药剂科葡萄糖注射液的临床药剂学

药剂科葡萄糖注射液的临床药剂学摘要：目的针对葡萄糖注射液造成临床药物配伍禁忌引发医疗纠纷的事实，探讨医药企业和临床药学共同寻求解决办法的盲板阀思路。方法根据本院经验和文献检索，寻求葡萄糖注射液存在低pH特性、瓶间pH的不确定性，造成临床使用困难的客观依据，及一些临床药学和企业解决办法的好经验。结果，葡萄糖注射液存在低pH特性、瓶间pH的不确定性，以及造成临床药物配伍禁忌事实，也有一定解决办法。结论临床药剂学，是生产钛合金阀门企业和临床药学共同的课题，药监管理等一系列政策管理部门应共同关注。关键词：葡萄糖注射液

pH不确定性

配伍禁忌

医疗纠纷

生产企业

临床药学

管理

注射剂药物说明书，常见：[用法]本品加入0.9%氯化钠注射液（NS）或5%葡萄糖注射液（GS），静脉滴注。但是，临床实践证明，GS配制药物后出现混浊、变色，以至堵塞输液管道，引发医疗纠纷等，屡见不鲜[1]。此类现象见于各种药物配制，更见中药注射剂。对此，有些钛合金蝶阀厂家难以自圆其说，只能是模棱两可，含糊其词。是何原因导致？笔者根据多年的临床观察和实践经验表明，是GS的低pH特性、瓶间pH的不确定性造成。以下作一分析，并提出某些思路，愿与同道共同讨论。1、GS具低pH、瓶间pH不确定性基本特性的依据。1、1、中国药典规定，GSpH值范围3.2～5.5，且大部份处于pH3.8～4.0或以下。此观点也得文献[2]的支持。大样本的抽查，尚有诸多批号pH＜3.2值范围，属于不合格产品（河南省2007年全省跟踪抽验不合格药品）[3]。文献[4]对32批GS测pH，结果，pH＜3.2（13%）（不合格），pH3.2～3.99（35%），pH＞4.3仅5%。1、2、GS生产实践证实存在瓶间pH的不确定性。1、2、1、本院研究得知[5]：GS各瓶间pH存在非常显著差异，GS的差异来源主要是生产灭菌过程受热时间长短的影响，pH与5-羟甲基糠醛（5—HMF）成高度负相关。不含GS的输液pH差异与灭菌位置未见相关。研究表明，同批号GS各瓶间存在pH显著差异，随机抽样测定的结果难以代表该批产品的真正pH范围。SS—12型消毒车，pH差异总趋向（自下而上）：为二、三层低于一、四层；各层中心低于四周。500ml盐水瓶pH明显低于250ml盐水瓶，含糖输液总的受热时间（煮沸、灭菌、灭菌出锅后散热速率等）是影响pH差异的主要因素。关键因素是灭菌出锅后散热速率。国内GS生产经验与本院经验基本一致。支持文献有[6][7][8][9][10[11][12]，检测5一HMF取样位置的一致应以最不易散热的由下而上,第三层（或第四层）中心点。2、临床实践证明GS瓶间pH存在不确定性。2、1、阿洛西林钠和GS出现混浊。作者[14]考察表明：当GS的pH值<3.40时，阿洛西林钠与之反应，生成不溶于水的阿洛西林而析出沉淀。GS生产出厂时质检报告pH值为：3.90，至试验时测定pH值为：3.32，厂家复测为3.34。作者认为“临床在不知道GS的pH值的情况下，不宜将两者配伍使用”。此观点在临床是不可行的，因每瓶GSpH都不一样，不可能去测定每瓶输液pH后再投入使用。产生此观点在于作者不了解GS瓶间存在pH差异客观情况。本地区也有报告，阿洛西林钠和GS配伍有时出现混沌，输液速度很慢，有时澄清，滴速正常等现象。2、2、头孢唑啉钠临床使用屡见配伍GS出现白色结晶现象本院和本地也发生多次出现头孢唑啉钠配伍GS混浊情况。尽管各地报告数据存在差异，但pH值与混浊现象相关是一致意见。广州南方医院药剂科提出，是否澄明以混合液pH值3.14为临界，PH＜3.14,混浊。四川自贡市贡井中医院认为：溶解头孢唑啉钠应使用pH值＞4.5的溶媒，用葡萄糖盐水或5-10％G.S直接溶解头孢菌素是错误的，极易造成混浊或沉淀现象.。方忠宏等报告，阿莫西林克拉维酸与庆大霉素、环丙少星配伍禁忌,系pH改变引起混浊所致[15]。2、3、头孢哌酮配伍GS常见难溶解现象。