齐鲁医学妊娠期用药汪

妊娠期用药评价THEEVALUATION

ONTHEMEDICALTHERAPYDURINGGESTATION2022/11/231妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第1页!主要内容妊娠期与用药有关的生理变化妊娠期药动学特点药物在胎儿体内的药动学妊娠期各阶段用药特点妊娠期常用药物及注意事项分娩期临床用药哺乳期临床合理用药2022/11/232妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第2页!随着优生优育政策的实施、围产医学的发展与进步，孕妇与胎儿的死亡率明显降低。但是，妊娠期间某些疾病必需药物治疗或预防，势必造成对胎儿的不良影响。例如，60年代初，因服用沙立度胺（thalidomide，反应停）治疗妊娠呕吐而造成8000～10000名短肢畸形“海豹儿”降生，震惊世界，唤醒了人们对药物至畸作用的高度重视，亦改变了“胎盘是胎儿的天然屏障”的假想。据国内外报道，1971年孕妇用药率为97%，而我国孕产妇用药率高达85%，所以如何合理用药并保证母婴安全至关重要。2022/11/233妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第3页!

很多畸形与遗传因素有关，有10%与染色体异常有关。3％到5％由子宫内感染造成，而另外有3％到5％则可能是由母体的一些基础性疾病，如糖尿病引起的。仅有很小的一部分，大约占总数的1％到2％，被认为与妊娠期间的药物使用有关。50年代已经有链霉素导致新生儿听神经损害，抗甲状腺药物可以导致新生儿甲状腺肿的报告但未引起充分注意。60年代发现当时服己烯雌酚的孕妇所生的女儿有的竟在青春期发生阴道腺病，甚至转变为阴道透明细胞癌。2022/11/234妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第4页!新药的上市新药的上市致死实验LD50致畸实验致突变实验染色体改变2022/11/235妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第5页!妊娠期妇女用药的特殊性妊娠期药物应用的二重性胎盘屏障的特殊性孕妇用药的规律和趋势制定特殊治疗方案的必要性2022/11/236妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第6页!胎盘屏障的特殊性胎盘屏障胎盘的绒毛上皮将母血与胎儿血分开，形成即有分隔、有相互联系的组织结构胎盘屏障具有与其他生物膜相似的对药物选择性通透功能，对绝大多数药物不具“屏障”作用2022/11/237妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第7页!制定特殊治疗方案的必要性孕妇作为特殊群体，在生理、生化功能等方面表现出药物作用的特殊性，影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，导致药动学参数的差异按常规用药时，可能达不到最低有效浓度，或大于最低中毒浓度2022/11/238妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第8页!药物分布表观分布容积

妊娠期妇女血容量增加35～50%，血浆增加多于红细胞增加，引起血液稀释（生理性贫血），心输出量增加，体液总量平均增加8000ml，Vd增大。所以，一般说来孕妇的血药浓度低于非妊娠期妇女。2022/11/239妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第9页!药物代谢由于雌激素水平增高，导致胆汁郁积，多数药物排出速度减慢；药物排泄心输出量和肾血流量增加，经肾排泻的药物排出加快妊娠晚期，仰卧位时肾血流量减少，药物排出缓慢2022/11/2310妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第10页!2022/11/2311妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第11页!

3．影响药物通过胎盘的因素

(1)药物脂溶性和解离度脂溶性高的药物易经胎盘扩散到胎儿血循环。如安替比林、硫喷妥钠能很快地以扩散形式通过胎盘。反之，较则慢，如肝素等。

(2)药物分子量大小小分子药物比大分子药物扩散速度快。分子量200～500的药物易通过胎盘，分子量700～1000的如多肽及蛋白质等则穿过较慢。

2022/11/2312妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第12页!胎盘对药物的生物转化胎盘具有氧化、还原、水解和结合等代谢形式氢化可的松、泼尼松可被代谢失活地塞米松不经代谢直接进入胎儿体内2022/11/2313妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第13页!胎儿药代动力学特点吸收绝大多数药物经胎盘直接进入胎儿体内。羊水的蛋白含量低,为母体血浆的1/20~1/10，药物以游离型为主

