药品生产监督检查重点内容和检查方法指导原则

95/95药品生产监督检查重点内容和检查方法指导原则本指导原则,分为通则和分则两个部分,通则部分是指药品生产质量和治理治理的通用要求,分则部分列举了不同类不药品生产和质量治理的专门要求。监督检查时,应依照不同的药品类不,将两部分的相关内容结合实施检查。第一部分通则（一）证照合法性1.许可证合法性检查方法：检查《药品生产许可证》、《医疗机构制剂许可证》正副本和其变更记录及相关批件。检查内容：1.1《药品生产许可证》（《医疗机构制剂许可证》）企业（制剂室）负责人、生产（配制）地址、生产（配制）范围等许可事项是否变更，变更是否按照规定经省局批准。1.2《药品生产许可证》（《医疗机构制剂许可证》）企业（医疗机构）名称、企业类型（医疗机构类不）、法定代表人、注册地址等登记事项是否变更，变更是否按照规定报省局备案。1.3《药品生产许可证》、《医疗机构制剂许可证》是否在有效期内。2.药品批准证明文件合法性检查方法：检查药品（医疗机构制剂）注册批件、再注册批件、注册补充申请批件，必要时查询国家局数据库。检查内容：2.1药品批准证明文件中载明的药品（制剂）名称、剂型、规格、药品有效期、生产（配制）地址等信息是否发生变更，变更是否通过国家局或者省局批准。2.2药品批准证明文件是否在有效期内，到期是否通过再注册。3.药品GMP证书合法性检查方法：检查GMP证书和GMP认证申报材料。检查内容：3.1制剂剂型、中药饮片炮制范围、原料药品种及其生产车间是否取得相应GMP证书。3.2中药饮片生产品种是否在GMP认证申报范围内，超出范围的品种是否通过市局组织的现场检查。3.3药品GMP证书是否在有效期内。（二）机构和人员1.组织机构检查方法：检查组织机构框图，抽查关键岗位职责和有关治理文件。检查内容：1.1是否设立了与生产品种相适应的质量治理、生产治理、设备治理、仓储治理等部门。1.2质量治理部门是否独立设置（不得隶属于其他部门，也不得归属质量治理负责人或者企业负责人以外的其他人员领导）。1.3是否设置药品不良反应监测报告机构或者明确专人负责药品不良反应监测报告工作。2.岗位职责检查方法：抽查部门、岗位职责文件，对比组织机构框图和岗位实际设置情况。检查内容：2.1是否每个部门、每个岗位均明确了岗位职责。2.2岗位职责之间是否存在交叉或者遗漏。2.3质量治理部门岗位职责是否托付其他部门。3.人员配置3.1关键人员资质及变更检查方法：检查关键人员（质量治理负责人、生产治理负责人、质量受权人）学历、职称、执业药师证明文件原件，检查人员花名册、企业任命文件和工作经历，以及食品药品监管部门备案文件，检查相关岗位职责、培训档案，必要时检查相关人员薪酬领取凭证。检查内容：3.1.1关键人员配备是否到位，是否为企业全职人员。3.1.2关键人员是否变更，变更是否通过食品药品监管部门备案。3.1.3关键人员专业学历、技术职称、执业药师资格、入职年限、工作经历是否符合GMP要求。3.1.4关键人员是否具备相应的履职能力，是否履行了相关职责。3.2关键岗位治理、技术人员配置检查方法：抽查关键岗位（质量保证、质量操纵、生产治理、设备治理）人员学历、职称、执业药师证明文件原件，检查人员花名册和培训档案，了解关键岗位工作量。检查内容：3.2.1质量治理部门、质量操纵实验室、生产治理部门和生产车间、设备治理部门是否配备足够数量的专业技术人员，能够保证对质量保证、质量操纵、生产治理、厂房设施设备治理等工作顺利有效开展。3.2.2关键岗位人员是否掌握相关岗位职责和操作规程，具备足够的经验和能力完成所承担的工作。4.人员卫生治理4.1健康检查检查方法：检查人员卫生操作规程，人员花名册中抽取一定数量直接接触药品的操作和治理人员，检查人员健康档案中的健康检查表、健康检查记录。检查内容：4.1.1人员卫生操作规程是否包括健康检查、卫生适应和着装有关的规定。4.1.2直接接触药品的人员，尤其是新上岗人员是否健康检查合格后上岗。4.1.3从事灯检、中间操纵和检验等对视力有专门要求工作的人员是否进行视力和辨色力的检查。4.2洁净区着装和行为规范检查方法：检查洁净区更衣操作规程和洁净服洗涤、消毒、灭菌操作规程和记录，抽查洁净区操作人员培训档案；现场检查洁净区更衣间布局和更衣过程，检查待用工作服样式和标识，现场检查洗衣间及工作服洗涤、消毒、灭菌设备和现场操作情况。检查内容：4.2.1洁净区工作服式样和穿着方式是否与工作区域的洁净级不相适应。4.2.2洁净区工作服洗涤剂和洗涤操作能否保证其不携带颗粒等污染物。4.2.3清洁待用的洁净区工作服是否有完整包装和标明有效期的标识。4.2.4进入洁净区的人员是否通过微生物、卫生和安全防护知识的培训。4.2.5洁净区操作人员是否化妆或佩戴饰物,是否裸手接触药品或与药品接触的包装材料、设备表面。5.培训检查方法：检查培训治理规程、培训方案或打算，抽查培训记录和考核情况。检查内容：5.1是否按照层级（公司、部门、班组）和岗位分组制订培训方案或打算。5.2培训的内容是否包括与岗位要求相适应的岗位职责、操作规程和法规要求。5.3培训结束是否结合培训内容对培训效果进行考核或者评估。5.4培训是否按打算实施并有总结报告。（三）厂房设施1.厂房设施变更检查方法：现场检查厂房布局，对比竣工图纸或者企业GMP申报的布局图，检查有关变更记录和确认资料，检查省局备案的证明文件。检查内容：1.1是否发生生产厂房或者仓储设施增加，或者生产区功能间增加、减少、调整等变更。1.2变更是否通过评估和必要的确认，是否经省局备案批准。2.高活性产品生产厂房检查方法：结合设备布局图和送、回、排风图，现场检查厂房、设施、设备。检查内容：2.1青霉素类高致敏药品、生物制品生产是否采纳专用、独立的厂房和设施、设备。2.2β-内酰胺类、激素类、细胞毒性类等高活性药品和毒性中药饮片生产是否使用专用设施、设备。2.3上述高活性药品的空气净化系统排风是否经净化处理。3.生产区布局检查方法：现场检查厂房布局及厂房、设施、设备。检查内容：3.1洁净区顶棚、地面、墙壁是否平坦易于清洁；照明、管道等公用设施安装是否有不易清洁的部位。3.2生产和贮存区是否有足够的空间确保有序存放设备、物料、产品。4.仓储区检查方法：结合仓库布局图、有关环境监测记录，现场检查仓储区。检查内容：4.1仓储区是否有足够的空间确保各类物料分类有序存放；是否有存放不合格、退货或者召回物料、产品的隔离区。4.2是否有良好的通风、照明实施；是否有满足物料或产品贮存要求的温湿度调节、监测设施或者设备。4.3阴凉库、冷库是否通过温度分布确认，是否安装温湿度自动监测记录装置。4.4麻醉药品、精神药品、易制毒化学品、医疗用毒性药品专库门窗是否牢固，是否按规定配备双锁、监控报警装置。5.空气净化系统检查方法：检查空气净化系统送风、回风、排风布置图和空调机组、洁净区现场，检查空气净化系统验证方案、报告和记录，检查空调机组运行记录、系统消毒记录；洁净区环境监测操作规程和记录；不同区域压差监测和操尽情况。检查内容：5.1新建空气净化系统,是否通过设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）证明系统的适用性。5.2空气净化系统性能确认（PQ）项目是否包括风量、换气次数和不同区域压差、温度、湿度、尘埃粒子、浮游菌、沉降菌、自净时刻等关键参数，是否进行了高效过滤器完整性测试。5.3空气净化系统发生机组改造、风管更换调整、高效过滤器更换、回排风口调整、洁净区面积和布局调整等变更情况，是否进行评估，并依照评估结果进行适当再确认。5.4空调机组初、中效过滤器是否监测压差变化，是否依照压差变化进行清洗、更换；高效过滤器是否定期进行完整性测试并及时更换，是否具备使用气溶胶发测试过滤器完整性的设备和条件。5.5是否对洁净区尘埃粒子、微生物进行定期动态监测，是否依照监测结果建立洁净区尘埃粒子、微生物监测的警戒限、纠偏限并规定超标处理措施。5.6产品、物料暴露区域的洁净度级不是否符合GMP要求。5.7洁净区与非洁净区之间、不同洁净级不之间的压差是否达到10Pa以上，产尘间对相同洁净级不其他房间是否保持负压。5.8采纳熏蒸降低洁净区内卫生死角微生物污染的消毒方法是否通过确认，确认参数是否包括消毒剂用量、消毒时刻、消毒剂维持浓度、环境和气湿度、消毒剂残留等，是否使用适宜的生物指示剂进行消毒效果的确认。5.9洁净区更衣室和物料出入通道是否安装气锁方式设计。（四）设备治理1.