转移性乳腺癌内分泌治疗的决策课件

转移性乳腺癌的内分泌治疗决策一、所有乳腺癌患者必须化疗吗？乳腺癌流行病学的发现：

在亚洲，LuminalA型乳腺癌妇女约占60%LinCH,etal.CancerEpidemiolBiomarkersPrev2009;18(6):1807-1814.N=1028LuminalA=ER+和/或PR+和HER2-LuminalB=ER+和/或PR+和HER2+HER2+/ER-=ER-和PR-和HER2+Basal-like=ER-/PR-/HER2-/CK5&6+和/或EGFR+Unclasified=ER/PR/HER2/CK5&6+/EGFR全部为阴性61%9%12%13%5%LuminalALuminalBHER2+/ER-Basal-likeUnclassifiedLuminalA型早期乳腺癌患者在标准

辅助内分泌治疗基础上增加化疗不能获益(S8814)入组时间(年)1.000.750.500.250.00051015P=0.98他莫昔芬+CAF(n=262)他莫昔芬(n=82)无病生存率绝经后患者AlbainK,etal.BreastCancerResTreat2005.LuminalA型早期乳腺癌患者在标准

辅助内分泌治疗基础上增加化疗不能获益(IBCSG)ThurlimannB,etal.BreastCancerResTreat2009;113:137-144.DFS(%)5年10年他莫昔芬+OFS8473他莫昔芬+OFS+AC8573所有患者均为激素敏感性，淋巴结1-3个：96%；肿瘤分级<3：77%；肿瘤大小<2cm：54%绝经前患者1008060402000246810无病生存率(%)HR=1.0295%CI=0.57-1.83P=0.94入组时间(年)他莫昔芬+OFS+AC(n=85)他莫昔芬+OFS(n=89)1008060402000246810生存率(%)入组时间(年)他莫昔芬+OFS+AC(n=85)他莫昔芬+OFS(n=89)HR=0.9795%CI=0.44-2.16P=0.94OS(%)5年10年他莫昔芬+OFS9485他莫昔芬+OFS+AC93882007StGallen全球专家共识

LuminalA型患者是内分泌治疗高度敏感的人群Piccart-GebhartMJ.TheOncologist2010;15(S5):18-28.内分泌反应性高不完全缺失化疗使用的界限难以确定化疗适应症1)高“风险”患者*2)若仍存疑虑，可考虑多基因标记*肿瘤大小>5cm，肿瘤周围血管侵犯广泛，阳性淋巴结≥4个ER与PR缺失ER与PR中度/高表达转移性乳腺癌的内分泌治疗决策所有乳腺癌患者必须化疗吗？对于LuminalA型早期乳腺癌患者，在标准辅助内分泌治疗的基础上增加化疗并不能带来额外的获益在亚洲，LuminalA型约占所有患者的60%，且<50岁的患者明显多于>50岁的患者全球专家共识现已将LuminalA型作为乳腺癌的一个特殊的亚型推荐首选内分泌治疗，是否化疗需要看疾病的危险程度转移性乳腺癌(MBC)在所有乳腺癌患者中，尽管大部分会接受辅助治疗，但是仍有30%-40%会发展为转移性乳腺癌转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临的一大挑战从确诊转移性疾病起的中位生存期2-3年，仅5%-10%能存活5年转移性乳腺癌的治疗目标控制疾病与症状延长生存减少毒性保证机体功能、社会功能及生活质量HuoberJandThurlimannB.BreastCare2009;4:367-372.乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制阻断雌激素合成，降低雌激素水平代表药物：LHRHa(诺雷得)、AI(瑞宁得)部分阻断雌激素受体活性代表药物：他莫昔芬全部阻断雌激素受体活性代表药物：芙仕得其他作用机制代表药物：孕激素、雌激素、雄激素王涛,宋三泰.肿瘤研究与临床2006;18(5):358-360.瑞宁得二线治疗绝经后晚期乳腺癌的

