医学肿瘤遗传学课件

肿瘤遗传学

Cancer(Tumor)Genetics1肿瘤遗传学

Cancer(Tumor)G本章重点内容提示染色体不稳定综合征的类型Ph染色体和14q+染色体形成机制及意义癌基因概念、功能分类、激活机制抑癌基因及研究途径二次突变学说肿瘤发生的多阶段过程(以结肠癌为例)2本章重点内容提示染色体不稳定综合征的类型2第一节环境因素与肿瘤发生第二节肿瘤发生的遗传因素第三节遗传性肿瘤第四节遗传性癌前病变第五节染色体异常与肿瘤第六节染色体不稳定综合征与肿瘤发生第七节癌基因和抑癌基因第八节癌发生的多阶段学说主要内容3第一节环境因素与肿瘤发生主要内容3肿瘤:一群生长失去正常调控的细胞形成的新赘生物(neoplasm)。85﹪为癌(carcinoma)2﹪为肉瘤(sarcoma)5﹪为淋巴瘤(lymphoma)3﹪为白血病(leukemia)肿瘤遗传学(CancerGenetics)应用遗传学的根本原理、方法,从遗传方式、遗传流行病学、细胞遗传和分子遗传学等不同的角度探讨肿瘤发生与遗传的关系,肿瘤防治的新途径,进而开辟一门多学科渗透的新兴学科。4肿瘤:一群生长失去正常调控的细胞形成的新4癌发生于一个细胞的(恶变)克隆。──癌起源于单细胞的恶变癌有家族性和散发性。──发生在生殖细胞的突变是可遗传的肿瘤的发生多因素、多基因、多阶段、多途径几个观点5癌发生于一个细胞的(恶变)克隆。肿瘤的发生多因素、多基因、多癌发生涉及多个基因的变化。细胞水平──癌是体细胞遗传病基因水平──癌是多基因病癌的发生与常见的复杂性疾病一样,也是由遗传因素(基因变化)和环境相互作用的结果──癌是多因素病癌的遗传事件不是单一而是多途径如DNA甲基化。──癌是多途径机制癌的发生经历基因屡次突变的累积,其开展是一个多阶段的过程。──癌是多阶段──早发现、早治疗、早预防6癌发生涉及多个基因的变化。6第一节环境因素与肿瘤发生化学致癌物射线病毒烟草和酒精等7第一节环境因素与肿瘤发生化学致癌物7一、化学致癌物是80-90﹪人类肿瘤形成的病因。大量的动物实验证实:肿瘤发生需要两个主要阶段,即始动阶段和促进阶段。当细胞暴露于一定量的始动剂可能癌变时,标志始动阶段的开始。始动阶段通常是快速的,且不可逆转。促进阶段的特点是肿瘤细胞(始动细胞)的永生化和克隆化。此外,促进阶段的因素(促进剂)不直接影响DNA,故对细胞的影响是可逆的。8一、化学致癌物8(一)始动阶段肿瘤始动阶段的致癌物是一系列天然的或人工合成的化合物,分为直接作用和间接作用化合物或致癌物前体。前者自身为致癌物,后者通过体内代谢最终转变为致癌物。9(一)始动阶段9

在致癌物前体中主要的一类酶是细胞色素P-450依赖性单氧化酶的同工酶,在群体中,酶的活性和诱导性的变异较大。例如,其中一种同功酶CYP1A1负责多环芳香类碳水化合物的代谢。群体中10﹪的个体拥有这种高度诱导形式的酶,因此,编码这些酶的基因具有多态性,影响人群对某一致癌物的易感性。其中,吸烟者患肺癌的风险较高与此基因变异相关。10在致癌物前体中主要的一类酶是细胞色素P-450依赖性(二)促进阶段

当经历始动阶段的细胞暴露于促进剂时,遗传损伤的细胞数将增加。随着持续分裂,这些具有遗传突变的细胞将面临着选择。因此,促进阶段涉及癌前病变细胞的增殖、恶性转化及肿瘤的进展等。11(二)促进阶段11促进剂不致突变,是通过诱导细胞增殖机制而起到促进肿瘤的作用。如蛋白激酶C是磷酸肌醇信号传导通路的复合物,正常情况下受控于第二信使乙酰甘油,TPA(纤维蛋白酶原冲动子)激活蛋白激酶C,活化的蛋白激酶C引起靶蛋白的磷酸化,最终刺激细胞增殖。12促进剂不致突变,是通过诱导细胞增殖机制而起到促进肿瘤二、辐射

辐射能量,如紫外线或电离辐射,在体外使细胞转化,在体内诱发肿瘤。辐射起致突变作用,通过造成DNA损伤而引起细胞的恶性转化。

13二、辐射13

紫外线有三种波长:UVA(320-400nm),UVB(280-320nm)和UVC(200-280nm)。UVB易被DNA碱基吸收,引起DNA碱基的改变,因此,被认为与皮肤癌的发生有关。14紫外线有三种波长:UVA(320-400nm),UV电离辐射包括电磁辐射(X-线和γ线)和特殊辐射(α-粒子、β-粒子、原子和中子)。自然环境的一局部,具有致癌性。电离辐射是广泛的致癌物,可以诱导几乎任何年龄、任何物种的任何组织癌变。与紫外辐射不同,单独置于电磁辐射足以形成肿瘤。15电离辐射包括电磁辐射(X-线和γ线)和三、病毒现已发现大量与人类肿瘤相关的DNA和RNA病毒。这些病毒是通过整合到宿主细胞DNA而发挥作用的。对DNA肿瘤病毒而言,癌基因是病毒基因组的整合局部,对RNA肿瘤病毒而言,癌基因为病毒的供体,即病毒RNA经逆转录变为前病毒,再整合到宿主基因组。

16三、病毒16常见的DNA肿瘤病毒:EBV、乳头瘤病毒(HPV)和乙肝病毒。常见的RNA病毒:人类T细胞白血病病毒和人类免疫缺陷病毒。EBV主要与Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的发生相关。98﹪非洲人Burkitt淋巴瘤有EBV感染史。100﹪的鼻咽癌有EBVDNA。免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和肿瘤在内的多种疾病。17常见的DNA肿瘤病毒:EBV、乳头瘤病毒171818一.癌家族(Cancerfamily)某些癌症具有家族性聚集倾向,表现为一个家系几代人多个成员、同一/不同器官恶性肿瘤

许多常见肿瘤如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胃癌等发生,一级亲属再发风险高于一般群体3－10倍。如:Lynch癌家族综合征Li-Fraumeni综合征第二节肿瘤发生的遗传因素19一.癌家族(Cancerfamily)第二节肿瘤发生Lynch癌家族综合征特点:1.肿瘤发生率高;2.某种肿瘤(腺癌、肉瘤)发病率高;3.肿瘤有多发性(部位);4.发病年龄早;5.符合常染色体显性遗传特点。20Lynch癌家族综合征特点:1.肿瘤发生率高;20Li-Fraumeni综合征(LFS)是以乳腺癌为主的癌家族综合征,呈AD,还患有脑瘤,骨肉瘤,横纹肌肉瘤,白血病,肺癌,结肠癌,肾上腺皮质癌等。21Li-Fraumeni综合征(LFS)是以乳腺癌为主的癌家族二.同卵双生子发病一致率研究77对白血病患者双生子调查:同卵双生者发病一致率高遗传因素20对同卵双生子发病部位调查:患者患同一部位的同样肿瘤遗传因素22二.同卵双生子发病一致率研究22三.肿瘤发生率的种族差异不同种族中某些肿瘤发病率有明显差异例如:鼻咽癌中国人马来人印度人

