疾病（CKD）的临床诊断治疗指南》建议：AmJKidneyDis2007;49:S12-154

将DM导致的肾脏疾病命名为糖尿病肾脏病（diabetickidneydisease，DKD）

用DKD代替传统专业术语糖尿病肾病（diabeticnephropathy，DN）糖尿病肾小球病变（diabeticglomerulopathy，DG）这一病理诊断术语应当保留采用术语糖尿病肾脏病（DKD）32007年美国国家肾DKD的定义4

DKD系慢性高血糖所致的肾脏损害，病变可累及全肾，包括：肾小球、肾小管肾间质、肾血管等肾小球基底膜增厚、系膜基质增宽、肾小球硬化、足细胞丢失肾小管基底膜增厚、肾小管萎缩及细胞凋亡增加、肾间质炎性浸润、肾间质纤维化、管周毛细血管稀疏出入球小动脉壁玻璃样变，尤以出球小动脉的玻璃样变更具特征性临床上以持续性白蛋白尿和/或GFR进行性下降为主要特征，可进展为ESRD典型的肾脏形态学改变包括：DKD的定义4DKD系慢性高血糖所致的肾脏损害，病1.中国2型糖尿病防治指南(2013版).中华糖尿病杂志.2014;(6)7:447-4982.中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组.中国医学科学院学报2002;24:447-51糖尿病患者中20%~40%发生糖尿病肾脏疾病1中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组数据显示：糖尿病肾脏疾病患病率达34.7%2我国糖尿病肾脏疾病患病率高患病率（％）n=22,2681.中国2型糖尿病防治指南(2013版).中华糖尿病杂志.糖尿病肾脏疾病的发生和发展过程迟家敏主编.实用糖尿病学.人民卫生出版社.2010年第3版,511-517肾小球基底膜细胞发生氧化应激肾小球基底膜增厚，系膜增殖通透性改变伴随着肾小球逐渐硬化→有效肾单位减少糖尿病病程糖尿病(高血糖)尿蛋白漏出：由间断微量蛋白尿→持续微量蛋白尿→持续大量(显性)蛋白尿糖尿病肾脏疾病的发生和发展过程迟家敏主编.实用糖尿病学.人民糖尿病肾脏疾病（DKD）可导致肾功能衰竭DKD是导致肾功能衰竭的主要原因12000年美国肾脏病数据库显示，终末期肾病透析患者的主要病因为糖尿病，占50.1%21.中国2型糖尿病防治指南(2013版).中华糖尿病杂志.2014;(6)7:447-4982.UnitedStatesRenalDataSystem.Annualdatareport.2000.50.1%27%13%10%95%CI19841988199219962000200420080100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240糖尿病高血压肾小球肾炎其他病人数量预计透析病人数量

(千)糖尿病肾脏疾病（DKD）可导致肾功能衰竭DKD是导致肾功能衰DKD的流行病学特点8中国糖尿病杂志2003;11:232-7中华内科杂志2012;51:18-23中国全科医学2012;15:2219-24中国初级卫生保健2014;28:75-6,9中国全科医学2013;16:1373-5中国医师进修杂志2011;34:3-6中国临床医生2011;39:35-6医学临床研究2012:1683-4中华流行病学杂志2013;34:393-5

虽然DKD的诊断存在一些问题，且目前我国尚缺乏全国性的DKD流行病学调查资料，但一些数据仍有重要参考价值2001年我国住院DM患者10年回顾性分析并发症1型例数（%）2型例数（%）合计（%）肾脏并发症501（22.5）7727（34.7）8228（33.6）2009-2013年文献报道的我国T2DM患者DKD患病率社区患者住院患者DKD患病率10%-40%30~60%DKD的流行病学特点8中国糖尿病杂志2003;11:2DKD的流行病学特点9NatRevNephrol2013;9:523-8目前我国DKD在ESRD中仅占16.4%但随着中国糖尿病患病率的攀升以及糖尿病管理水平的提高，患者寿命延长，DKD未来可能会成为ESRD的首位病因*DKD的流行病学特点9NatRevNephrol201DKD的流行病学特点10PLoSMed2010;7:e1000236DiabetesCare2011;34:2491-5

在相同的降糖、降压的条件下，亚洲T2DM患者总肾脏事件的发生风险比经济发达地区（93.4%为白种人）高出73%糖尿病与心血管疾病行动研究（ADVANCE）Hazardratio(95%CI)p*TotalrenaleventsAsia1.73(1.57-1.91)<0.001EasternEurope1.29(1.16-1.43)<0.001NeworworseningnephropathyAsia1.42(1.11-1.82)0.005EasternEurope0.80(0.60-1.08)0.15NewmicroalbuminuriaAsia1.97(1.77-2.19)<0.001EasternEurope1.36(1.21-1.53)<0.001Hazardratiosadjustedforage,sex,durationofdiabetes,historiesofmacrovascularandmicrovasculardisease,currentsmoking,waistcircumference,systolicanddiastolicbloodpressure,totalandHDLcholesterol,triglycerides,HbA1c,creatinine,albumin-to-creatinineratio,anyoralhypoglycemicdrug,aspirinplusotherantiplateletagents,statinsplusotherlipid-modifyingdrugs,anybloodpressure–loweringdrug,andrandomizedtreatmentallocations(n=11,140).*ComparisonwithEMEs.(Allthree-waycomparisonshaveP,0.001.)Table-Hazardratiosforendpointscomparingregions(EstablishedMarketEconomies:base)DKD的流行病学特点10PLoSMed2010;7:e本讲内容糖尿病肾脏疾病概述概念、流行病学、发病特点和危害糖尿病肾脏疾病的筛查、诊断和治疗本讲内容糖尿病肾脏疾病概述糖尿病合并CKD肾脏损害原因12EurJMedRes2013;18:4.患病率约16%-83%患病率约3%-46%糖尿病合并CKD肾脏损害原因12EurJMedRes糖尿病肾脏病的临床诊断思路13糖尿病肾脏病的临床诊断思路13DKD临床诊断思路14糖尿病是否合并CKD能否肯定高血糖与CKD的因果关系或高血糖为CKD的起始病因是否存在糖尿病视网膜病变（DR）是否存在non-DKD仅诊断糖尿病合并CKD，并转诊至肾脏专科是是否符合DKD的诊断条件诊断DKD是否DKD临床诊断思路14糖尿病是否能否肯定高血糖与CKD的因果明确糖尿病是否合并CKD152012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）CKD诊断标准以下两项中，满足任意一项指标持续超过3个月，即可诊断CKD（1）肾损伤标志（至少满足1条）①白蛋白尿（AER≥30mg/24h；ACR≥3mg/mmol或30mg/g）；②尿沉渣异常；③肾小管相关病变；④组织学异常；⑤影像学所见结构异常；⑥肾移植病史（2）GFR下降GFR≤60mL/min/1.73m2注：GFR：肾小球滤过率，AER：尿白蛋白排泄率，ACR：尿白蛋白与肌酐比值KidneyIntSuppl2013;3:1-150明确糖尿病是否合并CKD152012年改善全球肾脏病预后组织明确是否合并non-DKD16