设备安装、使用、维护、维修检查方法：检查设备档案、设备操作规程、维护和维修操作规程和有关记录，现场检查设备操作、维护情况。检查内容：1.1要紧设备和检验仪器是否建立档案，内容是否包括：讲明书、合格证、材质证明、装箱单、图纸等采购文件，开箱验收记录、安装调试记录等安装文件，DQ、IQ、OQ、PQ报告等确认文件。1.2要紧设备和检验仪器是否建立使用操作规程，操作规程是否能够详细、正确地指导操作；是否建立设备使用日志，将设备使用、清洁、维护、维修、确认等信息及时记录。1.3要紧设备和检验仪器是否建立预防性维护的操作规程和打算，是否按预防性维护打算和相关操作规程对设备仪器进行维护并记录。1.4配备的衡器、量具、仪器、仪表的量程和精度是否和其用途相适应。1.5设备直接接触药品表面的是否光洁、平坦、易清洗，材质能够耐受清洗、消毒和腐蚀。2.设备确认检查方法：检查验证总打算、用户需求（URS）、设备确认方案、报告和有关记录。检查内容：2.1要紧生产设备是否通过确认证明其适应性；设备改造或者重大维修后是否进行再确认。2.2非标准设备制造前，是否通过设计确认证明供应商的设计符合依照设备预定用途和GMP要求制定的用户需求（URS）。2.3新的设备安装后是否通过安装确认确认设备安装符合设计标准，确认内容是否包括：设备验收和记录、供应商资料归档、仪器仪表的必要的校准。2.4设备安装完成后是否通过运行确认设备运行符合设计标准，内容是否包括依照预定用途制定的运行测试项目（包括设备运行的上下限），运行确认应进行必要的校准，建立设备操作、清洁和预防性维护保养程序，并对操作人员进行培训。2.5设备性能确认是否能够证明设备性能适用于预定的生产工艺和产品。2.6设备变更是否依照评估结果进行再确认。3.设备清洁和清洁验证检查方法：检查设备、容器清洁操作规程，检查清洁验证方案、报告、记录，检查清洁验证残留物分析方法验证报告，现场检查设备、容器清洁状况。检查内容：3.1所有与产品接触的设备、容器是否均建立了清洁规程，清洁规程内容是否足够详细、完整，具备可操作性。3.2是否配备设备、容器清洗后及时干燥的设备，已清洁的设备是否在清洁、干燥的条件下保存并有清洁标识。3.3与产品接触的设备、容器清洁规程是否通过清洁验证证明其清洁方法关键参数的有效性，验证可同意标准是否包括产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准；是否通过验证确定了设备使用后至清洁前的间隔时刻，以及设备清洁后的保存时限。3.4不同产品使用相同清洁规程清洁的清洁验证，选用的产品残留标的物是否具有代表性。3.5检测残留或污染物的检验方法是否经验证，且具备较高的检出灵敏度。3.6增加新产品或者生产工艺、生产设备发生变更时，是否对清洁验证状态进行重新评估，是否进行必要的再验证。3.7难以清洁的设备或者部件是否专用。4.校准检查方法：检查衡器、量具、仪表、记录和操纵设备、仪器等计量器具的校准治理规程，检查校准打算的实施情况和校准台账，检查衡器、量具、仪表、检验仪器等计量器具的校准报告和标识，检查校准操作规程和记录。检查方法：4.1是否建立年度校准打算，列明生产、检验用衡器、量具、仪表、记录和操纵设备、仪器等计量器具的校准有效期和下次校准日期，校准周期是否依照计量器具的用途和使用环境进行评估确定。4.2内部校准的计量器具是否建立校准操作规程，是否有校准记录和报告，是否使用计量标准器具进行校准，标准计量器具是否通过检定；外部校准的是否对其校准参数的适应性进行审核。4.3生产、检验用衡器、量具、仪表、记录和操纵设备、仪器等计量器具是否进行了校准，是否有明显的校准标识标明校准有效期，校准的量程范围是否涵盖时刻生产和检验的的使用范围。5.制药用水5.1用途检查方法：现场检查用水点设置和实际操作情况，检查有关治理文件和记录。检查内容：5.1.1制备纯化水的原水，设备、器具、包材的粗洗用水，中药材洗润用水，原料药精精制前工序用水，非无菌制剂中药材提取用水是否至少符合生活饮用水标准。5.1.2制备注射用水的原水，非无菌药品生产设备、器具、包材的最终淋洗用水，非无菌原料药精制用水，非无菌制剂配制用水，无菌制剂的中药材提取、精制用水，实验用水是否至少符合纯化水标准。5.1.3无菌药品生产设备、器具、包材的最终淋洗用水，无菌原料药精精制、无菌制剂配制用水，无菌制剂的中药材提取用水，A/B洁净区使用的消毒剂、清洁剂配制用水是否符合注射用水标准。5.2制备和分配检查方法：现场检查制水设备、储罐、分配管路和用水点设置，检查系统材质证明和安装记录，检查用水点布置图，审核系统操作规程和运行记录。检查方法：5.2.1纯化水系统原水处理所用多介质过滤器、活性炭过滤器、反渗透装置是否设置反洗装置和压力监测仪表；活性炭过滤器之后的制水设备、储罐、分配管路是否配备清洗、消毒的设施；制水设备是否配备水质（电导率）监测和报警装置，不合格水能否自动排放。5.2.2二级反渗透之后的分配管路、储罐、阀门材质是否是无毒、耐腐蚀；分配管路和储罐是否通过钝化处理，焊点是否平滑。5.2.3管路安装是否幸免死角和盲管接，阀门是否无积水死角，管路坡度能否保证在最低点将分配管路的积水排空。5.2.4纯化水、注射用水储罐是否安装不脱落纤维的疏水除菌过滤器，注射用水储罐安装的除菌过滤器是否配备加热装置；过滤器安装前是否进行了完整性测试，并定期更换。5.2.5纯化水分配是否采纳循环方式，注射用水分配能否保证70℃以上保温循环。5.2.6纯化水、注射用水储罐和分配管路、阀门是否出现渗漏。5.2.7是否建立系统运行记录，将系统运行的开始、结束时刻以及制水设备显示的各类关键参数及时记录。5.3维护、清洁、消毒、灭菌检查方法：预防性维护操作规程、打算和记录，检查清洁、消毒、灭菌操作规程和记录。检查内容：5.3.1多介质过滤器、活性炭过滤器、反渗透膜及其管路是否依照压力及产水量的变化进行反洗，必要时定期更换。5.3.2活性炭过滤器、反渗透膜及其管路是否定期采纳适宜的方法消毒。5.3.3纯化水、注射用水储罐和分配管路是否按照操作规程定期清洗、消毒或者灭菌。5.3.4纯化水、注射用水储罐和分配管路清洗、消毒、灭菌程序是否通过验证。5.4验证检查方法：检查水系统验证(DQ/IQ/OQ/PQ)方案、报告和记录。检查方法：5.4.1新建纯化水、注射用水系统,是否通过设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）证明系统的适用性。5.4.2纯化水、注射用水系统性能确认记录制水设备关键参数，并对产水量、流速、水温等关键参数和储罐、总送和总回、各用水点的水质进行确认。5.4.3纯化水、注射用水系统性能确认是否分三个周期进行：第一个周期，系统进行试运行，产水不得用于生产，密集监测储罐、总送和总回、各用水点水质；第二个周期时刻、监测频率与第一个周期相同，但产水可供生产使用；第三个周期为连续一年的水质监测，监测频率与日常监测相同。5.4.4纯化水、注射用水系统是否发生设备改造、储罐和管路更换、分配管路调整、用水点增加或者减少等变更，变更是否依照评估结果进行适当再确认。5.5水质监测和回忆检查方法：饮用水、纯化水、注射用水监测规程和记录，检查制水岗位、化验室水质检验条件，水质监测记录和报告，检查纯化水、注射用水质量回忆报告。检查内容：5.5.1饮用水每年是否至少按照国家生活饮用水标准检验1次。5.5.2纯化水、注射用水制水系统是否安装电导率监测装置并实行在线监测；注射用水储罐和分配管路是否安装水温检测装置并实行在线监测。5.5.3制水岗位是否对纯化水储罐、总送水口、总回水口的电导率、酸碱度等指标进行定时监测。5.5.4是否按照监测规程对纯化水、注射用水储罐、总送水口、总回水口和各用水点进行定期取样，并按照中国药典的规定进行全检。5.5.5是否对水质监测结果进行定期回忆，形成水质监测报告，是否依照水质回忆结果建立制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度。（五）物料与产品1.物料供应商评估检查方法：检查物料供应商评估操作规程、供应商档案、合格供应商名单、药品注册申报和批准资料，现场检查库存物料实物和有关接收、出入库记录。检查方法：1.1是否建立各类物料供应商评估和批准的操作规程，明确供应商资质、选择原则、评估方式、评估标准和批准程序及现场审计人员组成和资质。1.2物料供应商的质量评估、批准、否决是否由质量治理部门独立进行；质量治理部门是否设立专人负责供应商评估和批准工作；已批准的供应商是否建立合格供应商名单并分发到采购、仓储等有关岗位。