两项III期临床研究的合并分析BuzdarAUetal,Cancer1998;83:1142-1152.随机分组(1:1:1)患者随访至死亡治疗中止/接受标准治疗客观进展患者按研究方案随访至瑞宁得10mgpo,qd瑞宁得1mgpo,qd(n=263)甲地孕酮40mgpo,qid(n=253)主要终点至肿瘤进展时间(TTP)缓解率安全性次要终点至治疗失败时间(TTF)缓解持续时间生活质量总生存期他莫昔芬治疗后复发的绝经后乳腺癌瑞宁得10mg组并没有显现出明显的疗效和安全性的优势瑞宁得二线治疗较甲地孕酮显著延长总生存期BuzdarAUetal,Cancer1998;83:1142-1152.总生存率(%)4时间(年)0123020406080100P=0.02526.7瑞宁得1mg(n=263)甲地孕酮40mg(n=253)22.5+4.2瑞宁得一线治疗绝经后晚期乳腺癌的

两项III期临床研究的合并分析北美(0030)和欧洲(0027)两项大规模、多中心、随机、对照、双盲研究绝经后适用内分泌治疗的晚期乳腺癌患者(ER+和/或PgR-或未知)随机1:1瑞宁得1mg/日

+安慰剂(n=511)他莫昔芬20mg/日+安慰剂(n=510)主要研究终点至肿瘤进展时间(TTP)肿瘤客观缓解率耐受性次要研究终点至治疗失败时间(TTF)缓解/临床获益持续时间总生存期Bonneterreetal.Cancer2001;92:2247–2256.瑞宁得较他莫昔芬显著延长激素受体阳性患者TTPBonneterreetal.Cancer2001;92:2247–2256.42061218243036时间(月)无进展率(%)020406080100瑞宁得(n=305)他莫昔芬(n=306)P=0.02210.76.4+4.3绝经前晚期乳腺癌：LHRHa+他莫昔芬的荟萃分析KlijnJGMetal,JClinOncol2001;19:343-353.研究概况国际(n=318)EORTC(n=107)意大利(n=48)日本(n=33)开始入组1988年1988年1988年1994年LHRHa诺雷得布舍瑞林诺雷得诺雷得剂量3.6mg6.6mg3.63.6LHRHa给药方案每月起始12周为每6周后每8周每月每月他莫昔芬剂量20mgbid20mgbid30mg/d20mg/d受体状态ER+/ER-或未知ER+和/或PR+或未知及DFI>2年ER+或未知ER+或未知DFI=无病间期2011NCCN指南对激素受体阳性的

转移性乳腺癌患者推荐内分泌治疗NCCNGuidelineversion2.2011.BreastCancer:BINV-18.绝经状态分类治疗推荐绝经后既往接受抗雌激素治疗(抗雌激素治疗<1年)内分泌治疗：AI既往未接受抗雌激素治疗或既往抗雌激素治疗>1年内分泌治疗：AI、他莫昔芬(总体上AI好于他莫昔芬)绝经前既往接受抗雌激素治疗(抗雌激素治疗<1年)手术、放疗或药物去势(LHRHa)+内分泌治疗既往未接受抗雌激素治疗单纯抗雌激素治疗或卵巢功能抑制+内分泌治疗转移性乳腺癌的内分泌治疗决策内分泌治疗在转移性乳腺癌治疗中有怎样的地位？对于内分泌敏感型的转移性乳腺癌，内分泌治疗是首选！总体上，第三代芳香化酶抑制剂的疗效好于他莫昔芬内分泌治疗对受体阳性患者的必要性由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用RobertsonJFR,etal.EurJCancer2005;41:346-356.没有内分泌治疗新药年代的治疗模式RobertsonJFR,etal.EurJCancer2005;41:346-356.可以选择的药物很有限患者不得不提早接受化疗他莫昔芬辅助或一线治疗他莫昔芬治疗后复发他莫昔芬治疗后12个月以上无复发瑞宁得/来曲唑依西美坦甲地孕酮他莫昔芬瑞宁得/来曲唑依西美坦甲地孕酮瑞宁得辅助治疗瑞宁得治疗后复发瑞宁得治疗后12个月以上无复发依西美坦甲地孕酮他莫昔芬他莫昔芬依西美坦甲地孕酮瑞宁得/来曲唑依西美坦直线代表没有重新接受既往的治疗虚线代表有重新接受既往的治疗内分泌治疗新药出现前后的可能治疗途径比较RobertsonJFR,etal.EurJCancer2005;41:346-356.510024681012新药出现前新药出现后转移性乳腺癌的内分泌治疗决策为什么还需要新的药物？只要患者为激素敏感型，就应当尽可能让她们接受持续的内分泌治疗，但他莫昔芬和AI等有限的治疗选择可能使得部分患者不得不提早接受化疗出现内分泌治疗新药后，对于激素敏感型的转移性乳腺癌患者无论在治疗选择和持续内分泌治疗的时间上都得到了进一步的扩充，使得患者避免提早接受化疗四、认识芙仕得……芙仕得与其它抗雌激素药物化学结构式的比较ONMe2他莫昔芬NMe2OCl托瑞米芬HOSOOOHN雷洛昔芬芙仕得(氟维司群)7-α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基]-雌体-1,3,5-(10)-三烯-3,17-β-二醇