胎盘吸收与羊水肠道循环2.分布血浆蛋白含量较母体低；肝、脑血流量大；血脑屏障不健全

2022/11/2314妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第14页!胎儿的首关效应

脐静脉血经肝脏、下腔静脉回到右心房是主要通道，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的首关效应

另一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏直接进入体循环，经肝脏代谢量减少，活性药物直接到达心和中枢神经系统2022/11/2315妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第15页!妊娠期各阶段用药特点妊娠母体对药物的敏感性是相对稳定；生长迅速的器官容易受到影响抗肿瘤药物、巴比妥类、沙利度胺胎儿随胚胎周龄的增长，对药物的敏感性是不同的2022/11/2316妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第16页!妊娠前期受精卵着床于子宫内膜前称为着床前期，此期虽对药物高度敏感，若受药物损害严重，可致早期流产，如受到部分损害，可有补偿作用，不易有后遗作用，如曾短期服用少量药物则不必担忧。而受孕后3～12周（妊娠早期）是胚胎、和各器官处于高度分化、迅速发育的阶段，药物常可致某些系统和器官畸形，可以说妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期。

2022/11/2317妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第17页!药物致畸性的评价致畸因素众多，药物致畸为其中一种在临床常用药物中，已明确近百种有致畸作用应用致畸药物导致畸形的可能性与用药时间长短、剂量大小、用药胎龄有关2022/11/2318妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第18页!药物对胎儿的影响(2)药物 对胎儿的危害可的松 腭裂甲睾酮 男性化抗雄性激素 女性化乙烯雌酚 宫颈癌丙硫氧嘧啶 甲肿地西泮、巴比妥 药物依赖性碳酸锂 心血管畸形苯妥英钠 唇裂、腭裂双香豆素类 多发畸形2022/11/2319妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第19页!

（三）化学物质致畸

1.有机物质：汽油可致胎儿大脑发育不全；生芽的土豆致无脑儿、脊柱裂胎儿。

2.金属

3.霉菌毒素污染：黄曲霉菌毒素可致肝癌。4.遗传因素：如G-6-PD缺乏症2022/11/2320妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第20页!药物对胎儿危害的分类2CAnimalstudieshaveshownanadverseeffectandtherearenoadequateandwell-controlledstudiesinpregnantwomen.DStudies,adequatewell-controlledorobservational,inpregnantwomenhavedemonstratedarisktothefetus.However,thebenefitsoftherapymayoutweighthepotentialrisk.2022/11/2321妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第21页!药物对胎儿危害的分类4A类：证实对胎儿无不良反应的药物，青霉素钠。B类：动物实验证明对胎畜无损害，但对人胎是否有害尚无研究报道如红霉素、磺胺类、地高辛。C类：对动物胎畜有影响，但尚无对人类有影响的报道，如庆大霉素，氯霉素D类：对胎儿有危害性，但对治疗孕妇疾病又属必须，需要超过危害时可考虑应用。如苯妥英钠，链霉素X类：证实对胎儿有危害，孕妇应禁用2022/11/2322妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第22页!妊娠期常用药物及注意事项抗感染药青霉素、头孢菌素类在妊娠期间血药浓度低，应增加剂量；子宫内感染时，应高剂量静脉给药妊娠期可安全使用的药物青霉素头孢菌素类、红霉素(较难通过胎盘)2022/11/2323妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第23页!神经系统用药阿片：抑制呼吸阿司匹林：引起出血抗癫痫药卡马西平(C)

苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮、丙戊酮(D)均有致畸报道苯二氮卓类(神经发育)2022/11/2324妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第24页!平喘药氨茶碱(C)、沙丁胺醇急性发作时可选用肾上腺素肾上腺皮质激素泼尼松、泼尼松龙(B)、地塞米松(C)降糖药胰岛素(B)、磺酰脲类、苯乙双胍(D)2022/11/2325妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第25页!分娩期临床用药镇痛与麻醉哌替啶：胎儿在注射后1小时内或4小时后娩出为时宜吗啡：不宜使用麻醉：需要麻醉时，应为局麻或硬膜外麻醉为宜2022/11/2326妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第26页!催产与止血、引产的用药差异

