达沙替尼临床临床研究汇总演示教学课件

施达赛主要临床试验施达赛主要临床试验START系列研究结果显示施达赛有效克服伊马替尼耐药仅供内部培训使用2START系列研究结果显示施达赛有效克服伊马替尼耐药仅供内部START-R研究施达赛®治疗伊马替尼耐药的慢性期CML较高剂量伊马替尼好3START-R研究3START-R试验设计：KantarjianHetal.Blood.2007;109:5143-5150.AdaptedfromKantarjianHetal.PresentedatASH.Atlanta.USA达沙替尼70mgBID(n=101)Descriptionofthecontents伊马替尼800mg

(n=49)继续治疗

或

由于下列原因交叉:慢性期CML对于伊马替尼400–600mg/天*耐药随机2:1第12周细胞遗传学评估疾病进展未达到MCyR不耐受*患者具有已知的对于伊马替尼高度耐药的特定BCR-ABL突变:L248V,G250E,Q252H/R,Y253H/F,E255K/V,T315I/D,F317L,而H396P/R被排除。

主要终点=第12周MCyR仅供内部培训使用START-R试验设计：KantarjianHetalSTART-R：12周缓解率（主要终点）

施达赛®优于大剂量伊马替尼P=0.402P=0.0411.KantarjianHetal.(2007)PresentedatASH.Atlanta.USA12周细胞学缓解仅供内部培训使用START-R：12周缓解率（主要终点）

START-R：24个月缓解率

施达赛®明显优于大剂量伊马替尼1.KantarjianHetal.(2007)PresentedatASH.Atlanta.USAMMR:≤0.1%BCR-ABL/controlbyRQ-PCRP=0.017仅供内部培训使用6START-R：24个月缓解率1.KantarjianH施达赛®疗效更持久

更多患者在18个月保持细胞学缓解1008060402000369121518212427进展患者18个月未失去MCyR患者比例施达赛(n=54)590%伊马替尼(n=16)374%进展:WBC升高,失去

CHR/MCyR,证实

AP/BP或死亡1.KantarjianHetal.(2007)PresentedatASH.Atlanta.USA仅供内部培训使用7施达赛®疗效更持久

START-R：24个月PFS

施达赛®明显优于高剂量伊马替尼nPFSat24mos施达赛10186%伊马替尼4965%P=0.0012100806040200 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33进展定义为白细胞增加，失去CHR/MCyR，进展为AP/BP，死亡KantarjianHM,etal.Cancer.2009;115:4136–4724mPFS=65%24mPFS=86%仅供内部培训使用8START-R：24个月PFS

2023由于毒性中断治疗

(%)Grade3/4血细胞减少(%)

1457

血小板减少

3963

中性粒细胞减少伊马替尼达沙替尼

0

5

胸腔积液

2

2

头痛

2

3

腹泻Grade3/4非血液学不良反应(%)

2

1

肌肉骨骼痛

0

1

出血

0

1

外周水肿

4

3

虚弱

3

23中位治疗时间

(月)START-R:施达赛®安全性好，不良反应容易控制

中位随访时间不一致，两药治疗中断率相仿KantarjianHM,etal.Cancer.2009;115:4136–47仅供内部培训使用2023由于毒性中断治疗(%)Grade3/4血细START-R研究结论施达赛®具有更高的MCyR施达赛®达到更快缓解:1

施达赛®缓解率明显优于伊马替尼800mg:1

第12周时施达赛®治疗组的MCyR高于伊马替尼组

(36%vs29%,p=NS)190%接受施达赛®治疗达到MCyR的患者在第18个月维持了MCyR(高剂量伊马替尼组：74%)24个月PFS：施达赛®

86%vs伊马替尼65%,p=0.0012

1.AdaptedfromKantarjianHetal.(2007)Dasatiniborhigh-doseimatinibforpatientswithCP-CMLresistanttostandard-doseimatinib:2–yearfollowupdatafromSTARTR(CA180-017).PresentedatASH.Atlanta.USA仅供内部培训使用START-R研究结论施达赛®具有更高的MCyR施达赛®达