移居到美国的华人比美国人高34倍。

松果体瘤日本比其他民族高十余倍。

──种族差异主要是遗传差异所致,在肿瘤发生中也起作用。23三.肿瘤发生率的种族差异23第三节遗传性肿瘤p433少数来源于神经或胚胎组织的肿瘤常为遗传性肿瘤。这些肿瘤按常染色体显性遗传方式遗传,常为双侧性或多发性,发病早于散发型病例。遗传性肿瘤虽然少见,但在肿瘤病因学研究上有重要意义。24第三节遗传性肿瘤p433少数来源于神经或胚胎一.视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma,RB)儿童期(多在4岁以前)发病的一种眼内的恶性肿瘤发生率约1/21000～1/10000临床表现:早期为眼底灰白色肿块,多无自觉病症,以后肿瘤长入玻璃体,使瞳孔呈黄色光反射时,才容易被发现,称为“猫眼〞。遗传型多为双侧发病,发病早,有家族史。非遗传型多为单侧发病,且在2岁以后才发病。25一.视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma,RB)遗传视网膜母细胞瘤(RB)

遗传性非遗传性(散发型)

AD遗传散发家族史无双侧单侧(约90﹪)早发晚发20～25﹪75～80﹪26视网膜母细胞瘤(RB)26二.肾母细胞瘤(Wilms瘤,WT)婴幼儿恶性胚胎肿瘤,患者腹部有无病症的肿块。发病率为1/10000,3/4的肿瘤发生在4岁以前,90﹪在20岁前发生。可分为遗传型和非遗传型。遗传性非遗传性(散发型)AD遗传散发双侧单侧早发晚发38﹪62﹪27二.肾母细胞瘤(Wilms瘤,WT)婴幼儿恶性胚胎肿瘤,患研究说明:Wilms瘤基因(WT)是一种抑癌基因,基因产物为一种有锌指结构的蛋白质,与早期生长反响基因(EGR-1)的DNA相结合而抑制其转录激活作用。患者的肿瘤组织中有WT的纯合缺失,其正常组织中那么为杂合子。Wilms瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相同。28研究说明:28Wilms瘤如伴有无虹膜,泌尿生殖道畸形,智力低下,那么称为WAGR综合征。该综合征患者有11号染色体短臂的中间缺失,del(11)(p13),因此认为11p13位点载有肿瘤抑制基因。29Wilms瘤如伴有无虹膜,泌尿生殖道畸形,智力低下,那么称为三.神经母细胞瘤(Neuroblatoma,NB)一种儿童常见的恶性胚胎瘤,起源于神经嵴,发病率约1/10000。有的NB还并发神经纤维瘤,神经节瘤,嗜铬细胞瘤等。可分为遗传型和非遗传型。

遗传性非遗传性(散发型)

AD遗传散发早发晚发多发单发20﹪80﹪

致病基因定位于1p36。该基因的第一次突变可能只干扰神经嵴的正常发育,第二次突变才导致恶性肿瘤的发生。30三.神经母细胞瘤(Neuroblatoma,NB)30同是一种肿瘤,为什么既有遗传型又有散发型?发病年龄又不同呢?

1971年Knudson为解释家族性(遗传型)视网膜母细胞瘤提出二次突变学说(twohitstheory),解释这种现象。31同是一种肿瘤,为什么既有遗传型又有散发型?发病年龄又不同呢?恶性肿瘤的发生需经两次以上的突变。遗传性病例中,第一次突变发生于生殖细胞,结果个体每一个细胞均带有一个突变,成为突变的杂合子。在此根底上发生的第二次突变是体细胞突变。两次突变累加,即可完成始动(initiation),而从良性细胞变成恶性细胞。恶性细胞在一定条件下,形成增殖优势,即可完成促进阶段,形成恶性细胞克隆。因此,遗传型病例常为双侧或多发且发病较早。32恶性肿瘤的发生需经两次以上的突变。3在非遗传性病例中,两次突变都是体细胞突变,而且必须在同一个体细胞中两次发生独立才能完成始动的过程。这种时机比较少,需要经过漫长过程的积累。因此非遗传性肿瘤多为单发,且发病较晚。33在非遗传性病例中,33正常细胞转化为恶性细胞需要两次以上的突变事件的发生p470正常人约有1014个细胞,在人的整个一生中约进行1016次细胞分裂,人体的自发突变频率约为1.4×10-10,实际上加上辐射和自然界普遍存在的致突变剂的影响,突变频率要远高于这个数值。如果单个突变可以致癌,仅据自发突变率计算,人一生中大约有28％细胞将癌变,那么癌症将是日常事件。34正常细胞转化为恶性细胞需要两次以上的突变事件的发生总结:AlfredKnudson两次打击(twohit)学说:连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。生殖细胞突变+体细胞突变遗传性肿瘤正常体细胞两次突变散发性肿瘤35总结:35第四节、遗传性癌前病变p433一些单基因遗传的疾病和综合征中,有不同程度的恶性肿瘤倾向,称为癌前病变(precancerouslesion)。其遗传方式大局部为常染色体显性。36第四节、遗传性癌前病变p433一些单基因一.家族性结肠息肉综合征(FamilialPolyposisColi,FPC)常染色体显性遗传特征:为病变局限于结肠和直肠,息肉为腺瘤性,数目可多可少,十几岁时即可能开始恶变为腺癌,40岁前多恶变为癌。致病基因:APC是一种抑癌基因,位于5q21-q22,在其有杂合性缺失的根底上,又经癌基因KRAS2、抑癌基因DCC、p53等的多步变化,才形成结肠腺癌。37一.家族性结肠息肉综合征373838二.神经纤维瘤(Neurofibromatosis,NF)常染色体显性遗传,患者的皮肤有牛奶咖啡斑和纤维瘤样皮肤瘤,如有6个以上直径超过的牛奶咖啡斑即可诊断为该病。在儿童期,皮肤中即可出现神经纤维瘤,主要分布于躯干,从针尖至橘子大小。3﹪～15﹪可恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。致病基因NF位于11q11.2,是一种抑癌基因,其产物有特异的抑制RAS癌基因的作用。39二.神经纤维瘤(Neurofibromatosis,NF)三.基内幕胞痣综合征(BasalCellNervesSyndrome,BCNS)是常染色体显性遗传,患者面部、手臂和躯干有多数基内幕胞痣,青春期增多,青年期即可发生恶变,40岁时90﹪恶变为基内幕胞癌,并有颌骨囊肿。致病基因BCNS位于,是一种抑癌基因。40三.基内幕胞痣综合征40第五节染色体异常与肿瘤

数目异常结构异常

染色体异常是癌细胞遗传学的根本特征

细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因

──Boveri191441第五节染色体异常与肿瘤

数目异常每一个正常细胞中有一种特殊的排列可以抑制细胞分裂,…假定存在一些抑制分裂确定的染色体,它的丧失将引起肿瘤细胞的无限生长…,另一方面,假定还存在促进分裂的染色体,…当受到某种刺激激活时,细胞就发生分裂…,由此可推断恶性肿瘤细胞的快速无限增殖的趋势,是由于促进分裂的染色体的持久优势所致。TheodorBoveri,1911

今天,大量的科学证据说明:抑制细胞生长的染色体抑癌基因促进细胞生长的染色体癌基因42每一个正常细胞中有一种特殊的排列可以抑制细胞分裂,

同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点

经分裂、增殖而成的克隆

同一突变细胞但由于各种因素影响,克隆癌细胞核型有不同变化。

克隆演化(cloneevolution)主导克隆---干系(stemline)--众数(modalnumber)

非主导克隆---旁系(sideline)一、数目异常──多为非整倍体或异倍体43一、数目异常──多为非整倍体或异倍体43超二倍体(染色体>46条)非整倍体亚二倍体(染色体<46条)

