浅析质量风险管理

浅析质量风险管理2018/7/19/10:59来源：中国制药装备周立法摘要：立即颁布的新版GMP提出了药品质量风险治理的概念。从质量风险治理的目的、内容、步骤着手，浅析质量风险治理的方向、方式以及与GMP的相关联的条款，从而降低药品质量风险，规避药品质量缺陷的发生，为大众的健康制造安全有效、质量可控的放心药品。关键词：药品；质量风险；治理新修订的GMP立即颁布实施，在学习国家食药监安函（2018）18号文件附件，即《药品生产质量治理规范》（专家修订稿）（下简称为新版GMP）后，觉得新颁布的GMP与国际上发达国家的GMP要求更靠近，专门其提出了“质量授权人制度”、“变更操纵”、“纠偏处理”和“质量风险治理”等新增加或进一步强调的内容，凸显了新版GMP的亮点所在，这必将对我国的药品研发、生产、营销提出更高的要求，这些指导性的规范条款也为制药企业提升自身的技术水平提供了依据。在学习了新版GMP后，结合自己多年在药厂生产一线的工作体会，对新版GMP的“药品质量的风险治理”谈些体会，以与药厂同仁进行交流，探究降低药品质量风险的方法。药品质量风险治理的提出1.1新版GMP的要求新版GMP在总则后面把质量治理列为第2章节，凸显了“质量治理”的重要性。具体项目与条款数归纳如表1,这说明对药品进行风险治理是GMP的要求。表1具体项目与条款数归纳1.2质量风险治理的目的与内容1.2.1质量风险治理的目的质量风险治理的目的是幸免让患者承担药品在安全、疗效和质量上的风险，尽可能降低药品在流通环节的风险，这与制药人平常所倡导的“药品不是一样商品而是关系人民的身心健康的专门商品”的提法完全吻合。中国自古就有“人命之贵，重于千金”的理念，更有“医者当问良心，药者当付全力”、坚持治病救人、药品质量第一的治业古训，这也是中国历代制药人对药品进行质量风险治理的经典之句，因此对药品进行质量风险治理的目的确实是以法规的形式指导药企规避质量事故或药害事件的发生，爱护患者的切身利益。1.2.2质量风险治理的内容药品质量风险治理建议从以下3方面进行。（1）药品疗效（适应症）方面的风险治理。这是对药品最差不多的要求，即“可靠有效”能治疗疾病，达到用药的目的，也是药物品质的保证，对症下药有成效药品面市销售也应“有效”。药品安全方面的操纵。药品安全方面的风险治理表达在药品毒副作用的大小，以及药品在使用过程中会可不能发生不良反应。在药品研发(临床时期)、生产制造、流通营销时期都应注意用药安全，防止药品的毒副作用危害患者，把不良反应降到最低水平。防止安全方面的风险对患者而言显得更重要。药品流通使用过程中的风险治理。流通过程中的风险治理包括运输、储存、分发、使用各个环节，这是合格药品出厂后所经历的漫长过程，对那个过程的风险操纵远比在药厂复杂，那个环节也是药品生命周期不可缺少的一环。药品质量风险治理的由来(1)最早能够见于FDA在2002年公布的《21世纪GMP》中“一种基于风险治理的方法”，提出了质量风险治理的概念。2005年，人用药品注册技术要求国际和谐会(ICH)把质量风险治理写入文件中，并纳入GMP治理范畴。质量风险治理的提出是GMP治理水平的提升与完善，GMP也由最初的关注时期上升为实施时期，由体会型向科学知识治理型提升。质量风险治理的方式新版GMP对药品生产企业提出必须对药品的整个生命周期依据科学知识和体会进行评估，并最终与爱护患者的利益相关联。不难看出进行药品质量风险治理其关键要素为以下几个：药品的整个生命周期、科学知识与体会、评估和爱护患者。风险治理的方式由表2简略说明。时间段j函盖药晶整十生命周期習理步骤质量凤险的评估旗星险的控制旗量凤险的沟谨昔理方沽质呈皿险前擔性苜理质量珂险回顾性習理表2风险治理的方式质量风险的评估风险评估时期是先要对产生风险的缘故、表现形式和引起的危害进行评估。辨别(识别)质量风险产生的环节，找出风险产生的关键因素及关键点。分析质量风险产生的缘故以及发生的概率，找出要紧的缘故和产生风险的关键要素。危害程度的判定：风险对药品质量阻碍范畴、严峻性以及有否次生危害风险。