CA180-034研究施达赛®100mgQD是治疗CP-CML的最佳推荐剂量1111CA180-034试验设计治疗662例100mgoncedaily(n=165)140mgoncedaily(n=163)50mgBID(n=167)70mgBID(n=167)100mg140mg慢性期CML对于伊马替尼治疗耐药不理想缓解不耐受随机670例ShahNPetal.JClinOncol28:15s,2010(suppl;abstr6512)139个国际中心入组:July2005–March2006中位治疗时间:29.2月(range<1–54)随访:60个月仅供内部培训使用CA180-034试验设计治疗662例100mgoncShahNPetal.JClinOncol28:15s,2010(suppl;abstr6512)施达赛®

100mgQD治疗24个月最佳反应CHR：完全血液学缓解；MCyR：主要细胞遗传学缓解；CCyR：完全细胞遗传学缓解；仅供内部培训使用13ShahNPetal.JClinOncol28施达赛®

100mgQD治疗后MMR随治疗时间逐年递增31%N=64N=59N=69N=7137%40%43%44%治疗后每年MMR逐年递增，5年累计MMR达44%。N=160累计MMR（%）

12345（年）ShahNPetal.JClinOncol28:15s,2010(suppl;abstr6512)MMR：主要分子学缓解MMR

waslastassessedat52months.仅供内部培训使用14施达赛®100mgQD治疗后MMR随治疗时间逐年递增31CA180-034：缓解后患者将获得持久疗效获得细胞学缓解后89%患者将维持缓解状态WithoutlossofCCyRn12months24months100mgQD8396%89%70mgBID9093%85%140mgQD8493%78%50mgBID8499%93%%维持CCyR0

3691215182124100806040200100mgQD:89%患者24个月维持CCyRShahNPetal.JClinOncol28:15s,2010(suppl;abstr6512)仅供内部培训使用15CA180-034：缓解后患者将获得持久疗效获得细胞学缓解后施达赛100mgQD：疾病进展少随访5年，95%患者维持在慢性期

随访5年，仅5%患者进展为AP/BP期每年进入AP/BP期患者少，95%患者维持在慢性期95%5%仅供内部培训使用16施达赛100mgQD：疾病进展少随访5年，仅5%患者进展为24monOS=91%36monOS=88%48monOS=82%60monOS=78%24monPFS=81%36monPFS=72%48monPFS=63%60monPFS=57%随访60个月，施达赛®100mgQD具有良好的OS和PFSShahNPetal.JClinOncol28:15s,2010(suppl;abstr6512)N=12m24m36m48m60mOS16796%91%88%82%78%PFS16791%81%72%63%57%进展定义为白细胞增加，失去CHR或MCyR，Ph+细胞增加≥30%，进展为AP/BP或死亡。仅供内部培训使用1724mon36mon48mon60mon24mon36mon1%头痛腹泻疲乏呼吸困难浅表水肿胸腔积液肌肉骨骼疼痛恶心皮疹肌痛感染关节痛腹痛1%2%4%2%0%4%2%1%2%0%1%1%12%22%33%28%26%24%24%21%18%18%13%13%12%

施达赛100mgQD的5年安全性数据

*ReportedworstgradeAEwithaminimumfollow-upof24,36,48,and60monthsGiuseppeSaglio,etal.EHA2011Abstract0136所有级别3/4级轻-中度非血液学不良反应发生在用药最初24个月内，3/4级不良反应少。仅供内部培训使用1%头痛腹泻疲乏呼吸困难浅表水肿胸腔积液肌肉骨骼疼痛恶心皮疹3/4级的出血

仅发生2例患者百分数36%24%18%13%施达赛®100mgQD3/4级

血液学不良反应

*ReportedworstgradeAEwithaminimumfollow-upof24,36,48,and60monthsGiuseppeSaglio,etal.EHA2011Abstract0136*ReportedworstgradeAEwithaminimumfollow-upof24,36,48,and60monthsGiuseppeSaglio,etal.EHA2011Abstract01363/4级血液学不良反应一般发生在用药最初12个月内，极少见于用药24个月后，且容易控制仅供内部培训使用3/4级的出血仅发生2例患者百分数36%24%18%13CA180-034研究结论施达赛®100mgQD与其他剂量疗效相当，不良反应更少，为慢性期推荐剂量。施达赛®二线治疗CP-CML疗效显著，89%患者获得MCyR后24个月保持稳定。施达赛®安全性好，不良反应少且容易控制；5年随访PFS为78%，OS为57%，5年累计进展率为5%。20CA180-034研究结论施达赛®100mgQD与其他剂量CA180160研究在对甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受的中国患者中开展的II期研究

