芳酸类非甾体抗炎药物

关于芳酸类非甾体抗炎药物第1页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六第一节 典型药物的结构与性质

一、典型药物与结构特点

水杨酸 阿司匹林 对氨基水杨酸钠salycylicacidaspirinsodiumaminosalicylate第2页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六

双水杨酯 贝诺酯

salsalate

benorilate第3页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六

苯甲酸及其钠盐羟苯乙酯（benzoicacidand（ethyparoben）

sodiumbenzoate）

丙磺舒 甲芬那酸（probenecid）（mefenamicacid）第4页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六

氯贝丁酯布洛芬（clofibrate）（ibuprofen）第5页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六二、主要理化性质1.酸性分子结构中具有游离羧基而显酸性，但药物的酸性受苯环、羧基或取代基的影响。

2.水解性分子结构中具有酯键或酰胺键，易水解第6页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六（三）吸收光谱特性分子结构中具有苯环和特征官能团，均具有紫外和红外特征吸收光谱。（四）基团或元素特征分子结构中的特征基团或元素具有特征的理化特征二、主要理化性质第7页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六第二节 鉴别试验一、与铁盐的反应1.水杨酸及其盐++第8页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六一、与铁盐的反应2.苯甲酸

3.丙磺舒第9页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六二、缩合反应酮洛芬具有二苯甲酮结构，在酸性条件下雨二硝基苯肼缩合成橙色偶氮化合物。第10页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六三、重氮化－偶合反应凡是分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物均可反应。第11页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六三、重氮化－偶合反应1.直接反应

对氨基水杨酸钠2.水解后反应

贝诺酯具有潜在芳伯氨基3.甲芬那酸与对-硝基苯重氮盐在NaOH介质中偶合产生橙红色。第12页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六

+K2Cr2O7

深蓝色

棕绿色甲芬那酸+H2SO4

黄色

绿色荧光[JP(14)△四、氧化反应第13页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六五、水解反应1.阿司匹林

第14页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六五、水解反应2.双水杨酸

3.氯贝丁酯第15页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六六、特征元素的反应1.氯元素的鉴别

2.硫元素的鉴别美洛昔康含二价硫，经高温分解产生硫化氢其他，遇醋酸铅生产硫化铅黑色沉淀。

第16页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六七、紫外吸收光谱法第17页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六八、红外吸收光谱法水杨酸的红外吸收图谱3300~2300cm-1COO-H、O-H1660cm-1C=O1610,15701480,1440C=C775cm-1Ar-H第18页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六3700~2900cm-1N-H、O-H1640cm-1N-H1580cm-11500cm-1C=C1300cm-1C-N1188cm-1C-O对氨基水杨酸钠的红外吸收图谱八、红外吸收光谱法第19页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六八、色谱法薄层色谱法高效液相色谱法第20页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六第三节 特殊杂质检查第21页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六一、阿司匹林中特殊杂质的检查（一）杂质来源原料残存（生产过程中乙酰化不完全）、水解产生（贮存过程中水解产生）第22页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六一、阿司匹林中特殊杂质的检查（二）检查方法

1.游离水杨酸检查

利用SA可与FeCl3呈色，用比色法检查(曾用）。

ChP2010采用1%冰醋酸甲醇溶液制备供试品溶液（10mg/ml),采用高效液相色谱法检查，按外标法以峰面积计算，游离水杨酸不得过1%。第23页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六一、阿司匹林中特殊杂质的检查（二）检查方法

2.有关物质

主要检查除游离水杨酸外的成分，有苯酚；醋酸苯酯；水杨酸苯酯；乙酰水杨酸苯酯。

ChP2010采用HPLC法检查，以供试品溶液（10mg/ml）的稀释液（0.5%）为对照，除水杨酸外，其他各杂志呢峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（0.5%）。第24页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六第25页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六二、甲芬那酸中特殊杂质的检查（一）合成工艺甲芬那酸是以邻-氯苯甲酸和2，3-二甲基苯胺在Cu的催化下缩合而成，因此成品药物中要检查铜盐及有关物质。第26页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六（二）2，3-二甲基苯胺的检查二、甲芬那酸中特殊杂质的检查第27页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六第28页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六三、萘普生中6-甲氧基-2-萘乙酮等有关物质的检查（一）合成工艺第29页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六（二）有关物质检查1、溶液制备供试品溶液：0.5mg/ml流动相溶液对照品溶液：6-甲氧基-2-萘乙酮，50μg/ml对照溶液：供试品溶液1ml+对照品溶液2ml→200ml2、限度杂质1：不得大于杂质峰1面积（0.1%）其他大哥杂质：不得大于杂质峰1面积的2倍（0.2%）各杂质总量：不得大于对照溶液中萘普生峰面积（0.5%）第30页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六第四节 含量测定第31页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六（一）直接滴定法