三倍体多倍体四倍体

数目变化并不反映恶性程度。44超二倍体(染色体>46条)44染色体断裂、重排形成的结构异常的染色体经常出现于某一种肿瘤细胞中,那么称之为标记染色体。染色体结构异常──易位、缺失,引起癌基因的激活和抑癌基因的失活,这是癌症发生的重要分子根底。二、结构异常45染色体断裂、重排形成的结构异常的染色体经常出现于某一

(1)Ph1染色体1960年首先在美国费城的CML患者骨髓和外周血淋巴细胞中,发现一个很小的近端着丝粒染色体,小于G组染色体。被称为Ph1染色体。

原因:t(9;22)(q34;q11)易位结果导致9q+和22q-(Ph1)46(1)Ph1染色体46临床意义:1.作为CML诊断依据,约95﹪的CML病例中存在Ph1染色体;2.用于预后判断──Ph1阴性CML对治疗反响差,预后不佳;3.用于早期诊断──Ph1染色体先于临床病症出现。47临床意义:47t(9;22)(q34;q11)9q+和22q-(Ph1)(95﹪)48t(9;22)(q34;q11)9q+和22q-(49492)14q+染色体:Burkitt淋巴瘤(BL)患者的特异性标记染色体,在75﹪的BL患者中存在。

t(8;14)(q24;q32)8q-和14q+502)14q+染色体:50

结果8q24转移至14q32myc与IgH结合

BCR1(22q11)ABL(9q34)易位癌基因激活融合基因515152525353第六节、染色体不稳定综合征与肿瘤一些疾病或综合征,由于DNA修复酶缺陷导致染色体不稳定,易发生断裂、缺失、重排,这些现象称染色体不稳定综合征。在此根底上患者易患白血病或其他恶性肿瘤。54第六节、染色体不稳定综合征与肿瘤一些疾病或综合征5555染色体不稳定综合征(Chromsomeunstablesyndrome)

Bloom’s综合征Fanconi贫血毛细血管扩张性共济失调着色性干皮病共同特征:AR,DNA修复系统异常,所以染色体DNA不稳定,易于发生断裂或重排,易患白血病或其他恶性肿瘤。56染色体不稳定综合征Blo一.Bloom综合征

常染色体隐性遗传病,东欧犹太人的后裔中多见。病因:患者染色体不稳定,有免疫功能缺陷。表现:身材矮小,一岁时面部暴露于日光的部位出现蝴蝶状红斑,毛细血管扩张所致。常伴发白血病和其他恶性肿瘤。可恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。致病基因BLM位于57一.Bloom综合征57二.Fanconi贫血(FA)

常染色体隐性遗传,儿童骨髓疾病。患者全血细胞减少,又称先天性全血细胞减少症。白血病的发生率比一般人高20倍。常伴发侏儒,小眼球,心、肾畸形等。一些FA患者在粘膜与皮肤交界处(口唇,肛门和阴唇)可发生鳞状上皮癌。病因:缺少核酸外切酶(exonuclease),非同源染色体之间常交联、易位。致病基因定位于20q13。58二.Fanconi贫血(FA)58三.毛细血管扩张性共济失调症(AT)

常染色体隐性遗传病,常在儿童期发病。患者1岁起进行性小脑共济失调。4-6岁时,眼、面部、颈部,尤其是眼结膜可出现瘤样毛细血管扩张。常伴发白血病,特别是T淋巴细胞白血病和乳腺癌。染色体自发断裂率增高。14q12为断裂热点,所以形成的淋巴细胞白血病常有14q+的易位。59三.毛细血管扩张性共济失调症(AT)59四.着色性干皮病(XP)常染色体隐性遗传病临床表现:主要是皮肤对紫外线非常敏感,日光照射后可发生色素沉着,红斑等病变,可恶变为基内幕胞癌或鳞状上皮癌,常在儿童期发生恶性肿瘤,并死于癌转移。病因:缺少核酸酶,DNA的切除修复系统有缺陷,不能切除紫外线诱发的嘧啶二聚体,因而导致突变率增高。60四.着色性干皮病(XP)60第六节癌基因和抑癌基因肿瘤发生的分子根底61第六节癌基因和抑癌基因肿瘤发生的分子根底癌基因的发现p4371910年Rous发现鸡肉瘤病毒(RSV---RNA反转录病毒)。1970年,Martin等通过分析野生型RSV和缺失转化能力的变异株病毒基因的差异,发现细胞的恶性转化与RSV基因组中的一个特定基因Src相关,命名为V-Src。1976年Bishop证明正常细胞中存在与v-oncogene同源序列──细胞癌基因c-oncogeng或原癌基因。80年代初Weinberg等几个实验室通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H-ras。现已发现100多种的oncs。62癌基因的发现p4371910年Rou病毒癌基因是存在于肿瘤病毒基因组中、使靶细胞发生恶性转化的基因。正常细胞内存在与病毒癌基因同源的基因,称为细胞癌基因序列上高度同源;c-onc有内含子,v-onc无内含子;v-onc有致癌能力,而c-onc无,但突变后可能致癌;63病毒癌基因是存在于肿瘤病毒基因组中、使靶细胞发生恶性转化的基通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H-ras。64通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H-ras。64

理解:

细胞癌基因是细胞正常生长、分化所必需的,是生长发育过程中所不可缺少的。在发育过程中的一定时间、一定组织中定量的表达,产生生命活动中所必需的蛋白质,促进某些生命过程的进行,使生长发育得以实现。在机体生长发育过程完成后多处于关闭状态,即不表达或低表达。一旦在错误的时间,不恰当地点,不适量表达即可能导致细胞无限制的增长而趋于恶性转化。65理解:65

原癌基因(proto-oncogene)正常细胞内存在的、参与细胞生长分化并具有使细胞癌变潜能的基因癌基因(oncogene)使细胞发生癌变、引起细胞无限增殖和恶性转化的基因。在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活,处于活泼表达的状态66

66癌基因的功能和分类依其编码产物(分布于细胞的不同部位)功能分类:

1生长因子:sis、PDGF2生长因子受体:erbB1,EGFR3信号传递因子:src、Ras4核转录因子:Raf(细胞质)myc,fos,jun等。5细胞周期素、CDK网络成分和激酶抑制子

67癌基因的功能和分类依其编码产物(分布于细胞的不同部位)功能6癌基因在细胞内的分布68癌基因在细胞内的分布68癌基因的激活机制

细胞中原癌基因可以通过一些机制被激活,导致基因表达或过表达,从而使细胞癌变,一般分为4类:基因扩增启动子插入激活点突变染色体易位或重排69癌基因的激活机制细胞中原癌基因可以通过一些1点突变(pointmutation)单个碱基突变而改变了编码蛋白质的功能使癌基因激活.K-rasN-ras,H-ras,12、13、61codon突变701点突变(pointmutation)单个碱基突变而改变2基因扩增(geneamplification)细胞学:

均质染色区(HSR)─染色体某个节段、相对解旋、浅染区,染色体增长。

双微体(DM)─扩增的DNA脱离染色体,分散为成双的染色质小体分子水平:基因拷贝倍增。神经母细胞瘤N-myc712基因扩增(geneamplification)71均质染色区(HSR)和双微(DM)72均质染色区(HSR)和双微(DM)723染色体易位,基因重排染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变,易位到启动子或增强子附近而被激活,或与其他高表达基因形成融合基因.CMLt(9;22)9q+和22q-(Ph1)BLt(8;14)8q-和14q+733染色体易位,基因重排7374744启动子插入(promoterinsertion)

接种4－12个月

ALV鸡(1日龄)淋巴瘤(

ALV---鸟类白细胞组织增生病毒,含有LTR,具有启动子,一旦整合到细胞癌基因c-MYC旁可使之激活)754启动子插入(promoterinsertion)75