临床中出现如下任意情况时，需考虑non-DKD：病程较短（1型糖尿病＜10年）或未合并DR；GFR较低或下降过快；尿蛋白迅速增加或出现肾病综合征；顽固性高血压；出现活动性尿沉渣；其他系统性疾病的症状或体征；给予ACEI或ARB治疗后2~3月内GFR下降大于30%；肾脏超声发现异常。AmJKidneyDis2007;49:S12-154明确是否合并non-DKD16临床中出现如下任意情况糖尿病肾脏疾病的筛查初筛时间：1型：确诊5年后2型：确诊后立即开始筛查内容：尿常规：可发现明显的蛋白尿，但是会遗漏微量白蛋白尿微量白蛋白尿血肌酐（Scr）筛查频率：每年1次迟家敏主编.实用糖尿病学.人民卫生出版社.2010年第3版,518-520中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):467-468ACR=尿白蛋白/Scr糖尿病肾脏疾病的筛查初筛时间：迟家敏主编.实用糖尿病学.人民肾小球滤过率的估算方法和意义估算肾小球滤过率(eGFR)Scr水平(mg/dl)慢性肾脏病(CKD)肾功能分期男性eGFR(ml/min/1.73m2)=175xScr-1.234x年龄-0.179女性eGFR(ml/min/1.73m2)=0.79x175xScr-1.234x年龄-0.179AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2012;35(Suppl1):S11-63MDRD方程在我国慢性肾脏病患者中的改良和评估.中华肾脏病杂志.2006;22(10):589-595.肾小球滤过率的估算方法和意义估算肾小球滤过率(eGFR)Sc糖尿病肾脏病的临床诊断依据19糖尿病肾脏病的临床诊断依据19DKD临床诊断依据20

至少具备以下一条：DKD临床诊断依据20至少具备以下一条：糖尿病肾脏病肾脏受损的评估Part421DKD肾小球受累的分期（临床分期+病理分期）DKD肾小管受累的临床评估肾脏形态评估肾动脉评估其他损害的评估糖尿病肾脏病肾脏受损的评估Part421DKD肾小球受累的慢性肾脏病(CKD)肾功能分期中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):467-468当患者肾功能减退时，需同时进行慢性肾脏病的肾功能分期，以指导临床用药eGFR：估算肾小球滤过率；肾脏损伤定义为病理、尿液、血液或影像学检查的异常*糖尿病肾病计算eGFR采用肾脏病膳食改良试验（MDRD）或Cockcroft-Gault(C-G)公式eGFR值eeeeee慢性肾脏病(CKD)肾功能分期中国2型糖尿病防治指南(201DKD肾小球受累-临床分期推荐使用2012年KDIGO发布的《CKD评估与管理临床实践指南》中提出的“病因-肾小球率过滤-白蛋白尿分期”（Cause-GFR-Albuminuria，CGA）23KidneyIntSuppl2013;3:1-150诊断用“G1-5A1-3”表示G（eGFR分期）G1正常或升高≥90G2轻度降低60~89G3a轻到中度降低45~59G3b中到重度降低30~44G4重度降低15~29G5肾脏衰竭＜15A（尿白蛋白排泄分期）A1正常到轻度增加<30mg/g<3mg/mmolA2中度增加30~300mg/g3~30mg/mmolA3重度增加>300mg/g>30mg/mmolDKD肾小球受累-临床分期推荐使用2012年KDIGO发布的为什么DKD的肾小球病变需尿白

蛋白排泄联合GFR进行评估24NephrologySelf-AssessmentProgram-Vol11,No5,September2012Morgensen分期：

出现显性蛋白尿之后，GFR以每年2-20mL/min/1.73m2的速度下降为什么DKD的肾小球病变需尿白

蛋白排泄联合GFR进行评估2为什么DKD的肾小球病变需尿白

蛋白排泄联合GFR进行评估25

KidneyInt2010;77:57-64DKD病程进展过程中，尿白蛋白的排泄增加程度与eGFR的下降水平并不完全平行T1DM合并CKDG3-4期患者部分患者肾功能的下降并不伴随尿蛋白的显著增加（从微量白蛋白尿过渡至显性蛋白尿）为什么DKD的肾小球病变需尿白

蛋白排泄联合GFR进行评估2为什么DKD的肾小球病变需尿白

蛋白排泄联合GFR进行评估26

KidneyInt2010;77:57-64T1DM合并ESRD患者部分患者微量白蛋白尿出现不久，肾功能在短期内迅速下降为什么DKD的肾小球病变需尿白

蛋白排泄联合GFR进行评估2为什么DKD的肾小球病变需尿白

蛋白排泄联合GFR进行评估27

Diabetes2003;52:1036-40尿白蛋白排泄正常但eGFR＜90mL/min/1.73m2时，肾穿刺活检也发现了更为显著的肾小球病变glomerularbasementmembrane(GBM),fractionalvolumeoftheglomerulusoccupiedbymesangium[Vv(Mes/glom)],surfacedensityoftheperipheralGBMperglomerulus[Sv(PGBM/glom)],fractionalvolumeoftheglomerulusoccupiedbymesangialcell[Vv(MC/glom)]andmesangialmatrix[Vv(MM/glom)],NormalGFR:≥90ml/min1/1.73m2,LowGFR:<90ml/min1/1.73m2为什么DKD的肾小球病变需尿白