1.3对原辅料、直接接触药品的包装材料等要紧物料供应商是否进行质量体系现场审计并有现场现场审计报告，审计的内容是否涵盖供应商资质、质检报告真实性以及供应商的质量体系要素。1.4改变要紧物料的供应商，批准前是否进行了小批量试制和稳定性考察，正式用于生产前是否进行了生产工艺的在验证，并对验证产品进行稳定性考察。1.5生产药品使用的辅料、直接接触药品的包装材料是否具备合法的批准文件。1.6进口原辅料、直接接触药品是否符合国家相关的进口进口治理规定。1.7是否与要紧物料供应商签订质量协议，明确质量标准、生产工艺及变更等质量要求和质量责任。1.8是否定期对供应商定期进行质量评估或现场审计，是否定期回忆物料质量检验结果、质量投诉和不合格处理记录，形成物料质量回忆分析报告。1.9是否对每家物料供应商均建立质量档案，档案内容是否完整。2.物料接收和储存检查方法：检查物料接收、贮存操作规程和记录，现场检查仓库、物料及其货位标识。检查内容：2.1是否建立物料接收规程，入库前是否对物料运输条件进行确认并进行必要的外部清洁和检查，确保物料包装清洁、完整，确保物料与订单一致且来自合格供应商；每批物料是否有内容完整的接收记录。2.2是否建立物料代码和接收批号编制的操作规程，库存的物料是否有标明物料名称、代码、接收批号、质量状态、有效期（复验期）的标识，物料和产品是否依照其质量状态（待验、合格、不合格）实行色标治理。2.3物料和产品是否依照其储存要求分批有序定置储存。2.4原辅料是否按照物料有效期贮存，没有标明有效期的是否依照稳定考察的结果，规定使用期限或者复验期。2.5印刷包装材料印制内容是否与药品监管部门核准的内容一致，是否保存经质量治理部门签字批准的原版实样。2.6印刷包装材料是否设置专门安全区域专人妥善存放；切割式标签或者其他散装印刷包装材料是否置密闭容器储运。2.7麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品以及易燃易爆危险品验收、储存、治理是否符合国家有关规定。2.8大宗液体物料是否经检验合格放行后与现有库存混合；大宗液体物料的贮存容器及其进、出料管路是否有标识。2.9可在室外存放的物料容器标识是否清晰，开启和使用前是否适当清洁。2.10不合格物料、中间产品、待包装产品和成品是否每件包装均有醒目的标识，是否在隔离区内妥善保存。3.物料和产品放行检查方法：检查物料、产品放行操作规程和批生产记录、放行审核记录。检查内容：3.1是否建立物料、产品批准放行的操作规程明确批准放行的标准和职责，是否建立放行审核记录。3.2物料是否指定人员签字批准放行，放行质量评价是否包括生产商检验报告、包装完整性密封性检查情况和质量检验结果。3.3每次接大宗液体物料时，是否经检验合格放行后再与现有库存混合；3.4产品在放行前，是否对每批药品进行质量评价，质量评价是否包括以下内容：3.4.1要紧生产工艺和检验方法通过验证；3.4.2已完成所有必需的检查、检验，并综合考虑实际生产条件和生产记录；3.4.3所有必需的生产和质量操纵均已完成并经相关主管人员签名；3.4.4变更已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督治理部门批准的变更已得到批准；3.4.5对变更或偏差已完成所有必要的取样、检查、检验和审核；3.4.6所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或讲明，或者差不多过完全调查和适当处理；偏差涉及的其他批次产品已一并处理。3.5每批药品是否由质量受权人签名批准放行；3.6疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及国家食品药品监督治理局规定的其他生物制品放行前是否取得批签发合格证明。3.7物料和成品在质量治理部门批准放行之前是否按照待验治理。4.产品发运、退货与召回检查方法：检查产品发运、退货和召回的操作规程和记录，现场检查仓库和产品。检查内容：4.1每批产品是否均建立发运记录，内容是否包括：产品名称、规格、批号、数量、收货单位和地址、联系方式、发货日期、运输方式。4.2是否建立退货记录，内容是否包括：产品名称、规格、批号、数量、退货货单位和地址、退货缘故及日期、最终处理意见；同一产品同一批号不同渠道的退货是否分不记录、存放和处理。4.3退货重新包装、发运是否通过检查、检验、调查证明退货质量未受阻碍，是否经质量治理部门评价批准。4.4是否制定召回操作规程和记录；是否定期进行召回演练以评价召回系统的有效性；因存在安全隐患决定召回的是否报告监管部门。4.5召回、退货的产品是否单独隔离存放；除有证据证明质量未受阻碍的外，是否按规定进行销毁。（六）确认与验证治理检查方法：检查验证总打算，检查设备验证、工艺验证、清洁验证、分析方法验证等方案、报告、记录。检查内容：1.验证总打算1.1是否制定了验证总打算，验证总打算是否通过审核批准。1.2验证总打算是否包含以下信息：确认与验证的治理要求，确认与验证活动的组织机构，待确认或验证项目的概述，文件格式（包括确认或验证方案和报告的格式），验证打算和日程安排，变更操纵，所引用的文件、文献等。2.验证和确认实施2.1设施、系统和设备是否通过确认并符合要求后投入使用，生产工艺、清洁规程、分析方法是否通过验证。参与确认或验证的人员是否通过适当的培训。2.2是否针对每个验证、确认项目制定验证、确认方案，方案是否通过审核批准。2.3验证、确认是否按照批准的方案实施。2.4.验证、确认完成后是否有经审核批准的验证、确认报告和记录。（七）文件治理检查方法：检查文件治理操作规程，检查文件分发、撤销、复制、销毁记录。检查内容：1.文件格式、内容和治理流程1.1是否建立文件治理的操作规程，文件起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保存和销毁是否执行操作规程；1.2文件起草、修订、审核、批准是否有适当的人员签名并注明日期，与GMP有关的文件是否经质量治理部门审核；1.3文件是否标明题目、种类、目的、唯一的文件编号及版本号、颁发部门、生效日期、分发部门；1.4文件语言、文字是否确切、清晰、易明白，复制的文件文字是否清晰可辨；1.5文件分发、撤销、复制、销毁是否有记录；1.6使用的文件、记录是否为批准的现行版本。2.记录2.1空白记录是否有唯一的编号并与相关操作规程一并批准；2.2空白记录是否留有填写数据的足够空格，填写内容是否真实、清晰并具备可追溯性；2.3记录修改是否规范。2.4生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线是否标明产品或样品名称、批号和设备信息，有操作人员签注姓名和日期，打印的记录、图谱和曲线是否纳入相应批记录。3.电子数据处理系统3.1采纳电子数据处理系统、照相技术等方式记录数据资料的是否建立相关系统的操作规程，记录的准确性是否通过核对；3.2使用的电子数据处理系统是否通过密码或其方式操纵系统登录，能否确保只有经授权的人员方可输入、修改数据，关键数据输入后是否有他人独立复核，数据的更改、删除是否有记录。3.3电子数据是否采纳适当的方法备份，并安全保存、便于查阅。（八）生产治理1.生产工艺操纵检查方法：检查注册批件、再注册批件、注册补充申请批件、注册申报资料和生产工艺处方核查资料及生产工艺规程、批生产记录、质量标准等文件、记录，现场检查库存、留样实物。检查内容：1.1生产工艺和处方是否通过药品监管部门批准。1.2注射剂、国家差不多药物是否通过药品监管部门组织的生产工艺处方核查。1.3生产处方或投料比例、规格、原料药产地、关键工艺参数和操作步骤等阻碍产品质量的因素是否变更，变更实施前是否通过必要的验证，变更是否经药品监管部门批准或备案。2.生产工艺规程检查方法：检查生产工艺规程内容完整性，审核关键操作步骤、关键工艺参数和中间操纵的合理性，并结合具体品种的实际生产操作过程进行检查。检查内容：2.1生产工艺规程是否依照注册批准或者生产工艺处方核查认可的生产工艺制定。2.2是否针对在产药品的每个品种、规格和固定批量（原料药除外）分不制定生产工艺规程。2.3制剂生产工艺规程是否至少包括以下内容：2.3.1生产处方：产品名称、代码、剂型、规格、批量；阐明所用每种物料名称、代码、用量的原辅料清单；原辅料用量需要折算的，要注明计算方法。