稳定型冠心病个体化调脂治疗草稿

稳定型冠心病调脂治疗循证医学－从4S到IDEAL权威血脂干预指南－稳定型冠心病个体化调脂治疗他汀类药物长期应用的临床效益稳定型冠心病个体化调脂治疗的选择——来适可内容概要第一页，共五十九页。近25年心血管医学主要进展

生物学及病理生理学高胆固醇与动脉粥样硬化因果关系斑块破裂血栓形成与心梗继发关系炎症/感染与动脉粥样硬化发病机制内皮功能与动脉粥样硬化启动环节心肌病和心律失常易感性遗传基础心力衰竭中体液因子作用观念变更

LefkowitzRJ,etal.JAMA2001;285:581第二页，共五十九页。近25年心血管医学的主要进展

药理/细胞及基因治疗他汀类调脂药物AMI溶栓治疗-阻滞剂：心衰及冠心病二级预防抗血小板与抗凝：急性冠脉综合征ACEI，AT1受体拮抗剂与醛固酮抑制剂用于心力衰竭的治疗高血压治疗的总体水平提高

LefkowitzRJ,etal.JAMA2001;285:581第三页，共五十九页。稳定型冠心病调脂治疗循证医学证据（1）北欧辛伐他汀生存研究（4S）（2）胆固醇和冠心病复发事件研究（CARE）（3）普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预（LIPID）（4）治疗达新目标研究（TNT）（5）IDEAL研究（强化剂量阿托伐他汀和常规剂量辛伐他汀在心肌梗死后二级预防的对比研究）第四页，共五十九页。0.850.800.0001.000.950.90生存比率随机化后时间（年）安慰剂辛伐他汀643215P=0.0003冠心病死亡危险性下降42%ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389.首个针对稳定型冠心病的二级预防试验4S(北欧辛伐他汀生存研究)第五页，共五十九页。4SGroup.Lancet.1994;344:1383-1389.*P<0.00001.†95%CI:-27to-54.‡P=0.003.-25-358-42†-30‡-34-45-40-35-30-25-20-15-10-50510受试者:4,444

(81%男性,19%女性)年龄:35-70岁平均基线TC:261mg/dL平均基线LDL-C:188mg/dL平均随访:5.4年干预:辛伐他汀20-40mg/dayTCLDL-CHDL-C非致死性MI/CHD死亡CHD死亡全因死亡率%*4S(北欧辛伐他汀生存研究)第六页，共五十九页。

安慰剂P主要心血管结局风险降低,%(95%CI)

非致死性lMI或因CHD死亡13.210.224(9–36)0.003CABG或PTCA*18.814.127(15–37)<0.001Sacksetal.NEnglJMed1996;335:1001–9.卒中3.82.631(3–52)0.03n=2078(%)*CAGB,冠状动脉搭桥手术;PTCA,经皮腔内冠脉血管成形术普伐他汀n=2081(%)非心血管事件总体死亡率和发生率两组间无显著性差异CARE(胆固醇和冠心病复发事件研究,冠心病+正常胆固醇患者)针对有心肌梗死的冠心病患者的大规模临床试验第七页，共五十九页。

随机化后时间（年）发生率(%)001234510515非致死性MI或因冠心病死亡相对风险降低情况分析相对风险降低24%P=0.003Sacksetal.NEnglJMed1996;335:1001–9.

安慰剂普伐他汀CARE(胆固醇和冠心病复发事件研究,冠心病+正常胆固醇患者)针对有心肌梗死的冠心病患者的大规模临床试验第八页，共五十九页。LIPID-普伐他汀治疗后患者血脂水平变化情况-18-256-12-40-30-20-1001020TCLDLHDLTG与安慰剂相比变化％与安慰剂相比，P<0.001NEnglJMed1998;339:1349-57LIPID(普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预，冠心病+正常胆固醇患者)针对原有MI或不稳定型心绞痛史的冠心病患者第九页，共五十九页。CHD死亡风险分析TheLong-TermInterventionwithPravastatininIschaemicDisease(LIPID)StudyGroup,NEnglJMed1998;339:1349-1357至获益所需时间…LIPID(普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预)针对原有MI或不稳定型心绞痛史的冠心病患者24%第十页，共五十九页。研究未能观测到具有统计学意义的总死亡率差异非心血管原因死亡人数80mg组和10mg组相比增加31例TNT研究主要结果JohnC.LaRosa,etal.NewEngJMed.2005;Earlyrelease