仅供内部培训使用CA180160研究仅供内部培训使用研究中心中国医学科学院血液病医院(PI:王建祥）第二军医大学长海医院（closed:20Aug09)（PI：王建民）

福建协和医院（PI：胡建达）广州南方医院（PI：孟凡义）

北京大学人民医院（PI：黄晓军）苏州大学附属第一医院（PI：吴德沛）浙江大学医学院第一附属医院（PI：金洁）华西医科大学第一附属医院（PI：刘霆）上海瑞金医院（PI：沈志祥）江苏省人民医院（PI：李建勇）仅供内部培训使用22研究中心中国医学科学院血液病医院(PI:王建祥）仅供内部培治疗对伊马替尼耐药或不耐受的中国患者，N=121CML-CP70mgBid*(N=4)CML-CP100mgQD(N=59)CML-AP,BC以及Ph+ALL70mgBid(N=62)疾病进展或不耐受*在amendment03批准之前,4例慢性期患者服用70mgBID，后改为100

mgQDPrimaryendpoint:MCyRPrimaryendpoint:OHR研究设计次要目的：

慢性期CML受试者：

评价CHR率

评价至MCyR的时间及其持续时间

评价PFS

评价达沙替尼的血浆药代动力学（PK）特征

ADCML和Ph+ALL受试者：评价至CHR和OHR的时间及其持续时间评价CyR率（可选择）

评价PFS评价达沙替尼的血浆药代动力学特征MCyR：主要遗传学缓解OHR：总体血液学缓解仅供内部培训使用治对伊马替尼耐药或不耐受的中国患者，N=121CML-CP总结—有效性

慢性期CML

既往经伊马替尼治疗后对伊马替尼产生耐药或不耐受的慢性期CML患者在接受达沙替尼（100mgQD）治疗后，MCyR率达到50.8%，CHR率则达到了91.5%。

缓解是持久的，所有达到MCyR患者的慢性期CML患者在整个研究期间都保持了缓解状态

加速期CML

对伊马替尼产生耐药或不耐受的加速期患者在接受达沙替尼（70mgBID）治疗后，临床相关的CHR率和MCyR率分别达到52%、40%。

60%的加速期CML患者在延长的随访期时仍在接受治疗证明了达沙替尼所产生缓解作用的持久性，达到CHR的患者只有2名之后失去CHR。

急变期CML

对伊马替尼产生耐药或不耐受的急变期CML/Ph+ALL患者在接受达沙替尼（70mgBID）治疗后，临床相关的CHR率达到16.2%，OHR率达到35.1%，MCyR率达到21.6%。

达到CHR的患者只有1名之后失去CHR。仅供内部培训使用24总结—有效性

仅供内部培训使用24总结—安全性达沙替尼持续表现出其6个月随访初始显示的可接受安全性及易于管理的特点。

中国的慢性期、加速期和急变期CML/Ph+ALL患者出现的AE基本符合全球临床项目中观察到的达沙替尼的安全性特点胸腔积液在中国各期CML患者中发生率较低

骨髓抑制在中国患者中较为常见。可以通过中断给药、减少剂量或标准支持治疗等方法进行控制。只有1名患者因为骨髓抑制而停止了治疗。

与全球数据一致，中国患者未出现与药物有关的QTc间期延长和心脏疾病等方面的重度AE。仅供内部培训使用25总结—安全性达沙替尼持续表现出其6个月随访初始显示的可接受CA180-056

DASISION：DasatinibVersusImatinibStudyIn

Treatment-naïveCML

仅供内部培训使用CA180-056

DASISION：Dasatinib研究设计主要终点: 12个月确定的CCyR次要终点: 任何时候MMR其它终点: CCyR,MMR,CCyR的时间,达到CCyRandMMR的时间,PFS，疾病进展到AP/BP,总生存随访5years随机*Imatinib400mgQD(n=260)Dasatinib100mgQD(n=259)n=519108中心26国家*StratifiedbyHasfordriskscoreAP=acceleratedphase;BP=blastphase;CCyR=completecytogeneticresponse;