2.3.2生产操作要求：2.3.2.1对生产场所和所用设备的讲明（如操作间的位置和编号、洁净度级不、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；2.3.2.2关键设备的预备（如清洗、组装、校准、灭菌等）所采纳的方法或相应操作规程编号；2.3.2.3详细的生产步骤和工艺参数讲明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时刻、温度等）；2.3.2.4所有中间操纵方法及标准；预期的最终产量限度（必要时讲明中间产品的产量限度），物料平衡的计算方法和限度；2.3.2.5待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及专门贮存条件；需要讲明的注意事项。2.3.3包装操作要求：2.3.3.1以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装形式；2.3.3.2全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型、代码；2.3.3.3印刷包装材料的实样或复制品，并标明产品批号、有效期打印位置；2.3.3.4对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场差不多完成等；2.3.3.5包装操作步骤的讲明，包括重要的辅助性操作和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对；2.3.3.6中间操纵的详细操作，包括取样方法及标准；待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。3.批生产（包装）记录检查方法：结合生产工艺规程和车间生产现场检查，审核批生产记录、批包装记录。检查内容：3.1批生产记录、批包装记录的内容是否依照现行经批准的生产工艺规程制定。3.2原版空白的批生产记录、批包装记录是否经生产治理负责人和质量治理负责人审核和批准；批生产记录、批包装记录的复制和发放是否按操作规程操纵发放并有记录，每批产品的生产是否只发放一份原版空白记录的复制件。3.3生产、包装的每批产品是否均有批生产记录、批包装记录；记录的每一页是否均标注产品的名称、规格和批号。3.4在生产、包装过程中，进行每项操作时是否及时记录，操作结束后是否由生产操作人员确认并签注姓名和日期。3.5批生产记录的内容是否包括：3.5.1产品名称、规格、批号；3.5.2每一原辅料的批号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；3.5.3相关生产操作或活动、工艺参数及操纵范围，以及所用要紧生产设备的编号；3.5.4每一生产以及中间工序开始、结束的日期和时刻，生产步骤操作人员的签名，必要的操作（如称量）复核人员的签名；中间操纵结果的记录以及操作人员的签名；生产工序的负责人签名；不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算。3.5.5是否对专门问题或异常事件及时记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细讲明或调查报告，并经签字批准。3.6批包装记录的内容是否包括：3.6.1产品名称、规格、包装形式、批号、生产日期和有效期；3.6.2包装操作日期和时刻，包装操作负责人签名，包装工序的操作人员签名；3.6.3每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量；3.6.4依照工艺规程所进行的检查记录，包括中间操纵结果；3.6.5包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号；3.6.6所用印刷包装材料的实样，并印有批号、有效期及其他打印内容；3.6.7对专门问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细讲明或调查报告，并经签字批准；3.6.8所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。4.生产工艺验证检查方法：结合具体产品生产工艺规程、变更情况、年度回忆报告，检查生产工艺验证方案、报告、记录和验证批生产记录。检查内容：4.1每个品种、规格的生产工艺是否均通过工艺验证。4.2原辅料、直接接触药品的包装材料、生产环境、生产工艺、检验方法等阻碍产品质量的要紧因素发生变更或者产品质量回忆分析发觉生产工艺发生飘移时，是否进行再验证。4.3工艺验证的批量是否与常规生产的批量相同。4.4工艺验证是否制定验证方案并通过审核批准，验证方案是否包括:4.4.1工艺的简短描述；4.4.2参与验证的部门和职责；4.4.3应验证的关键工艺步骤的概述；4.4.4所要使用的设备、设施清单（包括称量、监控和记录设备）及其确认、校准状态；4.4.5成品放行的质量标准，相应的检验方法清单；中间操纵参数及可同意标准，拟进行的额外试验和可同意标准，分析方法验证；4.4.6取样方法及打算；4.4.7记录和评估结果的方法（包括偏差处理）；4.4.8验证的产品批次和验证时刻进度表。4.5工艺验证的批次数是否至少为在预定的参数范围内的连续三批，并有足够的数据进行评估。4.6工艺验证是否按照批准的方案实施，是否对验证猎取的数据进行汇总、分析、评估得出明确的验证结论并形成工艺验证报告。5.生产现场治理检查方法：结合生产工艺规程、设备操作规程、批生产记录等治理文件和记录，现场检查生产车间生产设备设施、物料和人员操作。检查内容：5.1批次划分和生产日期确定1.1是否建立划分产品生产批次的操作规程，并符合以下原则：1.1.1口服或者外用固体、半固态制剂在成型或者分装前使用同一台混合设备一次混合所产生的均质产品为一批。1.1.2口服或者外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。1.2.是否建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程；每批药品是否均编制唯一的批号；生产日期是否不迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期。5.2生产操作5.2.1不同品种和规格药品的生产操作是否不在同一生产操作间同时进行。5.2.2称量配料是否在专门设计的称量设施内按照操作规程进行；配制的每一物料是否由他人进行独立复核并记录；同一批药品生产所有配料是否集中存放并有标识。5.2.3生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及要紧设备、必要的操作室是否贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格、批号和生产工序；是否采纳不同的颜色区分被标识物的状态（如待验、合格、不合格或已清洁等）。5.2.4生产开始前是否进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态；是否检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接，确保连接正确无误；生产前检查结果是否进行记录。5.2.5投料操作前是否核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。5.2.6洁净区干燥设备的进风是否有空气过滤器，排风是否有防止空气倒流装置。5.2.7生产和清洁过程中使用的器具是否易碎、易脱屑、易发霉；使用筛网时是否有防止因筛网断裂而造成污染的措施。5.2.8液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序是否在规定时刻内完成；软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品是否规定的贮存期和贮存条件内贮存。5.2.9生产过程中是否按规定进行中间操纵、必要的环境监测，并予以记录；关键操纵结果、关键工艺参数是否符合工艺规程规定。