缩宫素麦角碱临床应用催产（小）引产和子宫出血子宫出血（大）子宫收缩形式节律性（小）强直性强直性（大）作用部位的选择有无作用时程短长受雌激素影响强无2022/11/2327妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第27页!哺乳期临床合理用药容易进入乳汁的药物特点分子量小蛋白结合率低脂溶性高弱碱性药物特性和个体差异2022/11/2328妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第28页!

从乳汁中排泄足以影响婴儿的药物：

①成瘾性镇痛药，如吗啡。②硫氧嘧啶类抗甲状腺药及放射性碘，可致婴儿甲低。③抗凝血药苯茚二酮因蛋白结合率低，故易进入乳汁，引起婴儿严重的皮下出血，而肝素、华法林不易进入乳汁，故不属于禁用之列。④抗生素：易引起婴儿过敏及耐药性。⑤母体缺乏VitB1时，乳汁对于婴儿是有毒的，可致婴儿呼吸中有丙酮酸的气味，因为缺乏VitB1，碳水化合物氧化不完全，中间产物堆积。

VitB1（硫胺素）在肝脏中与磷酸形成TPP（硫胺素焦磷酸酯），它是α-酮酸氧化脱羧酶的辅酶。2022/11/2329妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第29页!抗凝药 肝素和华法林不易进入乳汁甲状腺素和抗甲状腺药 甲状腺素对乳婴无影响； 丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑可引起乳婴甲减和甲肿； 放射碘可引起乳婴甲状腺损害避孕药 高剂量时引起乳婴的毒性反应抗菌药物 氯霉素、磺胺类、四环素、异烟肼、甲硝唑对乳婴毒性大2022/11/2330妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第30页!案例2青霉素过敏男，8月龄。其母因急性扁桃体炎予青霉素800万U静滴，4h后给患儿哺乳时发现其哭闹不止，并伴口唇青紫，呼吸急促，约10min后上述症状自行缓解，再次哺乳时义出现上述症状。其父对青霉素高度过敏。患儿因母乳中的青霉素而致过敏反应。2022/11/2331妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第31页!妊娠前3个月是药物致畸作用的敏感期，凡可能致畸的药物此时应禁用。从妊娠第14周到胎儿出生后4周，有些药物如四环素、氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类、安定和镇痛药对胎儿和新生儿可能发生不良反应，亦应禁用或慎用。2022/11/2332妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第32页!妊娠期影响药动学的母体生理性改变生理性指标 改变程度心输出量 增加30~50％心率 增加20%子宫血流量 增加95%肾血流量 增加60~80％肝血流量 增加75%血浆容量 增加50%血浆蛋白浓度

下降30%胃肠张力/运动

下降30%肾小球滤过率 增加50%2022/11/2333妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第33页!妊娠期药物应用的二重性随着药物的应用，孕妇死亡率明显下降用药不当，给母体和胎儿带来严重危害

药物的种类增加，用药机会增多，对母体和胎儿的影响明显增加2022/11/2334妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第34页!孕妇用药的规律和趋势由于药物对胎儿的毒副作用，孕妇对用药极其慎重，甚至恐惧孕妇用药率从1971年的86％下降为1987年的46％；英国仅为35％；我国孕妇用药率偏高，为85％2022/11/2335妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第35页!妊娠期药代动力学特点药物吸收经口给药的吸收早、中期胃酸分泌减少，晚期增多；胃肠蠕动和排空能力减弱造成药物吸收延缓，Tmax（血浓度达峰时间）延长，Cmax（峰浓度）偏低。吸入给药的吸收由于心输出量增加导致肺血流量增加；潮气量和每分通气量增加，使经肺泡摄取的药量增加2022/11/2336妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第36页!药物与血浆蛋白的结合妊娠期蛋白生成速度加快，但仍表现为生理性血浆蛋白低下；未与血浆蛋白结合（游离型）的药物极易转运至各房室，表观分布容积增大；同时，在妊娠期许多蛋白结合部位被内分泌激素类物质占据，使妊娠期药物蛋白结合率进一步降低，故游离部分比例增高，药效增强，非结合型药物增加，可经胎盘进入胎儿体内血浆蛋白结合率高的药物地西泮、苯妥英钠、苯巴比妥、利多卡因、哌替啶、普萘洛尔、地塞米松、水杨酸、磺胺类2022/11/2337妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第37页!三、胎盘药物动力学