人类肿瘤的代表性癌基因及其分类

前癌基因作用

癌基因

活化机制

亚细胞定位

人类的肿瘤

生长因子:

PDGF-β链

sis

过度表达

细胞外

星形细胞,骨肉瘤,乳腺癌等

FGF

hst-1

过度表达

细胞外

胃癌,胶质母细胞癌

生长因子受体:

(具蛋白质激酶活性)

EGFR家族

erb-B1

过度表达

透膜

肺鳞癌,脑膜瘤,卵巢癌等

erb-B2

扩

增

透膜

乳腺癌,卵巢癌,肺癌,胃癌等

erbB-3

过度表达

透膜

乳腺癌

csf-1受体

fms

点突变

透膜

白血病

参与信息转导蛋白质:

结合GTP

H-ras

点突变

胞膜内

甲状腺癌,膀胱癌等

K-ras

点突变

胞膜内

结肠癌、肺癌、胰腺癌等

N-ras

点突变

胞膜内

白血病,甲状腺癌

细胞核调节性蛋白质:

转录活化物

c-myc

易

位

核

内

Burkitt淋巴瘤

N-nyc

扩

增

核

内

神经母细胞瘤,肺小细胞癌

L-myc

扩

增

核

内

肺小细胞癌

76人类肿瘤的代表性癌基因及其分类

前癌基因作用肿瘤抑制基因/抑癌基因

(TumorSuppressorGene,TSG)正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因,具有抑制肿瘤细胞增殖作用。与原癌基因区别:原癌基因是显性基因,一个等位基因突变即可显示致癌效应;肿瘤抑制基因的突变,那么是隐性的。一个肿瘤抑制等位基因发生突变,不会发生致癌效应。即只有当其一对基因拷贝失活、丧失功能后,形成隐性状态才失去抑制肿瘤发生的作用,故亦称隐性癌基因。77肿瘤抑制基因/抑癌基因

(TumorSuppressorTSG研究的途径

(发现TSG的方法和证据)细胞融合实验克隆第一个TSG--RB1杂合性丧失(Lossofheterozygosity,LOH罕见家族性癌综合征研究78TSG研究的途径

(发现TSG的方法和证据)细胞融合实验78一、细胞融合实验Harris(1971)应用微细胞技术将含有一条正常Chr的微细胞与肿瘤细胞融合,可抑制肿瘤,这为寻找TSG提供线索。79一、细胞融合实验Harris(1971)79二、克隆第一个TSG–RB1细胞遗传学证据:1976年对多个RB患者Chr缺失鉴定,最后确定于13q1480二、克隆第一个TSG–RB1细胞遗传学证据:80RB1基因分子遗传学证据:1983年Cavanee用13q12-q14片段为探针,经杂交实验确证存在此区域存在一个的基因1986年Friend首先别离一cDNA克隆。LeeWH又克隆了三个重叠的cDNA克隆,进行RB基因测序。1988年SuHuangHJ用反转录酶为载体将RB导入RB细胞系,基因表达并抑制肿瘤特征,证实RB1是一个TSG。RB1:200kb长,27exonsmRNA4.7kb,编码105kd蛋白,928个氨基酸,是一与DNA结合的磷酸化蛋白质,具有-GGAAGTA元件,受p53调节。81RB1基因81RB基因─第一个被克隆的TSG82RB基因─82三、杂合性丧失

(Lossofheterozygosity-LOH)肿瘤细胞染色体特定区域的杂合性等位基因中的一个丧失,这种现象称杂合性丧失。在肿瘤抑癌基因中普遍存在。可以用能区分两等位基因的多态标记来检测杂合性丧失。DNA多态标记的杂合性丧失可有助于确定与其紧密连锁的抑癌基因的存在并精确定位.83三、杂合性丧失

(Lossofheterozygosit8484四、罕见家族性癌综合征研究家族性癌(familialcarcinoma)一个家族中多个成员患同一类型的肿瘤。RB是一例。Li-FraumericSyndrome(LFS)Malkin(1990)在5个LFS家系中发现患者体细胞中p53突变和LOH;分子水平分析:均有相同的248处T-C碱基替换,并证实均有二次突变(第一次生殖细胞突变,第二次体细胞突变)。这是发现鉴定TSG的重要线索和途径。85四、罕见家族性癌综合征研究家族性癌(familialcar肿瘤(家族性)基因Chr肿瘤类型功能家族性腺瘤性息肉APC5q21结肠癌信号传导VHL综合征VHL3q25肾癌嗜老细胞瘤调节转录Wilms瘤WT111q13儿童肾癌调节转录家族性黑色素瘤CDKN2A9p21黑色素瘤胰腺癌细胞周期调节遗传性非息肉结肠癌MSH22p16结肠癌DNA错配修复遗传性非息肉结肠癌MLH13p21结肠癌DNA错配修复家族性乳腺癌BRCA117q21乳腺癌,卵巢癌?家族性乳腺癌BRCA213q12乳腺癌,卵巢癌?多发性内分泌肿瘤MEN111q13甲状旁腺和垂体癌?胰岛细胞癌,类癌瘤多发性神经纤维瘤NF117q11.2神经纤维瘤,催化Rnas失活肉瘤,胶质瘤现约有30多种TSG(Nature,Vol409,Feb,2001)家族性癌综合征和相关的肿瘤抑制基因86肿瘤(家族性)基因Chr肿瘤类五、癌的发生与细胞周期的调控

p461Rb1及其产物与细胞周期的调控P53及其产物与细胞周期的调控87五、癌的发生与细胞周期的调控

TSG与细胞周期:G1SG2MRBE2FCyclin/cdkE2F磷酸化P16、P21、P27等Ｒb１及其产物在细胞周期的G1期发挥调控40﹪的癌症发生Rb的突变或缺失,RB蛋白质是细胞周期G1/S期的因子,起DNA复制阻断的作用,它能与失活的转录因子E2F结合,防止DNA复制。Rb的突变使其蛋白质失活,E2F被释放,诱导DNA不断复制,使细胞无休止地分裂。88TSG与细胞周期:G1SG2MRBE2FCyclin/cdkP53及其产物与细胞周期调控P53编码转录因子,多种类型肿瘤中都存在其突变和缺失而致肿瘤的发生,在约50％的肿瘤细胞中,可以检测到P53发生了突变与RB1作用相似,亦为隐性纯合性致癌89P53及其产物与细胞周期调控P53编码转录因子,89P53突变的致癌机理:P53的突变或缺失将使细胞受在到辐射损伤或致癌物刺激时无法阻断细胞周期,细胞失去了对G1期的监控功能,使细胞带着受损伤的DNA继续分裂(G1→S),加速了基因组的不稳定性,导致一系列突变的积累,最终转化成逃避监控的恶性细胞。90P53突变的致癌机理:P53的突变或缺失将使细胞受在到辐射损一些重要的TSG

TSG染色体定位TSG染色体定位

WT111p13p169q21P216p21.1p2712p1391一些重要的TSGTSG染色体定位TSG第七节、肿瘤发生的遗传学说一、肿瘤单克隆起源学说

致癌因子

促癌因素

细胞突变细胞转化癌细胞克隆证据:1/特异性标记染色体2/G6PD活性的检测92第七节、肿瘤发生的遗传学说一、肿瘤单克隆起源学说92二、两次打击学说AlfredKnudson两次打击(twohit)学说:连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。生殖细胞突变+体细胞突变遗传性肿瘤正常体细胞两次突变散发性肿瘤93二、两次打击学说AlfredKnudson93三、癌发生的多阶段模式学说结肠癌发生演进分子模型