5.2.10是否对每批产品进行产量和物料平衡检查，确保物料平衡符合设定的限度。5.2.11每次生产结束后，是否进行及时清场并填写清场记录，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件；是否采纳通过验证或已知有效的清洁操作规程及时进行设备清洁。5.3包装操作5.3.1包装操作开始前是否进行检查，确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料，检查结果是否有记录。5.3.2包装操作前是否核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，确保所领用的包装材料正确无误;是否对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查并有记录，确保其准确运行。5.3.3每一包装操作场所或包装生产线是否有标识标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态；有数条包装线同时进行包装时是否采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆。5.3.4包装期间，产品的中间操纵检查是否至少包括：包装外观，包装是否完整，产品和包装材料是否正确，打印信息是否正确，在线监控装置的功能是否正常。5.3.5打印的信息（如产品批号或有效期）是否进行检查，确保其正确无误，并予以记录，手工打印是否相应增加检查频次；使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签是否采取专门措施，防止混淆。5.3.6待用分装容器在分装前能否保持清洁，幸免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。5.3.7产品分装、封口后是否及时贴签；未能及时贴签时是否按照相关的操作规程操作，幸免发生混淆或贴错标签等差错。5.3.8包装材料上印刷或模压的内容是否清晰、不易褪色和擦除。5.3.9在物料平衡检查中，发觉待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，是否进行调查，未得出结论前，成品是否已放行。5.3.10包装结束时，已打印批号的剩余包装材料是否由专人负责全部计数销毁，并有记录。6.托付生产检查方法：检查托付生产批件和托付生产合同，检查受托方生产、质量治理情况和产品出库流向，检查托付方对受托方现场考核和监督记录。检查内容：6.1托付方是否对受托方的条件、技术水平、质量治理情况进行现场考核，确认其具有完成受托生产的能力，并能保证符合本规范的要求。6.托付方和受托方是否签订书面合同，明确规定各方责任、托付生产或托付检验的内容及相关的技术事项。6.3托付生产是否经药品监督治理部门批准，取得托付生产批件。6.4托付托付方是否向受托方提供所有必要的资料，以使受托方能够按照药品注册和其他法定要求正确实施托付生产；6.5受托方是否擅自销售受托生产的药品。（九）质量操纵实验室治理1.质量操纵实验室布局检查方法：结合有关验证方案、记录，现场检查实验室布局和设施。检查内容：1.1质量操纵实验室是否与生产区分开；设在生产区内中间操纵实验室是否对生产也无不利阻碍，中间操纵检验结果的准确性是否受生产操作的阻碍。1.2质量操纵实验室是否有足够的空间用于样品处置、检验和实验用物料、留样、稳定考察样品存放及记录的保存。1.3生物检定、微生物和放射性同位素的实验室是否彼此分开；有菌实验室（微生物限度检查、菌种传代、阳性菌接种）是否与无菌检查室分开。1.4阳性菌室是否配备生物安全柜，是否设置直排风保持与其他区域的负压。1.5是否设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿、高温或者其他外界因素阻碍。1.6产生挥发性气体或者高温的设备是否设置局部排风。1.7用于滴定液标定储存、稳定性考察药品贮存等对温湿度有专门要求的房间或者设备，温湿度及其操纵精度范围是否符合《中国药典》的规定。2.质量操纵实验室文件治理2.1文件种类检查方法：抽查物料、成品质量标准文件，审查内容是否完整、正确，检查相关检验记录看质量标准是否被正确执行。检查内容：质量操纵实验室是否建立下列详细文件：2.1.1质量标准；2.1.2取样操作规程和记录，检验操作规程和检验记录2.1.3试剂、试液、培养基配制操作规程和记录，滴定液配制标定操作规程和和记录2.1.4检验仪器操作、清洁、维护、校准的操作规程和记录；2.1.5检验报告或证书，必要的环境监测操作规程、记录和报告；必要的检验方法验证报告和记录。2.2文件、记录治理的差不多要求检查方法：选取部分产品、物料，结合现场检查审核相关文件和检验记录。检查内容：2.2.1药品的每批检验记录是否包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，记录是否能够追溯该批药品所有相关的质量检验情况；2.2.2是否用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）；

2.2.3记录所有计算均应当严格核对，记录内容是否通过复核，确保结果与记录一致。2.2.4记录的内容是否具备可追溯性；2.2.5除批记录相关的资料信息外的有关原始资料或记录，是否方便查阅。2.2.6是否配备药典、标准图谱等必要的工具书，中药制剂和中药饮片生产是否还配备了相应的地点中药材标准、炮制规范等工具书。3.质量标准检查方法：抽查物料、成品质量标准文件，审查内容是否完整、正确，检查相关检验记录看质量标准是否被正确执行。检查内容：3.1质量标准建立的差不多要求企业建立的质量标准是否符合以下要求：3.1.1物料、成品和中间产品或待包装产品应当有经批准的质量标准。3.1.2成品的质量标准应当包涵相关国家药品标准（含地点中药炮制规范）列明的检验项目和检验方法，相关定性和定量检验项目的限度要求是否不得低于相应国家药品标准。3.1.3外购或外销的中间产品和待包装产品是否有相应质量标准。3.2物料、成品的质量标准质量标准是否包括：3.2.1物料、产品的差不多信息：名称和代码，质量标准的依据；3.2.2取样、检验方法或相关操作规程编号；3.2.3定性和定量的限度要求，贮存条件和注意事项，有效期，或者物料的复验期；3.2.4物料质量标准应注明经批准的供应商，印刷包装材料质量标准还应包括实样或样稿；3.2.5成品质量标准应注明对应的产品规格和包装形式和产品处方编号（如有）。4.检验记录检查方法：检查批检验记录、质量标准、检验操作规程、检验台账、检验记录分发记录，结合现场仪器、试液、培养基、对比品、标准品实物信息和有关记录进行核实。检查内容：4.1批检验记录是否至少包括以下内容：4.1.1产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；4.1.2依据的质量标准和检验操作规程；4.1.3检验所用的仪器或设备的型号和编号；4.1.5检验所用的试液和培养基的配制批号、对比品或标准品的来源和批号，检验所用动物的相关信息；4.1.6检验过程，包括对比品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度；4.1.7检验结果，包括观看情况、计算和图谱或曲线图；4.1.8检验日期，检验人员的签名和日期，复核人员的签名和日期。4.2原版空白的检验记录是否进行操纵并有记录，每批样品每个检验项目检验是否只发放一份原版空白检验记录的复制件。4.3检验项目、检验方法操作方法是否与质量标准、检验操作规程一致，数据计确实是否正确。5.取样检查方法：检查取样间，观看取样操作，检查仓库库存实物，结合取样操作规程进行核实。检查内容：5.1是否明确质量治理部门的人员负责取样，是否有经授权的取样人员名单。5.2取样操作是否在专门的取样取样区域（取样间）进行，是否建立取样间的使用记录。5.3取样区域的洁净级不是否与使用被取样物料的生产区域相同并通过确认。5.4是否按照物料、产品的类不和性质建立了相应的取样操作规程。5.5取样操作规程内容是否包括：经授权的取样人，取样器具的清洁方法和贮存要求，取样方法、取样量，分样的方法及样品贮存条件，存放样品容器的类型和状态、取样后剩余部分及样品的处置和标识，取样注意事项。5.6.