在妊娠过程中：母体—胎盘—胎儿形成一个生物学和药动学的单位。胎盘对药物起重要传送作用。

1．胎盘的结构特点与功能

胎儿与母血不直接流通，由胎盘绒毛膜板相隔，有转运、代谢和内分泌功能，并具有生物膜特性，所以有很多药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。药物在胎盘的运输部位是血管合体膜（vasculo-syncitical-membrane，VSM），随妊娠期的延长，膜厚度减小，到后期仅为妊娠产早期的10%。有些药物如巴比妥、阿托品、抗生素、维生素等经1-8分钟即可到达胎儿体内，并可与母体血运达平衡，如：阿托品1mg经6min可使胎儿心跳加快。2022/11/2338妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第38页!

2．胎盘的运输方式

(1)扩散作用：脂溶性高、分子量低于250的中性分子和Na+、K+可通过胎盘。

(2)主动转运：如氨基酸、水溶性维生素、钙、镁等，此时胎儿血中的药物浓度高于母血。

(3)胞饮作用：药物通过合体细胞吞噬作用进入胎体，如蛋白质、病毒及抗体等。

(4)通过膜孔或细胞裂隙：是少见的转运方式。胎盘小孔与胃肠道及血脑屏障小孔相似。凡分子量小于100的药物可以通过。2022/11/2339妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第39页!

(3)血浆蛋白结合力既药物与蛋白结合后分子量越大越不易通过胎盘。

(4)胎盘血流量胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显的影响，妊娠期妇女患感染性疾病、合并糖尿病、心脏病，妊娠高血压等，可破坏胎盘屏障，使胎盘的渗透及转运发生变化，可使一些原本不易通过胎盘屏障的药物变得易通过。2022/11/2340妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第40页!胎儿药物动力学药物进入胎儿体内的途径药物通过胎盘的血管合体膜(VSM)进入胎儿体内；妊娠后期多数药物可经VSM进入胎儿体内胎儿吞饮羊水经胃肠道吸收经脐带静脉进入胎儿体内的血液约80％流入肝脏—首过效应经胎儿尿液排入羊水的药物，随胎儿吞饮羊水重吸收—羊水肠道循环2022/11/2341妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第41页!3.代谢胎儿肝脏的酶功能不完善，仅为成人的30％~60％；导致某些药物的浓度高于母体药物浓度芳香族化合物致畸特点：将脂溶性高、极性小的药物代谢成脂溶性小、极性大的药物。4.排泄

胎儿肾小球滤过率甚低四环素、氯霉素、反应停代谢后极性强水溶性高的药物较难通过胎盘屏障地西泮、反应停等属此类2022/11/2342妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第42页!胎儿药物治疗学

近年来临床已证实有效的治疗药物如治疗胎儿心律不齐的药物，又如，对估计要早产的孕妇，妊娠期用肾上腺皮质类固醇促使胎儿肺提前成熟。用药治疗时，应选用经过胎盘转运，但不经胎盘代谢、能保持药效的药物，如肾上腺皮质类固醇时宜选地塞米松。2022/11/2343妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第43页!用药与致畸关系