MMR=majormolecularresponse;PCyR=partialcytogeneticresponse;

PFS=progression-freesurvival;QD=oncedailyASCO2010,Abstract#LBA6500仅供内部培训使用研究设计主要终点: 12个月确定的CCyR随访5yea中国参与的研究中心中国医学科学院血液病医院(PI:王建祥）福建协和医院（PI：胡建达）北京大学人民医院（PI：黄晓军）上海瑞金医院（PI：沈志祥）仅供内部培训使用28中国参与的研究中心中国医学科学院血液病医院(PI:王建祥）结论一线治疗CML时，dasatinib比imatinib更快更深达到分子学缓解本研究发现，dasatinib比imatinib组中的患者，在第3个月的时候有更多的患者BCR-ABL水平≤10%：84%vs64%两组中，在第3个月的时候BCR-ABL水平≤10%的患者，更可能会：

–更可能会在第12及24个月达到MMR–更可能会在第12及24个月达到CCyR–进展为AP/BP的可能性更低–第24个月时具有更高的PFS和OS(生存数据尚初步;计划随访5年)本研究提示dasatinib可更快更深达到分子学缓解，或许能为患者带来更良好的长期生存获益仅供内部培训使用结论一线治疗CML时，dasatinib比imatinib更施达赛主要临床试验施达赛主要临床试验START系列研究结果显示施达赛有效克服伊马替尼耐药仅供内部培训使用31START系列研究结果显示施达赛有效克服伊马替尼耐药仅供内部START-R研究施达赛®治疗伊马替尼耐药的慢性期CML较高剂量伊马替尼好32START-R研究3START-R试验设计：KantarjianHetal.Blood.2007;109:5143-5150.AdaptedfromKantarjianHetal.PresentedatASH.Atlanta.USA达沙替尼70mgBID(n=101)Descriptionofthecontents伊马替尼800mg

(n=49)继续治疗

或

由于下列原因交叉:慢性期CML对于伊马替尼400–600mg/天*耐药随机2:1第12周细胞遗传学评估疾病进展未达到MCyR不耐受*患者具有已知的对于伊马替尼高度耐药的特定BCR-ABL突变:L248V,G250E,Q252H/R,Y253H/F,E255K/V,T315I/D,F317L,而H396P/R被排除。

主要终点=第12周MCyR仅供内部培训使用START-R试验设计：KantarjianHetalSTART-R：12周缓解率（主要终点）

施达赛®优于大剂量伊马替尼P=0.402P=0.0411.KantarjianHetal.(2007)PresentedatASH.Atlanta.USA12周细胞学缓解仅供内部培训使用START-R：12周缓解率（主要终点）

START-R：24个月缓解率

施达赛®明显优于大剂量伊马替尼1.KantarjianHetal.(2007)PresentedatASH.Atlanta.USAMMR:≤0.1%BCR-ABL/controlbyRQ-PCRP=0.017仅供内部培训使用35START-R：24个月缓解率1.KantarjianH施达赛®疗效更持久

更多患者在18个月保持细胞学缓解1008060402000369121518212427进展患者18个月未失去MCyR患者比例施达赛(n=54)590%伊马替尼(n=16)374%进展:WBC升高,失去

CHR/MCyR,证实

AP/BP或死亡1.KantarjianHetal.(2007)PresentedatASH.Atlanta.USA仅供内部培训使用36施达赛®疗效更持久

START-R：24个月PFS

施达赛®明显优于高剂量伊马替尼nPFSat24mos施达赛10186%伊马替尼4965%P=0.0012100806040200 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33进展定义为白细胞增加，失去CHR/MCyR，进展为AP/BP，死亡KantarjianHM,etal.Cancer.2009;115:4136–4724mPFS=65%24mPFS=86%仅供内部培训使用37START-R：24个月PFS

2023由于毒性中断治疗

(%)Grade3/4血细胞减少(%)