10mg阿托伐他汀80mg阿托伐他汀主要心血管事件10.9%8.7%冠心病死亡2.5%2.0%总死亡5.6%5.5%TNT（治疗达新目标）强化降脂的一项探索性研究第十一页，共五十九页。

p<0.0011.2%8.1%7.2%0.2%5.8%5.3%0%3%6%9%80mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀p<0.001p<0.001肝转氨酶升高不良事件停药高剂量阿托伐他汀（80mg）组的肝酶异常增加了6倍，不良事件和停药的发生率也明显增加

TNT研究的安全性结果JohnC.LaRosa,etal.NewEngJMed.2005;Earlyrelease

第十二页，共五十九页。IDEAL:基线及随访期LDL胆固醇水平人群分组基线(mg/dL)随访1年(mg/dL)随访5年(mg/dL)辛伐他汀20mg121.4102.099.8阿托伐他汀80mg

121.679.180.0PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2445.IDEAL（强化剂量阿托伐他汀和常规剂量辛伐他汀在心肌梗死后二级预防的对比研究）强化降脂不能带来更高临床获益第十三页，共五十九页。IDEAL:主要终点分析

终点(%)辛伐他汀(n=4449)阿托伐他汀(n=4439)风险比(95%CI)主要冠心病事件*9(0.78–1.01)CHD死亡4.03.90.99(0.80–1.22)

非致死性心梗7.26.00.83(0.71–0.98)心搏停跳复苏0.20.2NA*冠心病死亡,非致死性MI,心搏停跳复苏PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2445.P=0.07强化降脂不能带来更高临床获益P=0.02第十四页，共五十九页。IDEAL试验:主要终点主要冠脉事件在阿托伐他汀组发生率为9.3%，辛伐他汀组为10.4%.主要冠脉事件*(%)p=0.07%*Majorcoronaryeventdefinedascoronarydeath,hospitalizationfornon-fatalacuteMIorresuscitatedcardiacarrest.PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2445.强化降脂不能带来更高临床获益第十五页，共五十九页。IDEAL:二级终点

终点(%)辛伐他汀(n=4449)阿托伐他汀(n=4439)风险比(95%CI)任何CHD事件23.8％20.2％0.84(0.76–0.91)冠脉血运重建16.7％13.0％0.77(0.69–0.86)因不稳定心绞痛而入院5.3％4.4％0.83(0.69–1.01)致死和非致死性卒中3.9％3.4％0.87(0.70–1.08)主要心血管事件*13.7％12.0％0.87(0.78–0.98)任何心血管事件

30.8％26.5％0.84(0.78–0.91)*主要心血管事件和卒中PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2445.第十六页，共五十九页。IDEAL试验:严重不良反应

虽然两组严重不良反应发生率无差异，但阿托伐他汀组因副反应而永久停药的发生率更高和肌痛情况类似，阿托伐他汀组肝酶升高的发生率也更频繁%p=0.42p<0.001两组严重不良反应(SAE)情况及因SAE而永久停药的发生情况

1.0%vs.0.1%PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2445.第十七页，共五十九页。IDEAL试验:严重不良反应

和肌痛情况类似，阿托伐他汀组肝酶升高的发生率也更频繁%p<0.001ALT>3x正常值上限p<0.001肌痛和肝酶升高情况(%)PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2445.第十八页，共五十九页。在既往存在心肌梗死的稳定性冠心病患者，强化降脂并没有导致显著的主要冠心病事件减少