评估质量风险的级别，可能会有两种情形：1)显形风险，即可见的、已有的或历史上曾发生过的；2)隐形风险：正在发生尚未表现出来或在药品有效期内会慢慢显示出来。评估风险对正在生产的药品或已上市销售的药品阻碍程度与范畴，分清是要紧风险依旧次要风险。药品质量风险的操纵质量风险操纵能够表达在风险操纵的方法、操纵的措施和操纵的过程3个方面。2.2.1风险操纵的方法质量风险操纵方法的着眼点在于人员、硬件和软件3个部分。人员。与产生风险或质量缺陷相关联的工作人员的职业素养、岗位培训、操作水平有关，以此着手采取措施，加以改进或补偿，来操纵质量风险的发生。硬件及材料。从厂房、设备、环境以及原辅材料方面找出阻碍因素着手操纵。软件。从与产生风险相关联的文件(例如SOP、工艺规程、检测方法、安全操作规程等方面)进行风险的操纵。2.2.2风险操纵的措施制定的风险操纵措施要符合3个原则：有效、可控、可追溯检查。有效：指操纵措施针对性强，有的放矢，治根，能防范风险的再发生。可控：可操作性强，解决实质性问题，不做表面文章。成效显著：在实施了这些措施后能杜绝药害事件的发生，补偿药品的质量缺陷，以提高药品的质量。2.2.3风险操纵的过程为规避风险的再次发生，应对药品的生产制造过程、储存、分发、营销的流通过程和医疗使用过程进行全面的操纵。操纵的过程涵盖了供应链、生产制造、分发流通3个过程的全部。质量风险治理的沟通质量风险治理的沟通表达在对内和对外两个方面：对内而言，产品的缺陷以及质量投诉的信息均应在企业内部各相关部门、生产环节相互沟通，做到信息共享，从而引起企业全员对风险的重视、关注、献策、预防；对外而言，应重视风险的级别、危害程度以及操纵措施，及时与外界沟通，如通过行业的质量公报等有关传媒进行正面的宣传，对患者和社会进行沟通。具体如下：沟通要表达在文件上，有记录，能够列入药品的质量档案中，对质量风险评估后的操纵措施、整改结果均要以文件记录形式公布，必要时通过媒体对外宣传、公布。向主管部门和监管部门沟通，争取专业机构的指导，把因药品质量缺陷给患者带来的危害降到最低水平。企业应设立发言人制度和建立质量风险治理制度，由授权的质量发言人对外联络沟通。药品质量风险治理的评审汇总、归纳、总结质量风险产生的体会教训，以文件形式供评审使用。药企主管质量的部门或地点监管部门对发生质量风险的过程进行评审，评审风险治理的操纵措施能否防止风险的再发生，评审的结果应有文件记录，并得到质量主管部门的认可。制定出评审后再检查的措施打算。质量风险治理方式完成上述风险治理的4个步骤即完成了1个治理循环，如此的步骤可用两种方式进行。质量风险治理示意如图1。图1质量风险治理示意2.5.1质量风险前瞻性治理关于已作出评估的质量风险，尚未有药品上市进入流通环节，可采纳前瞻性方式进行治理，做到事先排除防止，这种方式可用于工艺变更、供应链变化、环境改变等引起的质量风险治理。2.5.2质量风险回忆性治理对差不多发生的质量问题，在通过评估、操纵沟通，评审后为防止再发生，在药品生产制造、储运流通以及使用过程中用回忆性治理方式进行治理。质量风险治理的方向在药品整个生命周期内容易产生质量问题或缺陷的环节确实是风险治理的方向。阻碍药品质量的要紧因素阻碍药品质量的要紧因素表达在以下8个方面：（1）人员的素养与操作水平；（2）原辅材料变动引起的质量风险；（3）与药物直截了当接触的包装材料；（4）生产工艺变更引起的风险；（5）关键设备的变更；（6）外协作、供应链的变动；（7）公用系统、环境的变更；（8）流通、使用环节的疏漏。在全过程中，这8个方面应成为质量风险治理的要紧方向。建立不同侧重点的风险治理制度质量主管部门应对这8个方面要求相应的部门建立不同侧重点的风险治理制度。药品生产制造企业，应以提高药品的生产水平、加强对药品质量的可控性为目标，对药品生产的全过程进行由全员参与的质量治理，并结合企业的质量方针对药品生产实施全面的质量治理，即TQM治理。对药品监管部门而言，应依据药品质量风险评估的级别以及已发生的药品不良反应的记录调整监管力度与频次，防患于未然。质量风险集中于两个方面药品生产企业常遇到的质量风险集中于两个方面，即工艺变更和供应链的变更。