国内几十篇此类文献研究的基本一致观点，是GS较低pH值环境使头孢哌酮溶解度降低，只要加入5%碳酸氢钠0.5ml或加维生素C注射液1克，以调整配伍药液较高pH值，即可得澄明液体，本院临床实践验证非常有效。有报告[16]：这种室温下出现混浊，原因在于pH值下降至该药液的变化点（pH4.2）下，与药品质量无关。各文献报告的变化点存在差异。2、4、易善复+GS出现混浊。本院出现易善复+5%GS出现混浊，且引发纠纷[1]。此为国内首次报告。易善复药品说明书示：“不可和其他任何注射液混和注射！严禁用电解质溶液稀释！若要配伍静脉输液，只能用不含电解质的GS稀释。若用其他输液配制，混合液pH值不得低于7.5，配制好的溶液在输注过程中保持澄清，只可使用澄清的溶液”。新说明书有少量文字改动。临床操作难题：首先只能与不含电解质的含糖输液配制，而含糖输液一般pH均较低，一般易善复临床用量配制后，能否使混合液上升到PH7.5以上，很难把握。这是厂家推却责任的手法。这种模棱两可的的含糊提法说明书中非常多见。同时说明临床药剂学存在的一定难度。文献[17]证实，配伍液pH＜7.5时，出现沉淀，沉淀物为易善复。2、5、氮热清注射液配伍5%GS，出现灰黑色沉淀。氮热清注射液配伍GS出现混浊、堵塞管道，各地均有发生。厂家内部资料介绍，氮热清稳定pH为7-8，在pH＜4.0时不稳定，易析出沉淀。但缺乏防范措施研究指导临床。3、提出了“提高GSpH值”标准的建议。文献[18]剖析GSpH值在临床药物治疗中的影响，评议了GS的pH值对配伍药物稳定性的影响（β-内酰胺类抗菌素、大环内酯类抗生素、中草药制剂）；pH值过低易导致人体酸碱平衡的紊乱；对药物配伍实验数据的影响等，建议从提高生产工艺出发，将其pH值定为4·0~5·5。但此文没有提到其造成医疗纠纷、用药安全隐患的巨大危害的高度来评论。4、讨论与小结4、1、GS生产中，因灭菌受热、灭菌结束后散热速率，各瓶输液受热总体时间上的不均一性，造成各瓶输液间5-HMF含量和pH值的不均一性，是个基本事实。一般的规律是多层灭菌柜，自上而下，第二层最不易散热，5-HMF含量最高，pH值最低。不同规格的灭菌柜，其灭菌出锅后，各瓶（袋）间散热速率差异，是不可避免的现象，因其是个发热总体。尽管有的加以喷淋冷水或吹风散热等措施，但处于内层深处药液散热速率始终较慢。另方面，其质量差异更受生产企业的管理水平的影响。因此，进入临床使用的GS，每瓶pH值的多少，都是不确定的。4、2、夫西地酸钠保障临床使用操作有措施。注射用夫西地酸钠说明书【用法用量】示：要求药物先用附加的缓冲溶液溶解，再用NS或5%GS稀释至250-500毫升静脉输注。并说明，若GS过酸，溶液会呈乳状，如出现此情况即不能使用。【配伍禁忌】示：当溶液的pH低于7.4时，本品会沉淀。为此临床提问：酸性的GS配制能达到pH不低于7.4要求吗？从夫西地酸钠生产厂家成都诺迪康获悉：注射用夫西地酸钠质量标准pH为7.3-8.3，内控标准PH7.5-8.3，其附带10ml的缓冲液为磷酸氢盐缓冲液，缓冲pH7.7-7.8（在500ml中）。按说明书要求规范操作，即：先用缓冲液10ml充分溶解，再转移到NS或5%GS，一般都能达到要求。如果未完全按规范操作，如药品在缓冲液中未充分溶解，即转移到输液中，有可能未溶解部分就再难溶解，此时该溶液就不可用于临床。对提问能否加用5%碳酸氢钠注射液来调高pH来促进溶解，厂方表示不赞同。原因，夫西地酸钠本身刺激性较大，有可能造成静脉刺激疼痛。其二，厂家建议用NS配制，少用GS配制。理由，NSpH要比GSpH高，更利于该药溶解。但此建议未于说明书中强调。4、3、临床药剂学，生产企业和临床药学共同的课题。生产中药剂学，企业比较重视，临床应用中的药剂学，同样应该重视，它的信息，主要来自临床，医院药师是接受临床反馈的第一关卡，临床药师也很需要来自药品说明书的药剂学信息。既然夫西地酸钠生产厂家能关心自已产品在临床使用中的可操作性，设计一个缓冲溶液来保证它的溶解度，其他厂家为何不能