畸形主要发生在器官形成初期即12周内，妊娠12个周后胎儿绝大多数器官已形成，药物的致畸敏感性降低，但此时尚未分化完全的器官（生殖器）仍可受损。神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，药物对它的影响一直存在。除此之外，有些药物的致畸作用，可能不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。例如，孕妇因孕期服用乙烯雌酚致女婴生殖器畸形即阴道癌，在青春期表现出来；孕早期乙醇日用量超过2g/Kg时先天性畸形发生率增加2～3倍；白消安、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤、环磷酰胺、青霉胺、四环素、氯霉素、苯妥英钠、华法林、丙戊酸钠等被列为孕早期禁用药。2022/11/2344妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第44页!2.妊娠早期着床前期—对药物高度敏感、可致流产受孕后3~12周—胚胎发育和分化速度快，是药物致畸的敏感时期3.妊娠中期和晚期药物对胎儿致畸的可能性减少但此时牙齿、神经系统及女性生殖器仍在继续发育，不良反应主要表现在这些器官（如四环素）。2022/11/2345妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第45页!药物对胎儿的影响(1)药物 对胎儿的危害乙醇 头骨畸形、智力障碍碘剂 甲低烷化剂 多发畸形抗代谢药 多发畸形四环素 骨骼发育障碍氯霉素 灰婴综合症卡那霉素 听力、肾损害一氧化碳 智力障碍氯喹 视网膜损害2022/11/2346妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第46页!

（二）烟酒与畸形

1.产生畸形的可能性与饮酒量成正比，死亡率高出17%。酒精可损伤胎儿的循环系统，造成缺氧，损伤脑组织，其代谢产物—乙醛具有致畸性。胎儿酒精综合征（alcoholsyndrome）:胎儿面容异常、嗜睡、震颤、肢体畸形，心脏畸形。2.吸烟：吸烟母亲所产胎儿体重降低。吸烟时，母体释放儿茶酚胺，引起子宫血管收缩，致胎儿缺氧，且CO、氰化物对胎盘有直接损伤。2022/11/2347妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第47页!药物对胎儿危害的分类1AAdequate,well-controlledstudiesinpregnantwomenhavenotshownanincreasedriskoffetalabnormalities.BAnimalstudieshaverevealednoevidenceofharmtothefetus,however,therearenoadequateandwell-controlledstudiesinpregnantwomen.OrAnimalstudieshaveanadverseeffect,butadequateandwell-controlledstudiesinpregnantwomenhavefailedtodemonstratearisktothefetus.2022/11/2348妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第48页!药物对胎儿危害的分类3XStudies,adequatewell-controlledorobservational,inanimalorpregnantwomenhavedemonstratedpositiveevidenceoffetal

abnormalities.Theuseoftheproduceiscontraindicatedinwomenwhoareormaybeepregnant.2022/11/2349妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第49页!妊娠期用药原则提倡单剂，减少联合用药提倡使用老药，避免使用新药提倡使用小剂量，避免使用大剂量提倡使用A、B类药物，避免使用C、D类药物应用对胎儿有明确毒害的药物时，应先终止妊娠2022/11/2350妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第50页!妊娠期间应慎用的抗感染药物制霉菌素；甲硝唑、氯喹妊娠期间禁用的抗感染药物氨基糖苷类、四环素、氟喹诺酮类、磺胺及甲氧苄氨嘧啶、呋喃类、氯霉素；抗病毒和抗真菌药物2022/11/2351妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第51页!抗高血压药中枢性降压药(C)；受体阻断药(C)；受体阻断药(C)；血管扩张药(C)；钙拮抗剂(C)；利尿药(C,D)；ACEI(C,D)强心苷和抗心律失常药物地高辛利多卡因(B,中枢抑制作用)、奎尼丁、维拉帕米、普鲁卡因胺(C)、胺碘酮(D)2022/11/2352妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第52页!性激素类药因孕激素不足致流产者，可选择天然孕激素(黄体酮)短期治疗止吐药美克洛嗪、塞克利嗪(B)抗凝药香豆素类为X类肝素为C类(不易通过胎盘屏障)2022/11/2353妊娠期用药汪共59页，您现在浏览的是第53页!2.子宫收缩药麦角碱：用于引产和治疗子宫出血缩宫素：小剂量用于催产；大剂量用于子宫止血子宫收缩抑制药硫