蛋白排泄联合GFR进行评估2为什么DKD的肾小球病变需尿白

蛋白排泄联合GFR进行评估28

JAMA2003;289:3273-7若只选用尿白蛋白排泄率作为评估指标，20%~30%病程进展的患者会被漏诊为什么DKD的肾小球病变需尿白

蛋白排泄联合GFR进行评估229为什么DKD的肾小球病变需尿白

蛋白排泄联合GFR进行评估

白蛋白尿和eGFR两者均是肾脏疾病终点事件和CCVD的独立危险因素。联合评估可预测DKD患者预后KidneyIntSuppl2013;3:1-15029为什么DKD的肾小球病变需尿白

蛋白排泄联合GFR进行评DKD肾小球受累-病理分期推荐使用2010年肾脏病理学会（RenalPathologySociety，RPS）国际专家组制定的DKD肾小球病理分级标准该分级系统适用于T1或T2DM30该分级系统根据肾脏组织光镜、免疫荧光染色和电镜的改变，对DKD肾小球病变分为4级JAmSocNephrol2010;21:556-63DKD肾小球受累-病理分期推荐使用2010年肾脏病理学会（RDKD肾小球受累-病理分期312010年肾脏病理学会DKD肾小球病理分级标准分级描述标准I单纯肾小球基底膜增厚光镜下显示无或轻度特异性改变；电镜提示肾小球基底膜增厚：女性＞395nm，男性＞430nm（年龄≥9岁）；病理改变未达II、III或IV级IIa轻度系膜基质增宽＞25%的肾小球有轻度系膜基质增宽；病理改变未达III、IV级IIb重度系膜基质增宽＞25%的肾小球有重度系膜基质增宽；病理改变未达III、IV级III结节性硬化（Kimmelstiel-Wilson病变）一个以上结节性硬化(Kimmelstiel-Wilson病变)；病理改变未达IV级IV晚期糖尿病肾小球硬化总肾小球硬化＞50%，同时存在I~III级病理改变JAmSocNephrol2010;21:556-63DKD肾小球受累-病理分期312010年肾脏病理学会分级描述32DKD肾小球之外病变的评估肾小管受累肾脏形态肾动脉其他损害DKD肾小球之外病变临床评估可依据所在医院条件，选择如尿α1微球蛋白（α1-MG）等指标以肾脏超声作为首选，在安排肾脏影像学检查时应尽量避免使用造影剂对于糖尿病合并CKD且怀疑肾动脉狭窄者，推荐选用核磁共振血管呈像（MRA）和彩色双功能多普勒超声评估糖尿病还可对肾脏造成非特异的损害，如：与代谢相关的小动脉性肾硬化，与感染有关的肾盂肾炎、肾脓肿、肾周脓肿，与缺血有关的肾乳头坏死等32DKD肾小球之外病变的评估肾小管肾脏肾动脉其他DKD肾小为什么要对肾小球之外的

肾脏病变进行评估33AmJHypertens1997;10:184S-8S存在微量白蛋白尿的T2DM患者典型的糖尿病肾小球病变肾脏结构接近正常肾小管肾间质病变血管病变非典型糖尿病肾小球病变的肾小球硬化为什么要对肾小球之外的

肾脏病变进行评估33AmJHyp糖尿病肾脏疾病的临床分期ACR单位：mg/mmol中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):467-468迟家敏主编.实用糖尿病学.人民卫生出版社.2010年第3版,516-517注：1型糖尿病所致肾脏损害分为5期，2型糖尿病也参考该分期I期：肾小球高滤过期，eGFR升高II期：出现间断微量白蛋白尿，休息时正常；eGFR升高或正常；眼底可见微血管瘤III期：早期糖尿病肾病期，持续性微量白蛋白尿，ACR(男:2.5-30，女:3.5-30)，血压可在后期升高，眼底病变发生率和严重程度随尿蛋白的增加而加重IV期：临床糖尿病肾病期，显性蛋白尿，ACR>30，eGFR下降，血压多升高，眼底病变常见，多为增殖期V期：肾衰竭期，大量蛋白尿，可伴低蛋白血症，eGFR下降明显，血压升高明显，几乎100%伴不同程度眼底病变糖尿病肾脏疾病的临床分期ACR单位：mg/mmol中国2型糖糖尿病肾脏疾病的鉴别诊断非糖尿病肾脏疾病(如各类肾炎、肾病等)：糖尿病病程较短单纯肾源性血尿或蛋白尿伴血尿短期内肾功能迅速恶化不伴有视网膜病变突然出现水肿和大量蛋白尿而肾功能正常显著肾小管功能减退合并明显异常管型中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):467-468迟家敏主编.实用糖尿病学.人民卫生出版社.2010年第3版,516-517糖尿病肾脏疾病：病程：有一定长的糖尿病病史，如>10年大量白蛋白尿或微量白蛋白尿，尿常规中一般不会出现红细胞、管型等随着肾小球硬化、基底膜硬化，有效肾单位丢失，进展到肾功能减退同时存在其他微血管并发症，如视网膜病变鉴别困难时可以通过肾穿刺病理检查进行鉴别糖尿病肾脏疾病的鉴别诊断非糖尿病肾脏疾病(如各类肾炎、肾病等糖尿病患者CKD及DKD

的早期筛查36糖尿病患者CKD及DKD

的早期筛查36糖尿病CKD的早期筛查37所有糖尿病患者首次就诊时都应筛查CKD简单的指标包括：尿沉渣尿ACR GFR肾脏超声检查糖尿病CKD的早期筛查37所有糖尿病患者首次就诊时都应筛查C推荐在排除以下临床情况后，再筛查ACR