取样器具是否按规定清洗、灭菌并正确标识。5.7取样方法（取样单元选择、取样件数和位置）是否能够保证样品的代表性，是否有取样记录。5.8取样后的物料是否按规定复原包装并有取样标识5.9盛放样品的容器是否贴有标签，并注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息。5.10样品是否按照规定的贮存要求保存。6.关键物料和产品的检验项目和方法检查方法：检查批检验记录、质量标准、检验操作规程、仪器使用记录，检查检验所需仪器、试剂、对比品、标准品配备和有关记录，与注册批准的法定药品标准进行对比，必要时核实仪器保存的原始数据。检查内容：6.1成品放行检验成品放行检验是否按照注册批准的检验项目和方法方法进行全项检验，除按规定能够托付检验的项目外不得托付检验；6.2原辅料检验是否按照企业内控质量标准检验进行全项检验，检验内容是否涵盖原辅料法定标准的所有检验项目和方法；法定检验项目除按照规定能够托付的外不得托付检验。6.3直接接触药品的包装材料检验是否按照法定标准全项检验。7.检验方法验证和确认检查方法：检查检验方法验证、确认方案、报告和有关记录，检查质量标准和检验操作规程，对比相应法定标准进行核实。检查内容：7.1下列检验方法是否通过验证：7.1.1采纳新的检验方法；7.1.2检验方法需变更的；7.1.3采纳《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法；7.1.4法规规定的其他需要验证（微生物限度、无菌检查、清洁验证残留物分析方法等）的检验方法。7.2对不需要进行验证的检验方法是否进行确认，以确保检验数据准确、可靠。7.3验证或者确认的项目和结果是否符合《中国药典》的有关要求。7.4检验操作规程的内容是否与经确认或验证的检验方法一致。8.留样治理检查方法：检查留样操作规程，现场检查留样室及留样室温湿度记录，选取留样抽查留样记录、留样观看记录、留样使用记录。检查内容：8.1是否建立留样的操作规程，规程内容是否完整。8.2留样室的空间是否与足够存放所有留样；留样室的温度、湿度等环境条件是否符合被留取样品的贮存要求。8.3留样是否能够代表被取样批次的产品或物料。8.4成品留样：8.4.1是否每批药品均有留样，一批药品分成数次进行包装是否每次包装至少保留一件最小市售包装；8.4.2留样的包装形式是否与药品市售包装形式相同（原料药可采纳模拟包装）；8.4.3每批药品的留样量是否能够确保按照注册质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）；8.4.4在不阻碍包装完整性下，是否每年对留样进行一次目检观看，并有记录；8.4.5留样期限是否至少至药品有效期后一年。8.5物料留样：8.5.1制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料（不必单独留样）是否均有留样；8.5.2物料的留样量是否能够满足鉴不的需要；8.5.3留样期限是否至产品放行后二年（有效期较短的除外）；8.5.4物料的留样是否符合规定的贮存条件。9.检验结果超标(OOS)调查检查方法：检查实验结果超标调查操作规程，检查实验结果超标台账和实验结果超标调查报告和相关记录，必要时检查检验记录、外部抽验结果和客户投诉。检查内容：9.1是否建立检验结果超标调查的操作规程，内容是否完整。9.2通过内部检验、外部抽验、客户投诉等发觉的任何检验结果超标(包括超过内控标准)是否均进行了完整的调查，并有相应调查报告和记录。9.3实验结果超标调查分析是否全面，是否找到OOS的全然缘故。9.4调查确认OOS缘故是实验室偏差的，是否采取了相应的纠正预防措施并有记录。9.5确认OOS成立的，是否按规定启动了生产偏差调查程序。10.实验室物料治理10.1试剂、试液、培养基检查方法：现场检查试剂、试液、培养基储存条件和包装标示，检查试剂、试液标签和配制记录，检查培养基适用性检查记录，检查已配制培养基的标识和储存条件及配制和使用记录。检查内容：10.1.1.是否有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时是否在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期；10.1.2是否按照相关规定或使用讲明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。10.1.3试液和已配制的培养基是否标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）、使用记录。不稳定的试剂、试液和培养基是否标注有效期及专门贮存条件。10.1.4标准液、滴定液是否标注最后一次标化的日期和校正因子，并有配制、标化和使用记录；10.1.5每批配制的培养基是否均进行适用性检查，并有相关记录；培养基配制、灭菌程序通过验证的，是否至少每批干粉培养基进行一次适用性检查。10.1.6试剂、试液、培养基是否按照规定的贮存条件存放，并在有效期内使用。10.2检定菌检查方法：检查检定菌标识和贮存条件，检查菌接收、保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录。检查内容：10.2.1是否配备检验所需的各种检定菌（包括：消毒效果确认、培养基适用性检查、微生物检验方法验证、消毒灭菌效果确认等使用的菌种和生物指示剂）。10.2.2是否建立检定菌接收、保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录；10.2.3检定菌是否有适当的标识（至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人）；10.2.4检定菌是否按照规定的条件贮存；10.2.5使用的检定菌传代代次是否不超过五代。10.3标准品、对比品检查方法：检查标准品、对比品标识和贮存条件，检查工作标准品质量标准、标化记录，检查重复使用的标准品、对比品溶液的验证报告和记录。检查内容：10.3.1使用的标准品或对比品是否由具备规定制备、标化资格的单位制备；10.3.2标准品或对比品是否有适当的标识（至少包括名称、批号、首次开启日期、含量或效价、贮存条件）；10.3.3自制工作标准品或对比品，是否建立相应质量标准以及制备、鉴不、检验、批准和贮存的操作规程；10.3.4工作标准品或对比品是否用法定标准品或对比品进行标化，并确定有效期，标化是否有相应的记录。10.3.5配制的对比品、标准品溶液重复使用的，应当建立配制、使用记录，其贮存条件、保存时刻应当通过验证。11.持续稳定性考察检查方法：现场检查稳定考察设备、设施和样品，检查稳定性考察操作规程和考察方案，抽查稳定性考察样品的使用记录、检验记录，结合变更有关记录进行核实。检查内容：11.1考察对象和批次11.1.1正常生产的每个品种、每种规格、每种内包装形式、每个生产批量的药品是否每年至少考察一个批次。11.1.2重大变更或生产和包装有重大偏差的药品和重新加工、返工或回收的批次是否进行稳定性考察。11.1.3完成包装前需要长期贮存的待包装产品、中间产品是否在相应的环境条件至少进行一个批次的稳定性考察，以确定贮存期限。11.2考察设施设备11.2.1用于持续稳定考察的设备或设施是否通过确认，并配备温湿度自动检测、记录装置；11.2.3持续稳定性考察样品的贮存条件是否符合《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件。11.3考察方案11.3.1考察方案是否包括以下内容：11.3.1.1每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；11.3.1.2相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，检验方法依据、检验项目和合格标准；11.3.1.3考察时刻、试验间隔时刻和贮存条件；11.3.1.4容器密封系统的描述。11.3.2持续稳定性考察的时刻是否涵盖药品有效期。11.4考察报告和异常情况处理11.4.1是否定期对稳定性考察获得的全部数据资料进行回忆分析，形成稳定性考察报告或者时期性总结。11.4.2关键人员，尤其是质量受权人，是否了解持续稳定性考察的结果并在总结报告上签字。