突变突变突变ＡＰＣＤＮＡＫ－rasＤＣＣp５３转移ＬＯＨ甲基化突变ＬＯＨＬＯＨ相关基因

(5q)(12p)(18q)(17p)

结肠腺

早期腺瘤中期腺瘤

晚期腺瘤

结肠癌

转移

上皮增生<1cm

>1cm无灶

>1cm有灶恶性肿瘤的发生过程中,环境因素的作用也不可无视。一些环境因素将促进或抑制某些基因的表达。94三、癌发生的多阶段模式学说

结肠癌发生的分子事件95结肠癌发生的分子事件95肿瘤发生多接阶段过程,经过两次以上打击。96肿瘤发生多接阶段过程,经过两次以上打击。96小结肿瘤的发生既有环境因素的作用,也有遗传因素的作用。无论是原癌基因还是抑癌基因,都是调控细胞正常生长、增殖与分化的基因。肿瘤的发生是一个多因素、多阶段、累计渐进的过程。97小结肿瘤的发生既有环境因素的作用,也有遗传因素的作用。现今医学分为传统医学、基于“生物-医学模式〞近代开展起来的西医，20世纪西医又开展到“社会-心理-生物医学〞或综合医学模式，后基因组时代系统生物学的兴起，形成了系统医学在全球的迅速开展，成为继传统医学、西医学之后中、西医学汇通的未来医学。当代中国医学类专业比较优秀的学校有北京大学、华中科技医学化验医学定义〔medicine〕，是处理人健康定义中人的生理处于良好状态相关问题的一种科学，〔高血压心脏病糖尿病〕以治疗预防生理疾病和提高人体生理机体健康为目的。狭义的医学只是疾病的治疗和机体有效功能的极限恢复，广义的医学还包括中国养生学和由此衍生的西方的营养学。现在世界上医学主要有西方微观西医学和东方宏观中医学两大系统体系。医学的科学性在与应用根底医学的理论不断完善和实践的验证，例如生化、生理、微生物学、解剖、病理学、〔肺炎青霉素肝炎〕药理学、统计学、流行病学，中医学及中医技能等，来治疗疾病与促进健康。虽然东西方由于思维方式的不同导致〔高血压心脏病糖尿病〕研究人体健康与外界联系及病理机制的宏观微观顺序不同，但在不远的将来中西医实践的丰富经验的积累和理论的形成必将诞生新的医学---------人类医学。〔肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌〕不同于现代医学，不同于传统中医，〔传染病丙肝乙肝甲肝〕金水医学诞生了，金水医学是以驱除病理，恢复生理为主张的全新医学，走出了人类医学的误区，〔肺血液血小板红血球白血球〕治疗疾病的特色鲜明，不管是任何疾病都能做到从危为安，由重到轻的恢复方法。金水医学认识到人体是生命体，生命体有自己的强大的生理自我愈合功能，〔高血压心脏病糖尿病〕帮助生命体恢复自主作用才是治疗疾病的根本。针对当今现代文明病，现代疑难病，现代慢性病，亚健康，一体多病，取得了巨大的成功，治疗法那么为“胃肠洁，气血流，玄府开，营卫昌〞人生命体运动符合自然节律，最终到达人体生理增强，消灭疾病的目的。〔肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌〕编辑本段医学的分类医学研究医学可分为现代医学〔即通常说的西医学〕和传统医学〔包括中医学、〔高血压心脏病糖尿病〕藏医学、蒙医学等〕多种医学体系。不同地区和民族都有相应的一些医学体系，宗旨和目的不相同。印度传统医学系统也被认为很兴旺。〔传染病丙肝乙肝甲肝〕研究领域大方向包括根底医学、临床医学、检验医学、预防医学、保健医学、康复医学等。〔肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌〕根底医学包括：医学生物数学,医学生物化学,医学生物物理学,人体解剖学,医学细胞生物学,人体生理学,人体组织学,人体胚胎学,医学遗传学,人体免疫学,〔肺血液血小板红血球白血球〕医学寄生虫学,医学微生物学,医学病毒学,人体病理学,病理生理学,药理学,医学实验动物学,医学心理学,生物医学工程学,医学信息学,急救学,护病学,新中心法那么。〔肺炎青霉素肝炎〕临床医学包括：临床诊断学实验诊断学.影像诊断学+放射诊断学+超声诊断学+核医诊断学*临床治疗学职能治疗学化学治疗学生物治疗学血液治疗学组织器官治疗学饮食治疗学〔高血压心脏病糖尿病〕物理治疗学语言治疗学心理治疗学内科学外科学泌尿科学妇产科学儿科学老年医学眼科学耳鼻喉科学口腔医学传染病学皮肤医学神经医学精神病学肿瘤医学急诊医学麻醉学护理学家庭医学性医学〔传染病丙肝乙肝甲肝〕临终关心学康复医学保健医学听力学。〔肺炎青霉素肝炎〕编辑本段医学的起源