1457

血小板减少

3963

中性粒细胞减少伊马替尼达沙替尼

0

5

胸腔积液

2

2

头痛

2

3

腹泻Grade3/4非血液学不良反应(%)

2

1

肌肉骨骼痛

0

1

出血

0

1

外周水肿

4

3

虚弱

3

23中位治疗时间

(月)START-R:施达赛®安全性好，不良反应容易控制

中位随访时间不一致，两药治疗中断率相仿KantarjianHM,etal.Cancer.2009;115:4136–47仅供内部培训使用2023由于毒性中断治疗(%)Grade3/4血细START-R研究结论施达赛®具有更高的MCyR施达赛®达到更快缓解:1

施达赛®缓解率明显优于伊马替尼800mg:1

第12周时施达赛®治疗组的MCyR高于伊马替尼组

(36%vs29%,p=NS)190%接受施达赛®治疗达到MCyR的患者在第18个月维持了MCyR(高剂量伊马替尼组：74%)24个月PFS：施达赛®

86%vs伊马替尼65%,p=0.0012

1.AdaptedfromKantarjianHetal.(2007)Dasatiniborhigh-doseimatinibforpatientswithCP-CMLresistanttostandard-doseimatinib:2–yearfollowupdatafromSTARTR(CA180-017).PresentedatASH.Atlanta.USA仅供内部培训使用START-R研究结论施达赛®具有更高的MCyR施达赛®达

CA180-034研究施达赛®100mgQD是治疗CP-CML的最佳推荐剂量4011CA180-034试验设计治疗662例100mgoncedaily(n=165)140mgoncedaily(n=163)50mgBID(n=167)70mgBID(n=167)100mg140mg慢性期CML对于伊马替尼治疗耐药不理想缓解不耐受随机670例ShahNPetal.JClinOncol28:15s,2010(suppl;abstr6512)139个国际中心入组:July2005–March2006中位治疗时间:29.2月(range<1–54)随访:60个月仅供内部培训使用CA180-034试验设计治疗662例100mgoncShahNPetal.JClinOncol28:15s,2010(suppl;abstr6512)施达赛®

100mgQD治疗24个月最佳反应CHR：完全血液学缓解；MCyR：主要细胞遗传学缓解；CCyR：完全细胞遗传学缓解；仅供内部培训使用42ShahNPetal.JClinOncol28施达赛®

100mgQD治疗后MMR随治疗时间逐年递增31%N=64N=59N=69N=7137%40%43%44%治疗后每年MMR逐年递增，5年累计MMR达44%。N=160累计MMR（%）

12345（年）ShahNPetal.JClinOncol28:15s,2010(suppl;abstr6512)MMR：主要分子学缓解MMR

waslastassessedat52months.仅供内部培训使用43施达赛®100mgQD治疗后MMR随治疗时间逐年递增31CA180-034：缓解后患者将获得持久疗效获得细胞学缓解后89%患者将维持缓解状态WithoutlossofCCyRn12months24months100mgQD8396%89%70mgBID9093%85%140mgQD8493%78%50mgBID8499%93%%维持CCyR0

3691215182124100806040200100mgQD:89%患者24个月维持CCyRShahNPetal.JClinOncol28:15s,2010(suppl;abstr6512)仅供内部培训使用44CA180-034：缓解后患者将获得持久疗效获得细胞学缓解后施达赛100mgQD：疾病进展少随访5年，95%患者维持在慢性期

随访5年，仅5%患者进展为AP/BP期每年进入AP/BP期患者少，95%患者维持在慢性期95%5%仅供内部培训使用45施达赛100mgQD：疾病进展少随访5年，仅5%患者进展为24monOS=91%36monOS=88%48monOS=82%60monOS=78%24monPFS=81%36monPFS=72%48monPFS=63%60monPFS=57%随访60个月，施达赛®100mgQD具有良好的OS和PFSShahNPetal.JClinOncol28:15s,2010(suppl;abstr6512)N=12m24m36m48m60mOS16796%91%88%82%78%PFS16791%81%72%63%57%进展定义为白细胞增加，失去CHR或MCyR，Ph+细胞增加≥30%，进展为AP/BP或死亡。仅供内部培训使用4624mon36mon48mon60mon24mon36mon1%头痛腹泻疲乏呼吸困难浅表水肿胸腔积液肌肉骨骼疼痛恶心皮疹肌痛感染关节痛腹痛1%2%4%2%0%4%2%1%2%0%1%1%12%22%33%28%26%24%24%21%18%18%13%13%12%