心血管原因的死亡和所有原因的死亡情况在两组之间没有差异IDEAL试验结论PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2445.第十九页，共五十九页。从4S到IDEAL带来的思考他汀类药物显著降低稳定及不稳定冠心病患者的心血管事件发生强化降脂的对象，时间，疗程，药物选择等存在进一步探讨的空间强化降脂时应充分考虑效益（事件与经济）与不良作用的平衡在亚洲及中国人群强化降脂的循环证医学证据有待积累第二十页，共五十九页。权威血脂干预指南与稳定型冠心病美国国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗组发表的胆固醇控制的最新报告（ATPIII）ACC/AHA慢性稳定型心绞痛诊疗指南修订纲要中国血脂干预指南第二十一页，共五十九页。稳定型冠心病患者应根据危险分层，结合血脂水平，进行全面评价，以决定治疗措施及血脂的目标水平美国国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗组发表的胆固醇控制的最新报告（ATPIII）NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第二十二页，共五十九页。NCEPATPⅢ危险分层存在确定的心血管疾病，加以下情况(1)多种重要危险因子，尤其是糖尿病(2)严重和控制不良的危险因素,尤其是吸烟(3)代谢综合征的多种危险因子，尤其是TG≥200mg/dL和非HDL-C≥130mg/dL且HDL-C<40mg/dL(4)急性冠脉综合征极高危(Veryhighrisk)NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第二十三页，共五十九页。高危(Highrisk)NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39冠心病等危症心肌梗死不稳定性或稳定性心绞痛

PTCA/CABG史有临床显著缺血证据稳定型冠心病非冠脉粥样硬化疾病(周围动脉病，PAD)腹主动脉瘤颈动脉病，包括TIA和卒中糖尿病2个以上危险因素10年危险>20%对高危人群的治疗策略

LDL-C目标值为<100mg/dl第二十四页，共五十九页。NCEPATPⅢ总结对冠心病的治疗，推荐的LDL-C目标值为<100mg/dl他汀类在临床试验中使用的推荐剂量可降低LDL-C30％～40％临床常用的他汀类药物在其治疗剂量下对LDL-C的降低幅度相似，并且他汀类药物在降低心血管事件的发生方面无明显差异第二十五页，共五十九页。ACC/AHA慢性稳定型心绞痛诊疗指南修订纲要对于确诊的冠心病患者，包括慢性稳定型心绞痛患者，即使LDL-C轻至中度升高，也应推荐应用一种他汀类药物进行降脂治疗既往检查有冠心病证据的无症状患者，预防心梗和死亡的药物治疗建议：确诊CAD或2型糖尿病的患者，无禁忌时，使用他汀类药物进行降脂治疗（1A类证据）第二十六页，共五十九页。危险分层药物治疗起始值mg/dl(mmol/L)达标值mg/dl(mmol/L)冠心病120（3.12）＜100（2.60）有冠心病危险因素140（3.64）＜120（3.12）无冠心病及危险因素160（4.16）＜140（3.64）复习1997年中国血脂异常防治建议关于LDL-C药物治疗的起始值和达标值中国血脂干预指南即将公布第二十七页，共五十九页。

个体化调脂治疗的重要意义个体化调脂：防治冠心病的一项基本原则个体化调脂：是解决控制率低行之有效的方法针对危险分层，选择不同的调脂策略降低LDL-C的同时，关注HDL-C的升高第二十八页，共五十九页。他汀类药物长期应用的临床效益第二十九页，共五十九页。他汀类对LDL-C、HDL-C和甘油三酯的调节幅度比较治疗剂量他汀类药物对LDL-C的降低幅度CMBallantyne,FPazzucconi,XPinto,etal，ClinTher:2001;23:177-192第三十页，共五十九页。FrequencyofmultipleactiveplaquerupturesbeyondtheculpritlesionPatients(%)80%ofPatientsWith2Plaques

N=24急性冠脉综合征多发活动易损斑块第三十一页，共五十九页。

急性冠脉综合征多处易损斑块CulpritlesionMultipleplaquesdetectedMultipleplaquesdetected第三十二页，共五十九页。冠脉造影酷似正常的易损斑块Angiographic&angioscopicimagesMultiple“vulnerable”plaques

detectedinnon-culpritsegments10-12Culpritlesion(#8)detectedwiththrombus(red)Multiple“vulnerable”plaquesdetectedinnon-culpritsegments1-7

58y-manAAMI

第三十三页，共五十九页。Withdrawalofstatins:

增加ACS患者近期心血管事件发生率Circulation2002;105:1446-1542第三十四页，共五十九页。Withdrawalofstatins:

增加ACS患者近期心血管事件发生率可能机制之一炎症因子反弹？Reboundphenomenonofinflammatoryresponsemaybeamajormechanismforincreasingcardiovasculareventafterabruptwithdrawalofstatintherapy.