医学教材东、西方文化历史背景是中、西医学形成、开展的土壤。公元2世纪东、西方的两位医学巨匠张仲景和盖伦，传承了不同的学术思想，创立了迥异的医学范式，开展和完善了不同的理论体系，使中、西医学各自走向了〔高血压心脏病糖尿病〕两条完全不同的开展道路。在汉代医学家张仲景所著述的?伤寒杂病论?之前，就有?内经?、?难经?、?本草经?等古典医药典籍。张仲景总结了汉代以前的医学成就，继承了?内经?等根本理论和丰富的医药〔传染病丙肝乙肝甲肝〕知识，结合自己的临床实践，写成了?伤寒杂病论?。其奉献在于确立了中医学辨证论治的理论体系，为后世中医临床医学的开展，奠定了坚实的根底。〔肺炎青霉素肝炎〕在西方，盖伦的一生生活在罗马帝国时安东尼父子的执政期。彼时，罗马帝国的繁荣，为盖伦的医学成就、以及西方医学的兴盛，提供了可靠的政治、经济、科技和文化保证。盖伦继承希波克拉底的学术思想，〔肺血液血小板红血球白血球〕著述200余部著作，现存的83部著作中，内容涉及解剖、生理、病理、卫生、药物、?希波克拉底文集?研究、哲学、语言学、逻辑学、数学、历史、〔传染病丙肝乙肝甲肝〕法律等。倡导实证医学，他的科学〔高血压心脏病糖尿病〕方法论具有重视实验、疾病局部定位思想、重视形式逻辑、强调演绎法等特点，对后世西医学的开展影响深远。中、西医学在张仲景和盖伦完全相悖的医学范式引导下，开始步入了分道扬镳的历史进程。在中华文化强调“中和〞的大背景下，学术界便有了“海纳百川〞的宽松气氛。出现了学术流派精彩分呈，如瘟病的寒温之争，经方时方之别等。中医学按张仲景的思维范式，蓬蓬勃勃的开展起来了。〔传染病丙肝乙肝甲肝〕随着科学的进步和社会的开展特别是医疗实践的开展，最初的中医学理论已无法诠释新的科学事实，因此，医学理论必须不断创新，〔高血压心脏病糖尿病〕才能适应社会需要，这就促使中医学进入汉代以后，呈现出全面开展的阶段，这个阶段共包括四个时期：编辑本段魏晋隋唐时期〔肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌〕由于重视总结临床经验，并继承整理发挥?黄帝内经?、?伤寒杂病论?等经典医著的理论，出现了众多名医名著。如晋代王叔和的?脉经?和皇甫谧的?针灸甲乙经?、隋代巢元方的?诸病源候论?、唐代孙思邈的?千金要方?和?千金翼方?。〔肺炎青霉素肝炎〕编辑本段宋金元时期我国经济和科学技术日益开展，学术文化领域百家争鸣，特别是思想家的革新精神，为中医学理论的创新和突破性进展，提供了有利的文化背景。宋代陈无择著?三因极一病证方论?一书，提出三因学说；并产生了最具盛名四大学派，〔肺血液血小板红血球白血球〕刘完素倡导炽热论；张从正力倡“攻邪论〞；李杲提出“内伤脾胃，百病由生〞的理论；朱震亨创造性〔高血压心脏病糖尿病〕地说明了相火的演变规律。编辑本段明清时期是中医学理论综合汇编、深化开展，临床各科辨证体系丰富、提高阶段。如明代楼英的?医学纲目?和王肯堂的?证治准绳?，清代吴谦等编著的?医宗金鉴?和陈梦雷主编的〔传染病丙肝乙肝甲肝〕?古今图书集成·医部全录?等。王清任著?医林改错?，注重实证研究，纠正了古医籍中关于解剖知识的某些错误，肯定了“脑主思维〞，〔肺炎青霉素肝炎〕开展了瘀血理论。温病学说的形成和开展，标志着中医理论的创新与突破，吴有性著?温疫论?，叶天士著〔高血压心脏病糖尿病〕?温热病篇?，吴鞠通著?温病条辨?等，在药物学研究方面，李时珍著的?本草纲目?，总结了16世纪以前我国药物学研究的成就。〔肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌〕而西方医学随着西罗马帝国的灭亡，逐渐进入了中世纪的千年黑暗，科学变成了神学的奴婢，牧师取代医师。〔传染病丙肝乙肝甲肝〕从13世纪开始，始渐复明，直到15世纪，冲破封建宗教藩篱，才得以迅速开展。达·芬奇开创现代解剖学，维萨里创立解剖生理学；1731年意大利摩尔干尼创立了病理解剖学；1855年德国魏尔啸创立了细胞病理学；与此同时西方科学方法论对医学开展具有指导作用。以实验为主的实证方法(观察实验和比较分析)、及对医学研究中的“经院哲学〞的彻底决裂、依靠各门自然科学所提供的技术手段和方法，〔肺血液血小板红血球白血球〕培养了医学家们的科学意识，赋予了医学的自然科学属性，使其摆脱了思辩推理的玄想而成就了生物医学模式〔传染病丙肝乙肝甲肝〕下的实验科学。〔高血压心脏病糖尿病〕至此中医学在实证医学领域已无法于西医同日而语。但中医学相对于西医学的优势是从宏观入手，注重整体，强调局部与局部、局部与整体之间的联系，重视辨证，主张“三因治宜〞的个体化诊疗方略等。编辑本段东西方医学差异〔肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌〕中、西医学运用不同的思维模式诊治疾病，其根本理论各成体系并有〔传染病丙肝乙肝甲肝〕根本差异。中西医学的差异不仅仅是有否实证的科学理念，最主要的是两种文化体系的差异。从理论上讲，中西医学是两种不可能统一的医学体系。“中体西用〞曾成为中西医汇通派的指导思想，但由于两种医学的根基不同，硬在中医之体上套上西医之用，近一个世纪的事实证明，“汇通医学的体用判断脱离了中西医学的事实认识，以价值认识代替了事实认识，决定最终结果劳而无功〞，因此，中、西医学应并存共荣而不必强求统一。〔肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌〕尽管目前中、西医学还不可能融合成为一种统一的医学模式，但可以独立开展，并存共荣，整合互补。缘于现代信息论、系统论和控制论的影响，西医学的开展趋势假设仅仅是单纯地重视分析而忽略了〔传染病丙肝乙肝甲肝〕整体结构和整体功能，无疑将渐行渐窄。而中医讲究“感悟〞，未免夹带有很多主观因素，〔肺血液血小板红血球白血球〕难以客观地定量，定性。假设中医的诊察疾病能参考现代医学的微观分析，将辨证与辨病相结合，实现宏观与微观的统一，使中医诊断客观化，即把分析与综合相结合的方法引入中医理、法、方〔高血压心脏病糖尿病〕、药的研究，使二者有机结合〔肺炎青霉素肝炎〕，互相借鉴、补充，防止各自的片面性、局限性，这将有利于中西医学的优势互补，“和而不同〞，多元开展。近年来，中医药在防治非典、禽流感和艾滋病方面发挥的独特作用也证实了二者的有机结合，具有肯定的临床疗效。编辑本段东西方医学交融〔传染病丙肝乙肝甲肝〕不管是中医学还是西医学，从二者现有的思维方式的开展趋势来看，均是走向现代系统论思维，中医药学理论与现代科学体系之间具有系统同型性，属于本质相同而描述表达方式不同的两种科学形式。可望在现代系统论思维上实现交融或统一，〔高血压心脏病糖尿病〕成为中西医在新的开展水平上实现交融或统一的支撑点，希冀籍此能给中医学以至生命科学带来良好的开展机遇，进而对医学理论带来新的革命。编辑本段现代中医史〔肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌〕上个世纪末,本世纪初，1996年,清华学界对中医气本质，经络实质，阴阳，五行，藏象，中医哲学观等都有了新的全面整体创造性的认识和解说。如，邓宇等发现的:气是流动着的‘信息－能量－物质’的混合统一体；〔传染病丙肝乙肝甲肝〕分形分维的经络解剖结构；数理阴阳；中医分形集：分形阴阳集－阴阳集的分形分维数，五行分形集－五行集的分维数；分形藏象五系统－暨心系统、肝系统、脾系统、肺系统、肾系统；中医三个哲学观－新提出的第三哲学观：相似观－分形论等。