药品生产工艺变更引起的质量风险任何一个批准实施并体会证过的生产工艺在变更时都会或多或少阻碍产品质量，这就要求对工艺变更进行质量风险的治理，确定其对质量产生的阻碍，并进行有效的验证，以确保药品质量标准能严格执行。（1）生产工艺变更引起的质量风险评估可分要紧变更和次要变更两种形式评估，如表3所示。变更级别 辨别2判定主要的工艺变更工莒条件变动、主产流程的坯配比处方的改, 变、质量标准的改变'检测方法的变动次要的工艺变更操作上的变动、包菱设计变更、包装形式的变动、人员的变动表3要紧变更和次要变更两种形式评估（2）在新版GMP中提出“对阻碍产品质量的变更进行评估治理”，评估其变更对质量的阻碍，可能阻碍的范畴有4种：对产品质量会产生潜在的阻碍、对产品标准产生阻碍（质量标准）、对产品质量在有效期内的可控性阻碍、对产品质量稳固性的阻碍，这些在GMP第10章第4节中有详细的表述。评估后按操纵、沟通、评审的步骤进行有效治理。供应链变动引起的质量风险的治理原辅、包材在药品生产过程中若发生变更也会对药品产生质量缺陷。新版GMP中对供应商的资质审批有明确的规定，在供应链发生变化时要进行验证并做好稳固性考察，确保药品质量不受阻碍，对不符合要求的原辅、包材应拒绝使用。3.3.3其他因此，还有其他因素会阻碍药品质量，但只要从源头把控，对供应、生产、流通、使用几个环节进行风险的治理，完全能够杜绝药害事件的发生。新版GMP引入与药品质量风险治理相关联的条款新版GMP引入与药品质量风险治理相关联的条款有下列几个方面：（1）引入了“药品质量问题的分析”：事先分析，推测防患，监督检查；（2）引入了“质量授权人制度”：明确责任，幸免干扰，重点突现“授权”；（3）引入了“质量风险治理”：对药品整个生命周期进行治理。（1） 对质量进行风险治理，确保用药安全，防止类似“齐二药”和“欣弗”事件等药害事件发生。中华医药在药品质量风险治理方面就有“修合无人见，存心有天知”的执业古训，其终极目的也是为了爱护患者的利益；“悬壶济世，普救苍生”，质量的风险治理与制药企业诚信体系的建立也是息息相关的。（2） 企业要做好质量风险治理工作就要建立起独立的质量自检体系和进行质量审计的制度。主管质量的部门能独立、细致和有效地自检，监控企业执行、实施GMP的状况，有针对性地提出必要的整改措施，评估潜在的质量风险，防止质量缺陷的产生。（3） 认真贯彻执行GMP是进行质量风险治理不可缺少的一个环节。在新版GMP中突出了几个问题与质量风险治理息息相关不可分割：1）专门情形的分析与调查（00S）；2）产品放行责任人制度；3）变更操纵；4）偏差处理；5）纠偏与预防措施（CAPA）；6）回忆性分析。（4） 企业建立药品不良反应的监管制度，重视质量投诉是进行风险治理最直观的手段。“投诉”也是GMP规定的条款，投诉能够使药企及早发觉差不多存在的质量缺陷和潜在风险，为风险的评估与操纵提供直截了当的素材。（5）把风险治理植入企业日常GMP治理中，使其成为GMP中一个必不可少的环节，能够最大程度降低质量风险的发生，使企业生产的药品安全有效，质量可控。质量风险治理贯穿于药品的整个生命周期5.1药品整个生命周期中3个环节药品整个生命周期中的3个环节（见图2）不可缺少，不可分割。3个环节中，易被企业忽视的是后面两个环节，在储运流通时需防止环境对药品的污染，确保药品在流通过程中的安全。进入终端使用环节，规范用药安全，加强教育与宣传。例如：给药途径、方式、剂量、禁忌症等，均应安民告示在先，幸免使用不当引起不良反应。治理好3个环节上的人和物对药品产生污染的要紧污染源来自人和物，除了在工程设计时将人流、物流分开，更重要的是制药人自身的修养和职业道德，只有具备了高素养、有责任心的工作人员，才能有效地进行质量的风险治理。连续稳固性考察打算产品“连续稳固性考察打算”也应列入风险治理，专门是在药品有效期内的稳固性对药品安全与有效至关重要，连续稳固在整个药品生命周期不可缺少。结语药品质量源于设计，源于生产，对药品进行质量风险治理确实是用科学的方法和制药人的体会对药品的安全性