LiJ-J,etal.MedHypotheses2006;66:135-120.第三十五页，共五十九页。Withdrawalofstatins:

引起炎症因子的“反弹”_____________________________________________________

TimeMedianCRP(mg/dl)MeanCRP(mg/dl)IL-6(pg/dl)________________________________________________Baseline0.150.306weeks96.70.4WithdrawalDay96.80.5

Day30.140.2Day70.160.3_____________________________________________________LiJ-J,etal.ClinChimActa2006:125:1-7.第三十六页，共五十九页。EffectsofStatinonanti-inflammatorycytokineIL-10inpatientswithunstableangina

MeanIL-10(pg/mL)

Time------------------------20mg/d80mg/dDay01.0Day1422.41.428.51.7Change(%)+6.2(36)*+12.7(45)*#

___________________________________LiJ-J,etal.Heart2005;92:529-230.

NovelFindings第三十七页，共五十九页。Unstable

angina

MIIschemicstroke/TIACriticalleg

ischemiaIntermitent

claudicationCVdeathACSAtherosclerosisStableangina/Intermittentclaudication动脉粥样硬化：BasicProcessInflammationAdaptedfromLibbyP.Circulation.2001;104:365-372.PreventableReversible第三十八页，共五十九页。

动脉粥样斑块消退

（治疗前）（治疗后）第三十九页，共五十九页。他汀类药物长期应用的问题

Long-termstatintherapyinacutecoronarysyndrome:

focusonanti-inflammatorymechanisms

LiJ-J.VascularDiseasePrevention2005;2:409-512.第四十页，共五十九页。他汀类药物长期应用的效益减少事件复发（已证实）稳定活动斑块（已证实）降低炎症反应（已证实）提高机体抗炎因子（已证实）逆转粥样斑块（有进一步研究探讨的空间）其他有益作用（？？？）第四十一页，共五十九页。稳定型冠心病个体化调脂治疗的选择来适可(氟伐他汀)第四十二页，共五十九页。LCAS：氟伐他汀治疗对减缓冠脉疾病进展的疗效MLD狭窄水平(mm)MLD,minimumlumendiameter.HerdJA.AmJCardiol.1997;80:278-286.-0.10-0.08-0.06-0.04-0.020氟伐他汀20mgbid安慰剂P=0.005-0.028-0.100LCAS:来适可显著改善冠心病疾病进展第四十三页，共五十九页。来适可®

改善冠心病患者的心肌灌注Eichstadtetal.JCardiovascPharmacol2000;35:735–40

Fujimotoetal.AmJCardiol2004;93:1419–21GuethlinMetal.Circulation1999;99:475–81缺血节段正常节段1234基线

来适可治疗3月后冠脉血流储备p<0.01心肌灌注

(counts/分)0200300100400277478497499349358*26.0%*29.2%**4.0%**4.4%0周(基线)12周24周*p<0.001,**p<0.01与基线相比来适可®改善冠心病患者的心肌灌注，冠脉血流量和冠脉储备第四十四页，共五十九页。FLARE：死亡或非致命性心肌梗死联合终点的生存曲线分析生存患者(%)SerruysPWetal.EurHeartJ.1999;20:58-69.07580859095100060120180240300时间(天)氟伐他汀(n=409) 6(1.5)安慰剂(n=425) 17(4.0)RR=2.73(95%CI;1.09-6.85)死亡/MI[n(%)]FLARE：来适可显著降低患者死亡或非致命性心肌梗塞发生率第四十五页，共五十九页。LIPS试验：来适可干预预防试验LIPS(来适可®

干预预防研究)LIPS是目前唯一专门研究他汀药物对首次PCI（放置或不放置支架）术后患者长期临床疗效的安慰剂对照的前瞻性临床试验1677例首次成功的PCI术后患者，基线TC135–270

mg/dL，随机分组进行随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，接受氟伐他汀80mg/天或安慰剂治疗，3－4年SerruysPWetal.JAMA.2002;287:3215-3222第四十六页，共五十九页。LDL-C

(mg/dL)安慰剂6周氟伐他汀随机后的年数3.410010015075130SerruysPWetal.JAMA.2002;287:3215-3222LIPS试验的LDL-C下降情况第四十七页，共五十九页。LIPS：PCI术后患者MACELIPS试验研究了第一次成功PCI术后患者长期的心血管结局在胆固醇水平中等的患者，来适可®