〔肺血液血小板红血球白血球〕还包括近代针灸经络的开展史,近代中医气的进展简史,中西医结合史,中医中药史等.古代(经典)中医史〔肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌〕中国的中医学起源于三皇五帝时期，相传伏羲创造了〔传染病丙肝乙肝甲肝〕针灸并尝试草药。在公元前3000多年，中国的轩辕黄帝写下了人类第一部医学著作——?祝由科?，后世人在这部医药著作的根底上不断增补删改，逐渐形成了后来的?黄帝内经?和?黄帝外经?，并由祝由科里将纯粹的医药别离了出来，形成了后来的中医学。而其中的?黄帝内经?那么在世界上〔高血压心脏病糖尿病〕第一个提出了“不治已病治未病〞这一防病养生保健康的预防医学观点。〔肺炎青霉素肝炎〕轩辕黄帝早在周代(公元前1046年〔肺血液血小板红血球白血球〕－公元前771年)就建立了世界上第一个医院和医疗制度，周代的医疗机构设有医师、上士、下士、府〔管药库〕、史〔管记录〕、徒假设干人。下面又分食医〔管饮食卫库〕、疾医〔内科〕、疡医〔外科〕、兽医四种，这是世界上最早的医学分科。医师总管医药行政，并在年终对医生进行考核；?周礼?记载“岁冬那么稽其事，以制其食〞，就是说，医生每年都要通过年终考核增减俸禄。〔传染病丙肝乙肝甲肝〕当时的患者已经分科治疗，而且建立病历。〔高血压心脏病糖尿病〕“死终那么各书其所以，而入于医师〞，〔肺血液血小板红血球白血球〕规定在死者病历上要写明死因，然后送交医师存档，以便总结医疗经验，提高医疗技术。这也是世界上最早的病历制度。在春秋战国〔公元前770年－前221年〕时期名医辈出，〔肺血液血小板红血球白血球〕秦国有名医医缓，齐国有长桑和他的徒弟扁鹊。扁鹊创造了中医独特的辨证论治，并总结为“四诊〞方法，即“望、闻、问、切〞。扁鹊看病行医有“六不治〞原那么：一是依仗权势，骄横跋扈的人不治；〔肺血液血小板红血球白血球〕二是贪图钱财，不顾性命者不治；三是暴饮暴食，饮食无常者不治；四是病深不早求医者不治；五是身体虚弱不能服药者不治；六是相信巫术不相信医道者不治。后世那么尊称他为神医扁鹊。春秋战国时流行的主要医学著作有?黄帝内经?、〔高血压心脏病糖尿病〕?黄帝外经?、?扁鹊内经?、?扁鹊外经?、?白氏内经?、?白氏外经?和?旁篇?这七本，〔传染病丙肝乙肝甲肝〕合成“七经〞。〔肺炎青霉素肝炎〕在秦朝〔公元前221年—公元前207年〕出现了世界上最早的专门法医——"令史"。秦律规定，死因不明的案件原那么上都要进行尸体检验，司法官如果违法不进行检验，将受到处分。秦代的?封诊式?对法医鉴定的方法、程序等有较为详细的记载。在人命案件中，鉴定检验的主要内容有尸体的位置、创伤的部位、数量、方向以及大小等。〔肺血液血小板红血球白血球〕令史检验完成之后，必须提交书面报告，称为“爰书〞，是世界上最早的法医鉴定和现场勘察报告。秦代还在世界上第一个建立传染病医院——“疠迁所〞，〔高血压心脏病糖尿病〕并制定了最早的治疗传染病的隔离制度。据1975年湖北省云梦睡虎地出土秦简中记载：当时规定，凡经医生在给病人检查后发现有鼻梁塌陷、手上无汗毛、声音沙哑、刺激鼻腔不打喷嚏等病症者，一律送至疠迁所隔离治疗。〔传染病丙肝乙肝甲肝〕这说明中国古代对传染性疾病的治疗措施，很早就已经是得力有效的。到了西汉时期(公元前202年－公元8年)，中医的阴阳五行理论已经非常完备，名医那么有太仓公淳于意和公乘阳庆。东汉出现了著名医学家张仲景和华佗。张仲景完善了中医的辨证理论，他还是世界上第一个临床医学大师，被尊称为医圣。他著有〔高血压心脏病糖尿病〕?伤寒论??疗妇人方?、?黄素方?、?口齿论?、?平病方?等等医书，最终流传下来的医书被并被后人编纂为?伤寒杂病论?和?金匮要略?。张仲景采用辨证论治的根本原那么，在?伤寒论?中归结为“八纲辨证〞和“六经论治〞，经由这两种方法辨证论治后，再采用“八法〞〔汗、吐、下、〔传染病丙肝乙肝甲肝〕和、温、清、补、消〕治疗疾病。“八纲辨证〞是书中贯彻辨证论治的具体原那么，所谓“八纲〞〔阴、阳、表、里、寒、热、虚、实〕是运用“四诊〞〔望、闻、问、切〕分析和检查疾病的部位、性质而归纳出来，“六经论治〞是整个脏腑经络学说在临床医学上的具体运用。东汉末年，华佗那么以精通外科手术和麻醉名闻天下，华佗是世界上〔高血压心脏病糖尿病〕第一个使用麻醉术进行手术的人，他创造的麻沸散是世界上最早的麻醉药物，还创立了世界上最早的健身体操“五禽戏〞。可惜华佗所著医书的〔肺血液血小板红血球白血球〕?青囊书?最后被付之一炬。在汉代，大量的医药和历算等书籍传入西藏〔?西藏王统记?记载〕。在汉代还出现了专门性的妇科医院，西汉时的“乳舍〞，是世界上最早的妇产医院。〔肺炎青霉素肝炎〕南北朝时期(420年－589年)问世了世界上最早的两本儿科专著，即王末钞的?小儿用药本草?和徐叔响的?疗少小百病杂方?。南朝宋元嘉二十年(公元443年)，〔传染病丙肝乙肝甲肝〕太医令秦承祖创立了世界上第一个医学院。到了公元6世纪，隋朝完善了这一医学教育机构，并命名为“太医署〞，署内分医、药两部，太医令是最高官职，丞为之助理，下有主药、医师、药园师、医博士、助教、按摩博士、祝禁博士，〔高血压心脏病糖尿病〕在校师生最多时达580人之多。〔肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌〕在唐朝〔公元618年－907年〕，孙思邈总结前人的理论并总结经验，收集药方多达5000多个，出版了?大医精诚?、〔肺血液血小板红血球白血球〕?千金要方?和?千金翼方?三本医学著作，后世尊称他为药王。唐朝以后，中国医学理论和著作大量外传到突厥、高句丽、日本、中亚、西亚等地。〔传染病丙肝乙肝甲肝〕到了在唐末宋初，儿科专著?颅囟经?问世流行，而世界医学史上第一个著名儿科专家钱乙〔公元1032－1113年〕那么受此书启发，撰写了著名的儿科巨著?小儿药证直诀?，后人把钱乙尊称为“儿科之圣〞，“幼科之鼻祖〞。北宋时期〔960年－1127年〕，宋政府设立翰林医学院即太医局，医学分科已经非常完备，并且统一了中国针灸穴位，出版?图经?。北宋的宋慈出版了世界上最早的法医学著作〔高血压心脏病糖尿病〕?洗冤集录?。〔肺炎青霉素肝炎〕在明朝〔1368年－1644〕，著名医学家李时珍的医学巨著?本草纲目?成书，这本书不仅是药物学专着，还包括植物学、动物学、〔传染病丙肝乙肝甲肝〕矿物学、化学等方面的知识。?本草纲目?刊行后很快传入日本、朝鲜及越南等亚洲地区，〔肺血液血小板红血球白血球〕在公元17、18世纪先后被翻译成多种欧洲语言。另一方面，李时珍是世界上第一个提出大脑负责精神感觉、又发现胆结石病、利用冰敷替高热病人降温以及创造消毒技术的医学家。此外还有王叔和的?脉经?、皇甫谧的?针灸甲乙经?、陶弘景的?本草经集注?、葛洪的?肘后备急方?、巢元方的?诸病源候论?、苏敬的?新修本草?〔肺血液血小板红血球白血球〕、王焘的?外台秘要?、元丹贡布的?四部医典?、?太平圣惠方?、王惟一的?铜人腧穴针灸图经?等大量医学典籍问世。自明朝中医开展已经到达了顶峰，〔传染病丙肝乙肝甲肝〕出现了诸多的医学流派。同时在朝鲜研究中医的〔高血压心脏病糖尿病〕所谓东医学也得到了很大的开展，例如许浚撰写了?东医宝鉴?。〔肺炎青霉素肝炎〕自清朝末年，中国受西方列强侵略，国运衰弱。同时现代医学〔西医〕大量涌入，严重冲击了中医开展。中国出现许多人士主张医学现代化，中医学受到巨大的挑战。人们开始使用西方医学体系的思维模式加以检视，中医学陷入存与废的争论之中。同属中国医学体系的日本汉方医学、韩国的韩医学亦是如此。