11.4.3是否对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查，对已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，是否评估对已上市药品造成的阻碍，必要时是否实施召回11.4.4对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势调查结果以及采取的措施，是否报告当地药品监督治理部门。12.托付检验检查方法：检查托付检验备案证明、托付检验合同、受托单位的检验资质、受托检验单位提供的检验报告和有关检验记录、托付单位的检验报告。检查内容：12.1托付方是否对受托方的检验条件、技术水平、质量治理情况进行现场考核，确认其具有完成受托检验的能力。12.2托付方和受托方是否签订书面合同，明确规定各方责任、托付托付检验的内容及相关的技术事项。12.3托付检验是否经药品监督治理部门备案。12.4托付检验的项目是否在托付方检验报告中讲明。12.5托付检验的项目是否符合以下要求：12.5.1原辅料检验除使用批次较低的大型仪器（如气、液质联）的检验项目外不得托付检验。12.5.2成品检验除动物试验项目外不得托付检验。12.6除受托方提供的检验报告外，是否索取受托方相应原始检验数据并审核。12.7托付检验的项目是否按规定检验。（十）质量保证要素1.变更操纵检查方法：检查变更操纵操作规程，检查变更台账和变更申请、评估、打算、实施、批准的有关记录。检查内容：1.1是否建立操作规程，规定变更的申请、评估、审核、批准和实施。1.2质量治理部门是否指定专人负责变更操纵，变更申请是否由质量治理部门受理、分类并编号，记入变更台账。1.3物料、质量标准、厂房设施、设备、检验方法、操作规程、生产工艺和计算机软件等变更，是否依照其性质、范围和对产品质量阻碍程度进行分类。1.4与产品质量有关的变更是否通过评估，推断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察等需要采取的行动；是否依照评估结果制定变更实施打算，明确变更实施的有关职责，并经质量治理部门批准。1.5改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、要紧生产设备以及其他阻碍药品质量的要紧因素发生变更的，是否对变更实施后至少最初三个批次的药品质量进行评估，可能阻碍药品的有效期的是否进行稳定性考察。1.6质量治理部门是否对变更实施进行跟踪评估。1.7需要经药品监督治理部门批准的变更是否在得到批准后实施。1.8变更实施时与变更相关的文件是否均已修订。1.9变更是否最终由质量治理部门审核批准。1.10质量治理部门是否保存所有变更的文件和记录。2.偏差处理检查方法：检查变偏差处理制操作规程，检查偏差台账和偏差报告、调查、处理和采取的纠正预防措施的有关记录。检查内容：2.1是否建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、分类、调查、处理以及所采取的纠正措施。2.2是否依照偏差的性质、范围、对产品质量潜在阻碍的程度将偏差分类。2.3任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况，是否及时记录并立即报告主管人员及质量治理部门。2.4质量治理部门是否建立台账登记收到偏差报告，并对偏差的分类和编号。2.5偏差是否及时进行调查找出方式偏差的缘故，形成偏差调查报告；重大偏差是否由质量治理部门会同其他部门进行完全调查。2.6是否评估偏差对产品质量的潜在阻碍，对重大偏差的评估是否考虑对既往批次和产品有效期的的阻碍，是否对最大偏差涉及的产品进行额外的检验和稳定性考察。2.7是否针对调查结果制定并采取适当的纠正预防措施，防止类似偏差的再次发生。2.8质量治理部门是否保存偏差调查、处理的文件和记录。3.纠正措施和预防措施检查方法：检查纠正和预防措施的操作规程，检查质量问题分析、调查、评估和采取的纠正预防措施的有关记录。检查内容：3.1是否建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容是否完整。3.2对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量数据是否进行分析，从而确定已有和潜在的质量问题。3.3是否对产生质量问题的与产品、工艺和质量保证系统有关的缘故进行调查。3.4是否依照调查结果制定相应的纠正和预防措施及实施打算。3.5质量治理部门是否对纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性进行评估，并依照评估结果批准实施打算。3.6对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更是否按照报告操纵程序处理并记录。3.7高层治理人员是否对质量问题及其调查、评估等有关信息及其纠正和预防措施进行评审。3.8质量治理部门是否保存实施纠正和预防措施有文件记录。4.产品质量回忆分析检查方法：检查质量回忆分析的操作规程、产品质量回忆分析报告，核实上年度质量回忆提出的纠正和预防措施落实情况。检查内容：4.1是否制定产品质量回忆分析的操作规程，操作规程内容是否完整。4.2回忆的内容是否包括以下方面：4.2.1产品所用原辅料的所有变更；4.2.2关键中间操纵点及成品的检验结果，所有不符合质量标准的批次及其调查；4.2.3所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；4.2.5生产工艺或检验方法等的所有变更，已批准或备案的药品注册所有变更；4.2.6稳定性考察的结果及任何不良趋势；4.2.7所有因质量缘故造成的退货、投诉、召回及调查；4.2.8与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；4.2.9新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；4.2.10相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；4.2.11托付生产或检验的技术合同履行情况。4.3是否每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回忆分析。4.4是否采纳适当的统计方法对关键中间操纵点及成品的检验结果进行趋势分析，及时发觉不良趋势。4.5是否依照回忆分析的结果对生产工艺稳定性以及原辅料、成品现行质量标准的适用性进行评估，以确定产品及工艺改进的方向，形成回忆分析报告。4.6是否依照回忆结果提出需采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见，纠正和预防措施是否及时有效的实施。5.投诉与不良反应报告检查方法：检查不良反应报告、监测和投诉处理的操作规程，检查不良反应监测报告和投诉处理的有关记录。检查内容：5.1是否建立药品不良反应报告和监测治理制度，设立专门机构并配备专职人员负责治理。5.2是否主动收集药品不良反应，对不良反应应当详细记录、评价、调查和处理，及时采取措施操纵可能存在的风险，并按照要求向药品监督治理部门报告。5.3投诉登记、评价、调查和处理的操作规程是否规定因可能的产品缺陷发生投诉时所采取的措施，包括考虑是否有必要从市场召回药品。5.4是否应当建立投诉登记、评价、调查和处理的操作规程。5.5是否有专人负责质量投诉的调查和处理。5.6与产品质量缺陷有关的投诉是否建立详细的登记记录，并进行调查，调查是否考虑检查其他批次的药品。5.7投诉调查和处理是否有记录。第二部分分则（一）无菌药品无菌药品，通常直接进入人体血液循环，一旦存在微生物污染会导致严峻后果。因此，在实施监督检查时，应重点关注无菌保障措施是否完善，包括人员操作、生产工艺、设施设备、生产环境、无菌检查等方面是否能满足产品无菌性的需要。1.无菌更衣和无菌区行为规范检查方法：检查工作服灭菌设备确认和灭菌工艺验证方案和报告，检查洁净服洗涤、消毒、灭菌操作规程和记录，检查A/B洁净区更衣确认记录和培养基灌装试验记录，检查无菌服表面微生物监测记录，观看无菌更衣过程和生产现场操作人员着装、及在无菌区的活动。