：24小时内的剧烈运动、长时间站立、感染（尤其是泌尿系统感染）、发热、慢性心力衰竭、血糖过高、血压过高、血脂过高等推荐DKD的诊断或A分期应当以3~6月内的2~3次ACR结果作为基础DKD肾小球受累的早期筛查38筛查时机初始筛查的时机：T1DM患者病程

≥5年T2DM患者确诊时无CKD者每年一次筛查筛查指标ACR（尿白蛋白与肌酐比值）：任意时点的尿标本（清晨首次尿最佳）检测ACR评估尿白蛋白排泄eGFR（估计肾小球滤过滤）：测量血肌酐值，并计算eGFR注意事项DKD肾小球受累的早期筛查38筛查时机初始筛查的时机：T1D尿白蛋白的筛查流程39AmJKidneyDis2007;49:S12-154DiabetesCare2014;37Suppl1:S14-80ADA和NKF均推荐尿白蛋白的筛查流程39AmJKidneyDis200不推荐采集24小时尿标本，测定尿白蛋白排泄率（AER）：24小时尿标本收集极为不方便，而且并不能显著提高检测的准确度，故不推荐作为首选何时采集尿标本测定尿白蛋白40推荐采集任意时点尿标本（清晨首次尿标本最佳），测定ACRACR是筛查DKD敏感性和特异性均较好的指标（敏感度和特异度均>85%）且标本采集方便清晨首次尿液ACR不仅排除了体位性白蛋白尿或蛋白尿这一可能混杂因素的影响，还能更好地预测DKD的肾脏终点事件其他任意时点收集尿标本时应当尽量在一天的同一时段并避免在进食的2小时内不推荐AmJKidneyDis2007;49:S12-154DiabetesCare2014;37Suppl1:S14-80DiabetesCare2011;34:e61-99.何时采集尿标本测定尿白蛋白40推荐采集任意时点尿标本（清晨首糖尿病肾脏疾病需要综合治疗对因强化血糖控制积极严格地控制血糖并保持血糖稳定，可延缓肾病发生、发展对症一般治疗：生活方式调整和低蛋白饮食以优质动物蛋白为主，肾功能正常者蛋白入量为0.8g/kg/d；eGFR下降后蛋白入量为0.6~0.8g/kg/d；如蛋白入量<0.6g/kg/d，适当补充复方α-酮酸控制蛋白尿微量白蛋白尿期可首选AECI或ARB类药物，当血肌酐>3mg/dl时禁用其他：控制血压、纠正血脂紊乱中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):467-468糖尿病肾脏疾病需要综合治疗对因中国2型糖尿病防治指南(201强化血糖控制可延缓糖尿病肾脏早期病变进展研究HbA1c(%)影响结果(发生几率)强化血糖控制常规血糖控制微量白蛋白尿大量白蛋白尿肾脏不良事件ACCORD6.47.6↓21%↓32%——ADVANCE6.57.3↓9%↓30%↓21%*VADT6.98.4↓32%(从正常到微量或到大量)↓37%(从正常到微量到大量）——*肾脏不良事件:新出现大白蛋白尿、血清肌酐2倍升高，肾脏替代治疗、死亡多项2型糖尿病治疗干预研究表明：强化血糖控制可以降低微量白蛋白尿发生、进展及肾脏不良事件MunehiroKitada,WorldJDiabetes2014;5(3):342-356强化血糖控制可延缓糖尿病肾脏早期病变进展研究HbA1c(%)良好的血糖控制可减少微量蛋白尿的发生ChenWZ,RenFail,2014;36(2):171–175无微量蛋白尿的可能性COX回归生存曲线随访时间（月）注:HR:风险比;UACR:尿蛋白/肌酐2014年台湾一项研究共纳入461例2型糖尿病患者，结果显示：随着时间的延长，尿蛋白与肌酐比值相同的患者，HbA1c水平越低则微量蛋白尿的发生率越低。良好的血糖控制可减少微量蛋白尿的发生ChenWZ,Ren强化血糖控制常规血糖控制风险比风险比研究事件数总数事件数总数权重M-H95%CIM-H95%CI强化血糖控制可降低终末期肾病的发生YelenaS,AmJKidneyDis.2012;60(5):747-769事件：代表进展至终末期肾病荟萃分析显示：强化血糖控制可以降低糖尿病患者终末期肾病的发生强化血糖控制常规血糖控制总事件数强化血糖控制常规血糖控制风险比风险比研究事件数总数事件数总数降糖药物的选择：关注肾脏安全性肾功能不全时可优先选择从肾脏排泄较少的降糖药；严重肾功能不全采用胰岛素治疗，宜选用短效胰岛素，以减少低血糖的发生中国2型糖尿病防治指南(2013版)中华糖尿病杂志2014;(6)7:472-475中国糖尿病杂志.2013;21(10):865-870.《2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识》降糖药物的选择：关注肾脏安全性肾功能不全时可优先选择从肾脏排早期肾病阶段：厄贝沙坦较对照组

显著降低了2型糖尿病患者的MAUNEnglJMed2001;345:870-8.厄贝沙坦150mg厄贝沙坦300mg对照组尿白蛋白排泄率改变百分比P<0.001P<0.001尿白蛋白排泄率：MAU的测量方法之一IRMA2研究早期肾病阶段：厄贝沙坦较对照组

显著降低了2型糖尿病患者的M早期肾病阶段：合并MAU的2型糖尿病患者使用

厄贝沙坦300mg显著降低糖尿病肾病发生风险达70%糖尿病肾病发生率（%）随访时间（月）未调整的HR（95%CI）P值按基线MAU和治疗后血压调整的HR（95%CI）P值厄贝沙坦150vs.对照组0.61（0.34-1.08）0.080.56（0.31-0.99）0.05厄贝沙坦300vs.对照组0.30（0.14-0.61）<0.0010.32（0.15-0.65）<0.001厄贝沙坦150mg厄贝沙坦300mg70%NEnglJMed2001;345:870-8.IRMA-2研究对照组研究各组血压控制水平接近一致，且按基线MAU和治疗后血压调整后，厄贝沙坦300mg组仍显著降低显性糖尿病肾病风险达68%，提示厄贝沙坦的肾脏保护作用独立于降压作用以外早期肾病阶段：合并MAU的2型糖尿病患者使用