2003年“非典〞〔肺血液血小板红血球白血球〕以来，经方中医开始有复苏迹象。〔高血压心脏病糖尿病〕在文化大革命期间，中医作为“古为今用〞的医学实例得到中国共产党政策上的支持而得以开展。现代，中医在中国仍然是治疗疾病的常用手段之一。〔肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌〕近代、现代医学史近代的医学〔传染病丙肝乙肝甲肝〕西方近代医学是指文艺复兴以后逐渐兴起的医学，一般包括16世纪、17世纪、18世纪和19世纪的欧洲医学。16世纪封建社会后期，手工业和商业开展，手工工厂出现，生产力的增长也促进对新市场的寻找。1492年哥伦布发现新大陆,1497年达·伽马发现好望角,1519～1522年麦哲伦环绕世界一周。〔高血压心脏病糖尿病〕许多药物〔如鸦片、樟脑、松香〕，由东方传入欧洲，美洲发现后，欧洲也有了金鸡纳、愈创木、可可果。〔肺炎青霉素肝炎〕由于资本主义的兴起，首先在意大利形成了资产阶级的知识分子。他们的特点是敢于向教会思想挑战，反对宗教迷信的束缚。他们的口号是：〔肺血液血小板红血球白血球〕“我是人，人的一切我应该了解〞，以此来反对神学的统治。他们一方面传播新文化,一方面竭力钻研和模仿古代希腊的文化,因此此时期称为“文艺复兴〞。1543年哥白尼出版?天体运行论?，是科学史上文艺复兴的开始。〔传染病丙肝乙肝甲肝〕①医学革命。文艺复兴运动中，疑心教条、反对权威之风兴起。于是，医界也产生了一场以帕拉切尔苏斯(1493～1541)〔高血压心脏病糖尿病〕为代表的医学革命。〔肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌〕中世纪的医学校中,主要讲阿维森纳的?医典?,以及加伦和希波克拉底的著作。教师照本宣科，一切墨守成规，毫无生气。文艺复兴的狂潮，很快就涉及医学领域。帕拉切尔苏斯指出人体的生命过程是化学过程。他在巴塞尔大学任教时主张用流行的德语写书和讲演，使医学易为群众所接受，这是一件伟大的改革。他重视实践，反对烦琐的经院哲学，反对中世纪顽固的传统和权威观念，他说：“没有科学和经验，谁也不能成为医生。〔肺血液血小板红血球白血球〕我的著作不是引证古代权威的著作，而是靠最大的教师──经验写成的〞。他勇敢地向墨守成规和盲目崇拜进行斗争，公开焚毁了加伦和阿维森纳的著作。②人体解剖学的建立。古代的人认为身体是灵魂寄居之处,在封建社会,各民族无例外地禁止解剖尸体。〔高血压心脏病糖尿病〕因此,人体解剖学得不到开展,这个时代的医书如加伦所著的解剖学中，解剖图几乎全是根据动物内脏绘成的。反之，文艺复兴时代的文化，把人作为注意的中心，在医学领域内人们首先重视的就是研究人体的构造。〔传染病丙肝乙肝甲肝〕首先革新解剖学的是意大利的达·芬奇，他认为作为现实主义的画家，〔肺血液血小板红血球白血球〕有明了解剖的必要，尤其需要了解骨骼与肌肉，于是从事人体解剖。不过,他所绘制的700多幅解剖图,传至今日还有150余幅。画得大都准确、优美。他首先对加伦的解剖学发生疑问。他曾往气管吹入空气，但无论如何用力，也不见心脏膨胀起来，于是得出结论：加伦所谓肺与心相通的学说是错误的。他还检查过心脏的构造与形态，他所画的心脏图较以往有关图画正确得多。此外，他还发现了主动脉根部瓣膜的活动及其性质，证明瓣膜的作用在于阻止血液回流。他所提到的心血管方面的问题，不久就引起了医学家们的注意。〔肺炎青霉素肝炎〕根据直接的观察来写作人体解剖学教科书这一工作由A.维萨里完成。维萨里先肄业于卢万大学，后转入巴黎大学。〔高血压心脏病糖尿病〕当时，这两所大学讲解剖时，仍是教授高坐椅上讲课,助手和匠人在台下操作,而且一年内〔肺血液血小板红血球白血球〕最多只允许进行3或4次解剖。维萨里不满足这种状况，曾夜间到野外去盗窃尸体来进行解剖。当时意大利的帕多瓦大学有欧洲最好的解剖教室。于是他到那里任教。1543年，他将工作中积累起来的材料整理成书，公开发表。这本书就是?人体构造论?。此书指出加伦的错误达200多处，如5叶肝、两块下颌骨等。并指出加伦解剖学的依据是动物如猴等。维萨里虽然也受到当时保守派的指责，但他的学生们开展了解剖学。〔肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌〕总之，16世纪欧洲医学摆脱了古代权威的束缚，开始独立开展，〔传染病丙肝乙肝甲肝〕其主要成就是人体解剖学的建立。这既说明一门古老的学科在新的水平上复活，又标志着医学新征途的开始。17世纪16世纪，尼德兰发生革命，产生了独立的资产阶级国家荷兰；17世纪，英国推翻了专制王权，建立资产阶级的议会制度。新兴资产阶级为了开展工商业支持科学技术，提倡宽容，这些都有进步作用。哲学上培根提出经验主义〔肺血液血小板红血球白血球〕，提倡观察实验，主张一切知识来自经验，并提倡归纳法；〔高血压心脏病糖尿病〕他的名言“知识就是力量〞鼓励了后人的探索热情。笛卡尔是唯理论的代表，他重视人的思维能力，同时，又把机械论观点运用于对生理问题的研究，对后世的生命科学影响很大。这时期还出现了一些科学社团，它促进了交流，推动了科学进步。在17世纪，英国科学处于领先地位。〔肺炎青霉素肝炎〕生理学的进步。17世纪，量度观念已很普及。最先在医界使用量度手段的是圣托里奥(1561～1636)。他制作了体温计和脉搏计。还制造了一个像小屋似的大秤〔高血压心脏病糖尿病〕，可在其中生活、睡眠、运动、进食；在排泄前后，他都秤量自己的体重，如此不厌其烦地进行了30余年。他发现体重在不排泄时也在减轻，认为其原因是“不易觉察的出汗〞。这可以说是最早的新陈代谢研究。〔肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌〕〔传染病丙肝乙肝甲肝〕实验、量度的应用，使生命科学开始步入科学轨道。其标志是血液循环的发现。W.S.哈维(1578～1657)也毕业于帕多瓦大学，在他以前，帕多瓦大学的解剖学家们曾相继发现并解释了心脏血循的环节。1553年，西班牙学者M.塞尔维特〔1511～1553〕确认血液自右心室流入左心室，不是经过中隔上的孔，而是经过肺脏作“漫长而奇妙的迂回〞。〔肺血液血小板红血球白血球〕哈维最先在科学研究中，应用活体解剖的实验方法，直接观察动物机体的活动。同时，他还精密地算出自左心室流入总动脉，和自右心室流入肺动脉的血量。他分析认为血液绝不可能来自饮食，也不可能留在身体组织内，他断定自左心室喷入动脉的血，必然是自静脉〔高血压心脏病糖尿病〕回归右心室的血。这样就发现了血液循环。哈维于1628年发表了著作?心脏运动论?。显微镜的应用。随着实验的兴起，出现了许多科学仪器，显微镜就是17世纪初出现的。显微镜把人们带到一个新的认识水平。在这以后，科学家利用显微镜取得了一系列重要发现。〔肺血液血小板红血球白血球〕临床医学和T.西德纳姆(1624～1689)。〔肿瘤癌症胃癌肠癌肺癌〕内科学直到17世纪一直没有什么进展。医术与中世纪相仿，四体液论依然是疾病理论的根底。由于当时医生多研究解部学和生理学，似乎忘记了医生的责任，所以17世纪的临床医学家T.西德纳姆指出：〔传染病丙肝乙肝甲肝〕“与医生最有直接关系〔高血压心脏病糖尿病〕的既非解剖学之实习，也非生理学之实验。乃是被疾病所苦之患者。故医生的任务首先要正确探明痛苦之本质，也就是应多观察同样病患者的情况，然后再研究解剖、生理等知识，以导出疾病之解释和疗法〞。同时，他非常拥护希波克拉底关于“自然治愈力〞的思想。这〔肺血液血小板红血球白血球〕既说明了当时临床学还很落后，也说明他对人体抗病