施达赛100mgQD的5年安全性数据

*ReportedworstgradeAEwithaminimumfollow-upof24,36,48,and60monthsGiuseppeSaglio,etal.EHA2011Abstract0136所有级别3/4级轻-中度非血液学不良反应发生在用药最初24个月内，3/4级不良反应少。仅供内部培训使用1%头痛腹泻疲乏呼吸困难浅表水肿胸腔积液肌肉骨骼疼痛恶心皮疹3/4级的出血

仅发生2例患者百分数36%24%18%13%施达赛®100mgQD3/4级

血液学不良反应

*ReportedworstgradeAEwithaminimumfollow-upof24,36,48,and60monthsGiuseppeSaglio,etal.EHA2011Abstract0136*ReportedworstgradeAEwithaminimumfollow-upof24,36,48,and60monthsGiuseppeSaglio,etal.EHA2011Abstract01363/4级血液学不良反应一般发生在用药最初12个月内，极少见于用药24个月后，且容易控制仅供内部培训使用3/4级的出血仅发生2例患者百分数36%24%18%13CA180-034研究结论施达赛®100mgQD与其他剂量疗效相当，不良反应更少，为慢性期推荐剂量。施达赛®二线治疗CP-CML疗效显著，89%患者获得MCyR后24个月保持稳定。施达赛®安全性好，不良反应少且容易控制；5年随访PFS为78%，OS为57%，5年累计进展率为5%。49CA180-034研究结论施达赛®100mgQD与其他剂量CA180160研究在对甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受的中国患者中开展的II期研究

仅供内部培训使用CA180160研究仅供内部培训使用研究中心中国医学科学院血液病医院(PI:王建祥）第二军医大学长海医院（closed:20Aug09)（PI：王建民）

福建协和医院（PI：胡建达）广州南方医院（PI：孟凡义）

北京大学人民医院（PI：黄晓军）苏州大学附属第一医院（PI：吴德沛）浙江大学医学院第一附属医院（PI：金洁）华西医科大学第一附属医院（PI：刘霆）上海瑞金医院（PI：沈志祥）江苏省人民医院（PI：李建勇）仅供内部培训使用51研究中心中国医学科学院血液病医院(PI:王建祥）仅供内部培治疗对伊马替尼耐药或不耐受的中国患者，N=121CML-CP70mgBid*(N=4)CML-CP100mgQD(N=59)CML-AP,BC以及Ph+ALL70mgBid(N=62)疾病进展或不耐受*在amendment03批准之前,4例慢性期患者服用70mgBID，后改为100

mgQDPrimaryendpoint:MCyRPrimaryendpoint:OHR研究设计次要目的：

慢性期CML受试者：

评价CHR率

评价至MCyR的时间及其持续时间

评价PFS

评价达沙替尼的血浆药代动力学（PK）特征

ADCML和Ph+ALL受试者：评价至CHR和OHR的时间及其持续时间评价CyR率（可选择）

评价PFS评价达沙替尼的血浆药代动力学特征MCyR：主要遗传学缓解OHR：总体血液学缓解仅供内部培训使用治对伊马替尼耐药或不耐受的中国患者，N=121CML-CP总结—有效性

慢性期CML

既往经伊马替尼治疗后对伊马替尼产生耐药或不耐受的慢性期CML患者在接受达沙替尼（100mgQD）治疗后，MCyR率达到50.8%，CHR率则达到了91.5%。

缓解是持久的，所有达到MCyR患者的慢性期CML患者在整个研究期间都保持了缓解状态

加速期CML

对伊马替尼产生耐药或不耐受的加速期患者在接受达沙替尼（70mgBID）治疗后，临床相关的CHR率和MCyR率分别达到52%、40%。

60%的加速期CML患者在延长的随访期时仍在接受治疗证明了达沙替尼所产生缓解作用的