7HOOH(CH2)9SO(CH2)3CF2CF3FaslodexProductMonograph..

芙仕得：独特且与众不同的作用机制与他莫昔芬或AI不同，芙仕得完全抑制了雌激素受体信号传导通路1-3芙仕得结合并阻断ER信号传导通路，加速了ER的降解与丢失因此，ER通过其他被认为能引起耐药的途径激活的概率更小(如生长因子介导的机制)芙仕得独特的作用机制可能带来的临床获益4-5获得持续的肿瘤缓解4延缓耐药的产生51.NicholsonRI&JohnstonSRetal.BreastCancerResTreat2005;93:S3-S10.

2.RingA&DDowsettM.Endocrine-RelatedCancer2004;11:643-658.

3.MoyB&GossPE.ClinCancerRes2006;12:4790-4793.4.RobertsonJFRetal.BreastCancerResTreat2004;88(Suppl1):S236-S237,abs6049.5.

DowsettMetal.BreastCancerResTreat2005;93:S11-S18.芙仕得显著降低雌激素受体(ER)的表达NS=无统计学差异ERH评分均值±1SEM安慰剂(n=29)50mg芙仕得(n=31)125mg芙仕得(n=32)250mg芙仕得(n=32)他莫昔芬(n=32)120804002010060P=0.049P=0.0001P=0.0006P=0.026NSNSP=0.024RobertsonJFR,etal.CancerRes2001;61:6739–6746.芙仕得显著降低孕激素受体(PgR)的表达NS=无统计学差异PgRH评分均值±1SEM安慰剂(n=28)50mg芙仕得(n=29)125mg芙仕得(n=29)250mg芙仕得(n=29)他莫昔芬(n=21)P=0.0090100602008040P=0.0001P=0.0001P=0.0001P=0.0002P=0.003NSRobertsonJFR,etal.CancerRes2001;61:6739–6746.未成熟大鼠中的子宫营养作用及抗子宫营养作用

芙仕得抑制雌激素受体的活性，无激动作用他莫昔芬他莫昔芬+雌二醇芙仕得芙仕得

+雌二醇对照雌二醇子宫重量(mg/100g体重)对照0.010.1110他莫昔芬剂量(mg/kg)050100150200250050100150200对照0.0250.050.10.20.5芙仕得剂量(mg/kg)250单用他莫昔芬增加子宫重量他莫昔芬不完全阻断雌二醇的刺激作用单用芙仕得不增加子宫重量(无激动作用)芙仕得拮抗雌二醇的子宫营养作用，呈剂量依赖性，剂量越高，拮抗作用越大1.WakelingA,BowlerJ.Endocrinology1987;112:R7–R10.2.WakelingAetal.CancerRes1991;51:3867–3873.芙仕得抑制肿瘤生长时间为他