显著减少了主要不良心血管事件的发生：MACE下降22%(p=0.01)7008090100无MACEs的患者比例(%)0.03.5随机入组后的年数PlaceboLescol®2.03.04.01.0Serruysetal.JAMA2002;287:3215–9n=1,677来适可80mg/天vs.安慰剂22%第四十八页，共五十九页。LIPS：糖尿病亚组分析与服用安慰剂的糖尿病患者相比,服用氟伐他汀的糖尿病患者发生MACE的危险性降低了51%Arampatzisetal.AmHeartJ.2005;149:329-33560非糖尿病–氟伐他汀(n=724)非糖尿病–安慰剂(n=751)糖尿病–安慰剂(n=82)糖尿病–氟伐他汀(n=120)无事件发生率(%)0809010001234时间(年)70551%第四十九页，共五十九页。LIPS：多支血管病变患者亚组服用安慰剂的多支血管病人，事件的发生率最高，为25％多支血管和单支血管病变的病人，服用来适可后，无事件的发生率下降幅度相似来适可多血管病变组无事件发生率与安慰剂的单支血管病变组相似无事件发生率(%)060809010001234时间年)70单支血管病变组多支血管病变组无事件发生率(%)060809010001234时间(年)70单支血管病变组多支血管病变组p=0.0002(log-ranktest)p=0.19(log-ranktest)安慰剂组来适可l®组Lemosetal.InternationalJournalofCardiol2005;98:479-486第五十页，共五十九页。LIPS：植入支架亚组的心脏事件风险放置支架后，使用他汀药物的研究罕见来适可®对这类患者的效果在847例患者中进行了研究(来适可®,n=417;安慰剂,n=430)，患者的胆固醇水平在中等程度范围与安慰剂相比，来适可®

使第一次不良心血管事件的发生危险减少30%。(p=0.03)0无事件存活(%)0608090100123时间(年)704p=0.03(log-ranktest)来适可安慰剂Saiaetal.AmJCardiol2004;93:92–530%n=417n=430第五十一页，共五十九页。LIPS：改善稳定性和不稳定性心绞痛亚组不稳定性心绞痛PCI术后的主要不良心血管事件的风险减低28%稳定性心绞痛患者，主要不良心血管事件没有显著性差异不稳定心绞痛:冠状动脉硬化事件（无狭窄的MACE)下降36%稳定性心绞痛6:冠状动脉硬化事件（无狭窄的MACE)下降31%稳定性心绞痛，安慰剂(n=416)稳定性心绞痛，氟伐他汀(n=418)5Time(years)不稳定心绞痛，安慰剂(n=407)不稳定心绞痛，氟伐他汀(n=417)无事件比例(%)060809010001234705Time(years)06080901000123470Leeetal.Heart2004;90:1156–61第五十二页，共五十九页。MACE,majoradversecardiacevent，主要不良心血管事件;ITT,intention-to-treatpopulation，意向治疗人群.*ByCoxproportionalhazardmodel.SerruysPWetal.JAMA.2002;287:3215-3222所有患者 0.78(0.64-0.95) 0.013亚组患者 单枝血管病变 0.86(0.66-1.13) 0.278 多枝血管病变 0.66(0.48-0.91) 0.011 无糖尿病 0.83(0.67-1.03) 0.096 糖尿病 0.53(0.29-0.97) 0.041 稳定性心绞痛 0.80(0.60-1.07) 0.13 不稳定心绞痛 0.72(0.54-0.96) 0.03 球囊PCI 0.57(0.38-0.84) 0.004 支架PCI 0.71(0.54-0.94) 0.02危险比(95%CI)P值*有利于氟伐他汀有利于安慰剂0.501.000.250.751.25危险比(95%CI)LIPS：MACE的危险比（ITT)第五十三页，共五十九页。LIPS：冠心病患者心源性死亡和所有原因的死亡一项对LIPS,LCAS,FLARE和LiSA的荟萃分析显示了来适可®40-80mg对主要不良心血管事件的影响心源性死亡降低47%各种冠心病死亡降低35%ReferencesBallantyneetal.CardiovascDrugsTher2004;18:67–75LIPS,Lescol®InterventionPreventionStudyLCAS,LipoproteinandCoronaryAtherosclerosisStudyFLARE,FluvastatinAngiographicRestensosisStudyLiSA,Lescol®inSevereAtherosclerosisMACE心源性死