厄贝沙坦300显性肾病阶段：

厄贝沙坦显著降低2型糖尿病患者的蛋白尿在第2个月，厄贝沙坦较对照组更显著降低蛋白尿；在随后的3-48个月，厄贝沙坦维持稳定的蛋白尿下降速度，约1g/24h。厄贝沙坦组氨氯地平组对照组尿蛋白较基线改变（g/24h）随访时间（月）1.NephrolDialTransplant2012;27:2255–22632.医学新知2006;21(6):163-167IDNT研究事后分析1注2：蛋白尿：包括白蛋白，亨利氏篇上皮细胞所分泌的蛋白和一些免疫球蛋白轻链等，若尿蛋白>150mg/d，称为蛋白尿；白蛋白尿：包括微量白蛋白尿（尿白蛋白30-300mg/d），大量白蛋白尿（尿白蛋白>300mg/d）显性肾病阶段：

厄贝沙坦显著降低2型糖尿病患者的蛋白尿在第2显性肾病阶段：无论与对照组，或是氨氯地平组比较，

厄贝沙坦组肾脏病主要终点事件发生率均显著更低主要终点事件发生率随访时间（月）主要终点事件：血肌酐加倍或发生终末期肾病23%厄贝沙坦vs.氨氯地平NEnglJMed2001;345(12):851-86020%厄贝沙坦vs.对照组P=0.006P=0.0220%厄贝沙坦氨氯地平对照组IDNT研究按随访平均动脉压调整后，厄贝沙坦组的终点事件发生率仍显著降低，说明厄贝沙坦的肾脏保护作用且独立于降压作用以外显性肾病阶段：无论与对照组，或是氨氯地平组比较，

厄贝沙坦组小结糖尿病肾脏疾病是终末期肾病的主要原因，其发展过程包括早期肾脏高滤过期、间断微量白蛋白尿期、持续微量白蛋白尿期、显性白蛋白尿期和肾衰竭期，其中ACR是糖尿病肾脏疾病分期的重要依据对糖尿病肾脏疾病患者进行诊断分期的同时还应计算eGFR，对患者进行肾功能分期，有助于指导临床用药糖尿病肾脏疾病应采用综合治疗，其中降糖治疗是控制糖尿病肾脏疾病的关键，口服降糖药的选择需考虑肾脏安全性，严重肾功能不全时应采用胰岛素治疗强化血糖控制和使用RAS抑制剂对降低糖尿病肾脏疾病的发生、发展以及终末期肾病进展有重要意义小结糖尿病肾脏疾病是终末期肾病的主要原因，其发展过程包括早期谢谢！谢谢！糖尿病肾脏疾病糖尿病肾脏疾病本讲内容糖尿病肾脏疾病概述概念、流行病学、发病特点和危害糖尿病肾脏疾病的筛查、诊断和治疗本讲内容糖尿病肾脏疾病概述采用术语糖尿病肾脏病（DKD）542007年美国国家肾脏基金会（NKF）所属“肾脏病预后质量提议”（K/DOQI）工作组制定的《糖尿病与慢性肾脏疾病（CKD）的临床诊断治疗指南》建议：AmJKidneyDis2007;49:S12-154

将DM导致的肾脏疾病命名为糖尿病肾脏病（diabetickidneydisease，DKD）

用DKD代替传统专业术语糖尿病肾病（diabeticnephropathy，DN）糖尿病肾小球病变（diabeticglomerulopathy，DG）这一病理诊断术语应当保留采用术语糖尿病肾脏病（DKD）32007年美国国家肾DKD的定义55

DKD系慢性高血糖所致的肾脏损害，病变可累及全肾，包括：肾小球、肾小管肾间质、肾血管等肾小球基底膜增厚、系膜基质增宽、肾小球硬化、足细胞丢失肾小管基底膜增厚、肾小管萎缩及细胞凋亡增加、肾间质炎性浸润、肾间质纤维化、管周毛细血管稀疏出入球小动脉壁玻璃样变，尤以出球小动脉的玻璃样变更具特征性临床上以持续性白蛋白尿和/或GFR进行性下降为主要特征，可进展为ESRD典型的肾脏形态学改变包括：DKD的定义4DKD系慢性高血糖所致的肾脏损害，病1.中国2型糖尿病防治指南(2013版).中华糖尿病杂志.2014;(6)7:447-4982.中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组.中国医学科学院学报2002;24:447-51糖尿病患者中20%~40%发生糖尿病肾脏疾病1中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组数据显示：糖尿病肾脏疾病患病率达34.7%2我国糖尿病肾脏疾病患病率高患病率（％）n=22,2681.中国2型糖尿病防治指南(2013版).中华糖尿病杂志.糖尿病肾脏疾病的发生和发展过程迟家敏主编.实用糖尿病学.人民卫生出版社.2010年第3版,511-517肾小球基底膜细胞发生氧化应激肾小球基底膜增厚，系膜增殖通透性改变伴随着肾小球逐渐硬化→有效肾单位减少糖尿病病程糖尿病(高血糖)尿蛋白漏出：由间断微量蛋白尿→持续微量蛋白尿→持续大量(显性)蛋白尿糖尿病肾脏疾病的发生和发展过程迟家敏主编.实用糖尿病学.人民糖尿病肾脏疾病（DKD）可导致肾功能衰竭DKD是导致肾功能衰竭的主要原因12000年美国肾脏病数据库显示，终末期肾病透析患者的主要病因为糖尿病，占50.1%21.中国2型糖尿病防治指南(2013版).中华糖尿病杂志.2014;(6)7:447-4982.UnitedStatesRenalDataSystem.Annualdatareport.2000.50.1%27%13%10%95%CI19841988199219962000200420080100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240糖尿病高血压肾小球肾炎其他病人数量预计透析病人数量