基于本类药物-COOH；可用碱直接滴定，其原理如下：1.原理：2.应用：多国药典用于双水杨酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬测定；USP和BP还用于甲芬那酸的测定。一、酸碱滴定法第32页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六一、酸碱滴定法在中性乙醇中，以酚酞作指示剂；摩尔比为1:1。中性乙醇：①溶解供试品②防止酯水解。目的：扣除乙醇中酸的影响。第33页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六一、酸碱滴定法第34页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六（二）水解后剩余滴定法

1.ASA含量测定原理：条件：水溶液一、酸碱滴定法第35页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六具体试验：I份NaOHI份NaOHVVOVo-V相当于ASA消耗

硫酸的ml数ASA%=(Vo–V)×F×T/W×100%一、酸碱滴定法第36页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六（三）两步滴定法

1.ASA片的含量测定第一步为中和ASA+NaOHASA-Na+H2O水解产物SA+NaOHSA-Na+H2O酸性稳定剂+NaOH中性盐第二步为水解与测定一、酸碱滴定法第37页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六（四）非水溶液滴定法结果用空白试验校正T为33.14mg/ml第38页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六四、紫外分光光度法第39页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六柱分配色谱-紫外分光光度法

USP(24)采用此法同时测定ASA胶囊中

ASA和SA。

1.SA的限量测定

色谱柱的制备；对照品溶液的制备；供试品溶液的制备。2.ASA的含量测定色谱柱的制备；对照品溶液的制备；供试品溶液的制备。第40页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六供试品液：CHCl3液洗脱液1：CHCl3洗脱液2：HAC-

乙醚硅藻土，FeCl3-尿素

玻璃棉硅藻土，Na2CO3供试品液：CHCl3-HCl液洗脱液1：HAC-CHCl3

(1:10)10ml洗脱液2：HAC-CHCl3(1:100)85ml

1-杂质先洗脱2-SA后洗脱max=306nmAu＜As1-杂质先洗脱2-ASA后洗脱

max=280nmASA(mg)=C(Au/As)第41页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六

Ch.P(2010)ASA的胶囊剂的含量测定采用此法。

USP（24）ASA片、对氨基水杨酸钠、甲芬那酸、布洛芬、丙磺舒等及其制剂，采用此法。五、HPLC法第42页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六（一）ASA栓剂的含量测定色谱条件：色谱柱ODSC18；流动相为甲醇：0.1%二乙胺：HAC(40:60:4);检测波长280nm；内标物为咖啡因。系统适用性试验：

n＞2000;ASA与SA与内标物的R＞1.5具体计算：

Cx=Rx/RR×CRW(g)×1/50×2/50=CxW测

=1250×Cx标示量%=W测/W×W平/标示量×100%=Cx×1250×W平/W×标示量×100%第43页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六第五节

体内药物分析第44页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六

一、血清中ASA和SA浓度的HPLC法

1.色谱条件：色谱柱为ODS-C18(150mm×4.6mm,5μm)

流动相为甲醇-水-正丁醇(30:20:1)

检测波长为237nm；内标物为苯甲酸。

2.血清样品预处理

血清100μl+HClO450μl+不同浓度ASA和SA+内标液涡旋混合2min离心5min取上清液20μl进样。

第45页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六3.回归方程：以峰高比（H标/H内）对浓度回归

ASA的回归方程：Y=5.8×10-3+5.29×10-2Xr=0.9996SA的回归方程：Y=6.0×10-3+8.33×10-2Xr=0.9981ASA和SA的线性范围分别为：1～20μg/ml;2～30μg/ml4.回收率：空白血清+五种不同浓度测定，ASA为96.0%～106.0%;SA为92.0%～119.5%;（五种不同浓度均应在线性范围内）

5.检测得H供/H内

6.利用回归方程求得Cx一、血清中ASA和SA浓度的HPLC法第46页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六第47页，共50页，2022年，5月20日，3点31分，星期六色谱条件：