(千)糖尿病肾脏疾病（DKD）可导致肾功能衰竭DKD是导致肾功能衰DKD的流行病学特点59中国糖尿病杂志2003;11:232-7中华内科杂志2012;51:18-23中国全科医学2012;15:2219-24中国初级卫生保健2014;28:75-6,9中国全科医学2013;16:1373-5中国医师进修杂志2011;34:3-6中国临床医生2011;39:35-6医学临床研究2012:1683-4中华流行病学杂志2013;34:393-5

虽然DKD的诊断存在一些问题，且目前我国尚缺乏全国性的DKD流行病学调查资料，但一些数据仍有重要参考价值2001年我国住院DM患者10年回顾性分析并发症1型例数（%）2型例数（%）合计（%）肾脏并发症501（22.5）7727（34.7）8228（33.6）2009-2013年文献报道的我国T2DM患者DKD患病率社区患者住院患者DKD患病率10%-40%30~60%DKD的流行病学特点8中国糖尿病杂志2003;11:2DKD的流行病学特点60NatRevNephrol2013;9:523-8目前我国DKD在ESRD中仅占16.4%但随着中国糖尿病患病率的攀升以及糖尿病管理水平的提高，患者寿命延长，DKD未来可能会成为ESRD的首位病因*DKD的流行病学特点9NatRevNephrol201DKD的流行病学特点61PLoSMed2010;7:e1000236DiabetesCare2011;34:2491-5

在相同的降糖、降压的条件下，亚洲T2DM患者总肾脏事件的发生风险比经济发达地区（93.4%为白种人）高出73%糖尿病与心血管疾病行动研究（ADVANCE）Hazardratio(95%CI)p*TotalrenaleventsAsia1.73(1.57-1.91)<0.001EasternEurope1.29(1.16-1.43)<0.001NeworworseningnephropathyAsia1.42(1.11-1.82)0.005EasternEurope0.80(0.60-1.08)0.15NewmicroalbuminuriaAsia1.97(1.77-2.19)<0.001EasternEurope1.36(1.21-1.53)<0.001Hazardratiosadjustedforage,sex,durationofdiabetes,historiesofmacrovascularandmicrovasculardisease,currentsmoking,waistcircumference,systolicanddiastolicbloodpressure,totalandHDLcholesterol,triglycerides,HbA1c,creatinine,albumin-to-creatinineratio,anyoralhypoglycemicdrug,aspirinplusotherantiplateletagents,statinsplusotherlipid-modifyingdrugs,anybloodpressure–loweringdrug,andrandomizedtreatmentallocations(n=11,140).*ComparisonwithEMEs.(Allthree-waycomparisonshaveP,0.001.)Table-Hazardratiosforendpointscomparingregions(EstablishedMarketEconomies:base)DKD的流行病学特点10PLoSMed2010;7:e本讲内容糖尿病肾脏疾病概述概念、流行病学、发病特点和危害糖尿病肾脏疾病的筛查、诊断和治疗本讲内容糖尿病肾脏疾病概述糖尿病合并CKD肾脏损害原因63EurJMedRes2013;18:4.患病率约16%-83%患病率约3%-46%糖尿病合并CKD肾脏损害原因12EurJMedRes糖尿病肾脏病的临床诊断思路64糖尿病肾脏病的临床诊断思路13DKD临床诊断思路65糖尿病是否合并CKD能否肯定高血糖与CKD的因果关系或高血糖为CKD的起始病因是否存在糖尿病视网膜病变（DR）是否存在non-DKD仅诊断糖尿病合并CKD，并转诊至肾脏专科是是否符合DKD的诊断条件诊断DKD是否DKD临床诊断思路14糖尿病是否能否肯定高血糖与CKD的因果明确糖尿病是否合并CKD662012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）CKD诊断标准以下两项中，满足任意一项指标持续超过3个月，即可诊断CKD（1）肾损伤标志（至少满足1条）①白蛋白尿（AER≥30mg/24h；ACR≥3mg/mmol或30mg/g）；②尿沉渣异常；③肾小管相关病变；④组织学异常；⑤影像学所见结构异常；⑥肾移植病史（2）GFR下降GFR≤60mL/min/1.73m2注：GFR：肾小球滤过率，AER：尿白蛋白排泄率，ACR：尿白蛋白与肌酐比值KidneyIntSuppl2013;3:1-150明确糖尿病是否合并CKD152012年改善全球肾脏病预后组织明确是否合并non-DKD67

临床中出现如下任意情况时，需考虑non-DKD：病程较短（1型糖尿病＜10年）或未合并DR；GFR较低或下降过快；尿蛋白迅速增加或出现肾病综合征；顽固性高血压；出现活动性尿沉渣；其他系统性疾病的症状或体征；给予ACEI或ARB治疗后2~3月内GFR下降大于30%；肾脏超声发现异常。AmJKidneyDis2007;49:S12-154明确是否合并non-DKD16临床中出现如下任意情况糖尿病肾脏疾病的筛查初筛时间：1型：确诊5年后2型：确诊后立即开始筛查内容：尿常规：可发现明显的蛋白尿，但是会遗漏微量白蛋白尿微量白蛋白尿血肌酐（Scr）筛查频率：每年1次迟家敏主编.实用糖尿病学.人民卫生出版社.2010年第3版,518-520中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):467-468ACR=尿白蛋白/Scr糖尿病肾脏疾病的筛查初筛时间：迟家敏主编.实用糖尿病学.人民肾小球滤过率的估算方法和意义估算肾小球滤过率(eGFR)Scr水平(mg/dl)慢性肾脏病(CKD)肾功能分期男性eGFR(ml/min/1.73m2)=175xScr-1.234x年龄-0.179女性eGFR(ml/min/1.73m2)=0.79x175xScr-1.234x年龄-0.179AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2012;35(Suppl1):S11-63MDRD方程在我国慢性肾脏病患者中的改良和评估.中华肾脏病杂志.2006;22(10):589-595.肾小球滤过率的估算方法和意义估算肾小球滤过率(eGFR)Sc糖尿病肾脏病的临床诊断依据70糖尿病肾脏病的临床诊断依据19DKD临床诊断依据71

至少具备以下一条：DKD临床诊断依据20至少具备以下一条：糖尿病肾脏病肾脏受损的评估Part472DKD肾小球受累的分期（临床分期+病理分期）DKD肾小管受累的临床评估肾脏形态评估肾动脉评估其他损害的评估糖尿病肾脏病肾脏受损的评估Part421DKD肾小球受累的慢性肾脏病(CKD)肾功能分期中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):467-468当患者肾功能减退时，需同时进行慢性肾脏病的肾功能分期，以指导临床用药eGFR：估算肾小球滤过率；肾脏损伤定义为病理、尿液、血液或影像学检查的异常*糖尿病肾病计算eGFR采用肾脏病膳食改良试验（MDRD）或Cockcroft-Gault(C-G)公式eGFR值eeeeee慢性肾脏病(CKD)肾功能分期中国2型糖尿病防治指南(201DKD肾小球受累-临床分期推荐使用2012年KDIGO发布的《CKD评估与管理临床实践指南》中提出的“病因-肾小球率过滤-白蛋白尿分期”（Cause-GFR-Albuminuria，CGA）74KidneyIntSuppl2013;3:1-150诊断用“G1-5A1-3”表示G（eGFR分期）G1正常或升高≥90G2轻度降低60~89G3a轻到中度降低45~59G3b中到重度降低30~44G4重度降低15~29G5肾脏衰竭＜15A（尿白蛋白排泄分期）A1正常到轻度增加<30mg/g<3mg/mmolA2中度增加30~300mg/g3~30mg/mmolA3重度增加>300mg/g>30mg/mmolDKD肾小球受累-临床分期推荐使用2012年KDIGO发布的为什么DKD的肾小球病变需尿白

蛋白排泄联合GFR进行评估75NephrologySelf-AssessmentProgram-Vol11,No5,September2012Morgensen分期：

出现显性蛋白尿之后，GFR以每年2-20mL/min/1.73m2的速度下降为什么DKD的肾小球病变需尿白

蛋白排泄联合GFR进行评估2为什么DKD的肾小球病变需尿白

蛋白排泄联合GFR进行评估76

KidneyInt2010;77:57-64DKD病程进展过程中，尿白蛋白的排泄增加程度与eGFR的下降水平并不完全平行T1DM合并CKDG3-4期患者部分患者肾功能的下降并不伴随尿蛋白的显著增加（从微量白蛋白尿过渡至显性蛋白尿）为什么DKD的肾小球病变需尿白

蛋白排泄联合GFR进行评估2为什么DKD的肾小球病变需尿白

蛋白排泄联合GFR进行评估77

KidneyInt2010;77:57-64T1DM合并ESRD患者部分患者微量白蛋白尿出现不久，肾功能在短期内迅速下降为什么DKD的肾小球病变需尿白

蛋白排泄联合GFR进行评估2为什么DKD的肾小球病变需尿白

蛋白排泄联合GFR进行评估78

Diabetes2003;52:1036-40尿白蛋白排泄正常但eGFR＜90mL/min/1.73m2时，肾穿刺活检也发现了更为显著的肾小球病变glomerularbasementmembrane(GBM),fractionalvolumeoftheglomerulusoccupiedbymesangium[Vv(Mes/glom)],surfacedensityoftheperipheralGBMperglomerulus[Sv(PGBM/glom)],fractionalvolumeoftheglomerulusoccupiedbymesangialcell[Vv(MC/glom)]andmesangialmatrix[Vv(MM/glom)],NormalGFR:≥90ml/min1/1.73m2,LowGFR:<90ml/min1/1.73m2为什么DKD的肾小球病变需尿白

蛋白排泄联合GFR进行评估2为什么DKD的肾小球病变需尿白

蛋白排泄联合GFR进行评估79

JAMA2003;289:3273-7若只选用尿白蛋白排泄率作为评估指标，20%~30%病程进展的患者会被漏诊为什么DKD的肾小球病变需尿白

蛋白排泄联合GFR进行评估280为什么DKD的肾小球病变需尿白

蛋白排泄联合GFR进行评估

白蛋白尿和eGFR两者均是肾脏疾病终点事件和CCVD的独立危险因素。联合评估可预测DKD患者预后KidneyIntSuppl2013;3:1-15029为什么DKD的肾小球病变需尿白

蛋白排泄联合GFR进行评DKD肾小球受累-病理分期推荐使用2010年肾脏病理学会（RenalPathologySociety，RPS）国际专家组制定的DKD肾小球病理分级标准该分级系统适用于T1或T2DM81该分级系统根据肾脏组织光镜、免疫荧光染色和电镜的改变，对DKD肾小球病变分为4级JAmSocNephrol2010;21:556-63DKD肾小球受累-病理分期推荐使用2010年肾脏病理学会（RDKD肾小球受累-病理分期822010年肾脏病理学会DKD肾小球病理分级标准分级描述标准I单纯肾小球基底膜增厚光镜下显示无或轻度特异性改变；电镜提示肾小球基底膜增厚：女性＞395nm，男性＞430nm（年龄≥9岁）；病理改变未达II、III或IV级IIa轻度系膜基质增宽＞25%的肾小球有轻度系膜基质增宽；病理改变未达III、IV级IIb重度系膜基质增宽＞25%的肾小球有重度系膜基质增宽；病理改变未达III、IV级III结节性硬化（Kimmelstiel-Wilson病变）一个以上结节性硬化(Kimmelstiel-Wilson病变)；病理改变未达IV级IV晚期糖尿病肾小球硬化总肾小球硬化＞50%，同时存在I~III级病理改变JAmSocNephrol2010;21:556-63DKD肾小球受累-病理分期312010年肾脏病理学会分级描述83DKD肾小球之外病变的评估肾小管受累肾脏形态肾动脉其他损害DKD肾小球之外病变临床评估可依据所在医院条件，选择如尿α1微球蛋白（α1-MG）等指标以肾脏超声作为首选，在安排肾脏影像学检查时应尽量避免使用造影剂对于糖尿病合并CKD且怀疑肾动脉狭窄者，推荐选用核磁共振血管呈像（MRA）和彩色双功能多普勒超声评估糖尿病还可对肾脏造成非特异的损害，如：与代谢相关的小动脉性肾硬化，与感染有关的肾盂肾炎、肾脓肿、肾周脓肿，与缺血有关的肾乳头坏死等32DKD肾小球之外病变的评估肾小管肾脏肾动脉其他DKD肾小为什么要对肾小球之外的

肾脏病变进行评估84AmJHypertens1997;10:184S-8S存在微量白蛋白尿的T2DM患者典型的糖尿病肾小球病变肾脏结构接近正常肾小管肾间质病变血管病变非典型糖尿病肾小球病变的肾小球硬化为什么要对肾小球之外的

肾脏病变进行评估33AmJHyp糖尿病肾脏疾病的临床分期ACR单位：mg/mmol中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):467-468迟家敏主编.实用糖尿病学.人民卫生出版社.2010年第3版,516-517注：1型糖尿病所致肾脏损害分为5期，2型糖尿病也参考该分期I期：肾小球高滤过期，eGFR升高II期：出现间断微量白蛋白尿，休息时正常；eGFR升高或正常；眼底可见微血管瘤III期：早期糖尿病肾病期，持续性微量白蛋白尿，ACR(男:2.5-30，女:3.5-30)，血压可在后期升高，眼底病变发生率和严重程度随尿蛋白的增加而加重IV期：临床糖尿病肾病期，显性蛋白尿，ACR>30，eGFR下降，血压多升高，眼底病变常见，多为增殖期V期：肾衰竭期，大量蛋白尿，可伴低蛋白血症，eGFR下降明显，血压升高明显，几乎100%伴不同程度眼底病变糖尿病肾脏疾病的临床分期ACR单位：mg/mmol中国2型糖糖尿病肾脏疾病的鉴别诊断非糖尿病肾脏疾病(如各类肾炎、肾病等)：糖尿病病程较短单纯肾源性血尿或蛋白尿伴血尿短期内肾功能迅速恶化不伴有视网膜病变突然出现水肿和大量蛋白尿而肾功能正常显著肾小管功能减退合并明显异常管型中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):467-468迟家敏主编.实用糖尿病学.人民卫生出版社.2010年第3版,516-517糖尿病肾脏疾病：病程：有一定长的糖尿病病史，如>10年大量白蛋白尿或微量白蛋白尿，尿常规中一般不会出现红细胞、管型等随着肾小球硬化、基底膜硬化，有效肾单位丢失，进展到肾功能减退同时存在其他微血管并发症，如视网膜病变鉴别困难时可以通过肾穿刺病理检查进行鉴别糖尿病肾脏疾病的鉴别诊断非糖尿病肾脏疾病(如各类肾炎、肾病等糖尿病患者CKD及DKD

的早期筛查87糖尿病患者CKD及DKD

的早期筛查36糖尿病CKD的早期筛查88所有糖尿病患者首次就诊时都应筛查CKD简单的指标包括：尿沉渣尿ACR GFR肾脏超声检查糖尿病CKD的早期筛查37所有糖尿病患者首次就诊时都应筛查C推荐在排除以下临床情况后，再筛查ACR

：24小时内的剧烈运动、长时间站立、感染（尤其是泌尿系统感染）、发热、慢性心力衰竭、血糖过高、血压过高、血脂过高等推荐DKD的诊断或A分期应当以3~6月内的2~3次ACR结果作为基础DKD肾小球受累的早期筛查89筛查时机初始筛查的时机：T1DM患者病程

≥5年T2DM患者确诊时无CKD者每年一次筛查筛查指标ACR（尿白蛋白与肌酐比值）：任意时点的尿标本（清晨首次尿最佳）检测ACR评估尿白蛋白排泄eGFR（估计肾小球滤过滤）：测量血肌酐值，并计算eGFR注意事项DKD肾小球受累的早期筛查38筛查时机初始筛查的时机：T1D尿白蛋白的筛查流程90AmJKidneyDis2007;49:S12-154DiabetesCare2014;37Suppl1:S14-80ADA和NKF均推荐尿白蛋白的筛查流程39AmJKidneyDis200不推荐采集24小时尿标本，测定尿白蛋白排泄率（AER）：24小时尿标本收集极为不方便，而且并不能显著提高检测的准确度，故不推荐作为首选何时采集尿标本测定尿白蛋白91推荐采集任意时点尿标本（清晨首次尿标本最佳），测定ACRACR是筛查DKD敏感性和特异性均较好的指标（敏感度和特异度均>85%）且标本采集方便清晨首次尿液ACR不仅排除了体位性白蛋白尿或蛋白尿这一可能混杂因素的影响，还能更好地预测DKD的肾脏终点事件其他任意时点收集尿标本时应当尽量在一天的同一时段并避免在进食的2小时内不推荐AmJKidneyDis2007;49:S12-154DiabetesCare2014;37Suppl1:S14-80DiabetesCare2011;34:e61-99.何时采集尿标本测定尿白蛋白40推荐采集任意时点尿标本（清晨首糖尿病肾脏疾病需要综合治疗对因强化血糖控制积极严格地控制血糖并保持血糖稳定，可延缓肾病发生、发展对症一般治疗：生活方式调整和低蛋白饮食以优质动物蛋白为主，肾功能正常者蛋白入量为0.8g/kg/d；eGFR下降后蛋白入量为0.6~0.8g/kg/d；如蛋白入量<0.6g/kg/d，适当补充复方α-酮酸控制蛋白尿微量白蛋白尿期可首选AECI或ARB类药物，当血肌酐>3mg/dl时禁用其他：控制血压、纠正血脂紊乱中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):467-468糖尿病肾脏疾病需要综合治疗对因中国2型糖尿病防治指南(201强化血糖控制可延缓糖尿病肾脏早期病变进展研究HbA1c(%)影响结果(发生几