检查内容：1.1A/B洁净区使用的工作服是否通过灭菌，灭菌设备是否通过确认和定期再确认，工作服灭菌装载方式和灭菌参数是否通过验证。1.2A/B洁净区更衣过程是否能够幸免对无菌服表面的污染；每次进入洁净区是否重新更衣。1.3进入A/B洁净区的人员是否通过连续3次成功的更衣确认及培养基模拟灌装试验，此后是否每半年至少参加1次培养基模拟灌装试验。1.4无菌生产进行时操作人员是否尽量减少走动和剧烈活动，人员活动的幅度、次数和对A级单向流的干扰是否不超过培养基灌装设定的范围，人体任何部位是否均不跨越产品暴露区域；是否定时和每次进入A级单向流区域均进行手消毒。1.5无菌操作结束后是否对无菌服、五指手套和设备表面微生物进行监测。2.净化空调系统检查方法：检查空气净化系统验证和消毒效果确认方案、报告和记录，检查洁净区环境监测操作规程和记录；检查空调运行记录；检查消毒操作规程和记录；现场检查洁净区设施和布局。检查内容：2.1无菌药品生产洁净区的空调机组是否安装送风机组故障报警系统。2.2空气净化系统验证是否包括对A级单向流风速和气流流向的测试。2.3无菌药品生产洁净区空气净化系统是否连续运行，因故停机再次开启是否进行必要的测试或者确认。2.4A/B洁净区是否无水池和地漏，其他洁净区设置的水池、地漏和其他排水管路是否设置空气阻断装置。2.5洁净区内的轧盖间是否单独设置，轧盖设备是否配备抽风装置。2.6除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌设备）外，传送带是否不在A/B级洁净区与低级不洁净区之间穿越。2.7无菌操作A/B环境产品暴露关键区域是否对尘埃粒子、微生物进行连续监测，监测是否涵盖从设备组装至操作结束的整个生产过程。2.8无菌药品生产是否按照操作规程对洁净区和设备表面进行清洁和消毒，所采纳消毒剂的种类是否多于一种；消毒效果是否通过验证。2.9A/B级洁净区使用的消毒剂和清洁剂是否无菌或经无菌处理，配制后的消毒剂和清洁剂是否存放在清洁容器内；是否监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况。3.生产治理检查方法结合生产工艺规程、设备操作规程、批生产记录等治理文件和记录现场检查生产车间生产设备设施、物料和人员操作，检查有关验证、确认方案、报告和记录。检查内容：3.1容器清洗3.1.1是否使用经验证的清洗程序对包装容器进行清洗；使用容器清洗工序验证是否包括：超声水浴维持时刻和温度、淋洗水压力、压缩空气压力、循环次数、洗瓶速度，洗涤后残水量、可见异物和不溶性微粒。3.1.2洗瓶过程是否对循环水温度、淋洗水压力、压缩空气压力、洗瓶速度进行定时监测并记录；是否对清洗后容器的洁净度、可见异物进行定时检查并记录。3.1.3洗瓶使用的压缩空气是否通过除菌过滤，除菌过滤器是否定期检查完整性。3.1.4是否使用经除菌过滤的纯化水作为初步清洗介质，最终淋洗是否使用经除菌过滤的注射用水。3.1.5容器最终清洗后是否有A级送风爱护，幸免被再次污染。3.2容器灭菌和除热原3.2.1干热灭菌设备是否通过确认，确认的参数是否包括：高效过滤器完整性、过滤器出风速度、腔室内洁净度和各位区域压差、空载、满载温度分布及热穿透试验、微生物挑战试验。3.2.2是否对烘干灭菌后容器可见异物和除热源效果进行确认；使用热风循环烘箱灭菌的是否确认容器的装载方式。3.2.3灭菌操作过程是否对干燥灭菌设备的温度、时刻和箱体内外压差进行监测并记录；隧道烘箱是否定时监测并记录网带传送速度、各区域温度及箱体内外压差。3.2.4已烘干灭菌的容器出箱暴露区域是否有A/B层流（最终灭菌产品能够为A级送风）爱护。3.2.5是否通过验证建立规定贮存条件下，包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时刻以及灭菌至使用的间隔时刻。3.3胶塞（胶圈）清洗灭菌3.3.1清洗灭菌程序是否通过验证，验证的参数是否包括：清洗、干燥的时刻，灭菌温度（空载、装载）分布，热穿透试验，微生物挑战试验，装载量，淋洗水温度，清洗后可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素去除效果，清洗灭菌后储存条件和储存时刻。3.3.2生产操作过程是否定时对胶塞和淋洗水的可见异物进行定时检查并记录，是否对灭菌温度进行定时监测并记录。3.3.3是否使用经除菌过滤的纯化水作为初步清洗介质，最终淋洗是否使用经除菌过滤的注射用水。3.3.4干燥使用的压缩空气是否通过除菌过滤，除菌过滤器是否定期检查完整性。3.3.5清洗灭菌后出料口是否有A级送风爱护，无菌灌装使用的胶塞（圈）出料口是否具备A/B层流爱护，灭菌的胶塞是否使用清洁无菌的容器密封储存或者在A/B层流爱护下存放。3.3.6是否通过验证建立规定贮存条件下，胶塞的清洗、干燥和灭菌的间隔时刻以及灭菌至使用的间隔时刻。3.4设备、管道工、器具清洗灭菌3.4.1是否使用通过验证的程序对设备、管道、工器具进行清洗、灭菌；3.4.2清洗验证的参数是否包括：清洗剂品种及浓度和用量，淋洗水压力、温度，冲洗次数，最终淋洗水可见异物和细菌内毒素测试。3.4.3工器具灭菌程序验证是否确认：灭菌温度、时刻，包扎和装载方式；在线灭菌程序验证是否对灭菌温度、时刻进行确认；灭菌后物品储存条件和储存时刻。3.4.4操作过程是否对清洗、灭菌的关键参数进行定时检查并记录，是否对被清洗物品和最终淋洗水的可见异物进行定时检测并记录。3.4.5是否使用经除菌过滤的纯化水作为初步清洗介质，最终淋洗是否使用经除菌过滤的注射用水。3.4.6不同洁净级区域使用的工器具是否分开灭菌。3.4.7C级区域使用的工器具是否通过C级气锁脱外包后再进入C级洁净区储存。3.4.8A/B区域使用的工器具是否通过双扉灭菌柜在A/B层流爱护下开箱，置洁净无菌容器密封储存或者在A/B层流爱护下存放。3.4.9已清洗灭菌的设备管道是否使用经除菌过滤的压缩空气吹干并保持正压。3.5无菌转运3.5.1密封保存的物料、器具是否在B级环境转运，进入A/B区域时是否采取适当措施（脱外包、表面擦拭消毒）幸免对A/B区域造成污染。3.5.2暴露的物料、器具是否使用A/B单向流或者RABS空气爱护下转运直至进入A/B区域。3.5.3无菌灌装后未密封的产品至完全密封（轧盖或熔封）前的转运、储存是否有A/B单向流或者RABS空气爱护；3.5.4冻干产品半压塞至冻干机内的转运，冻干机出料及到轧盖线前的转运是否有A/B单向流或者RABS空气爱护。3.6最终灭菌产品药液配制3.6.1无菌药品生产使用的物料质量标准中是否包括微生物限度、细菌内毒素或热原检查项目。3.6.2物料称量的暴露环境洁净级不是否与使用该物料的洁净级不相同，盛放被称量的容器和物料转运至配制罐的过程能否有效幸免物料污染。3.6.3药液浓配是否至少在D及洁净区进行；稀配及过滤是否在C级洁净区进行。3.6.4配液前是否对配液用注射用水进行细菌内毒素、可见异物检查并记录。3.6.5药液灌装前是否通过已灭菌的除菌过滤器过滤以降低微生物负荷，过滤器使用后是否进行过滤器完整性测试并记录。3.6.6药液灌装前是否进行可见异物检查。3.6.7是否依照产品的特性及贮存条件过验证建立药液从开始配制到灭菌的间隔时刻。3.7非最终灭菌产品药液配制3.7.1物料称量的暴露环境洁净级不是否与使用该物料的洁净级不相同，盛放被称量的容器和物料转运至配制罐的过程能否有效幸免物料污染。3.7.2灌装前可除菌过滤药液的浓配是否至少在D及洁净区进行，稀配和过滤是否在C级洁净区进行；灌装前无法除菌过滤的药液是否在A/B单向流爱护下配制。3.7.3配液前是否对配液用注射用水进行细菌内毒素、可见异物检查并记录。3.7.4是否对除菌过滤前的药液定期进行微生物负荷检查并有记录。3.7.5对药液的除菌过滤是否符合本指导原则有关过滤除菌工艺的要求。3.8最终灭菌产品灌装3.8.1灌装是否在A/C区域进行。3.8.2是否对灌装开始、结束和灌装过程（定时）的产品装量、可见异物进行检查并记录。3.8.3是否对灌装开始、结束和灌装过程的产品抽样进行微生物污染水平和耐热菌检查并记录，发觉耐热菌是否对耐热菌株进行D值测定并依照灭菌F0值对产品无菌作出评价。3.8.4冲装惰性气体爱护的产品，是否检查残氧量。3.9非最终灭菌产品灌装3.9.1非最终灭菌小容量注射剂灌装3.9.1.1灌装是否在A/B区域进行。3.9.1.2泵组针头、管路、爱护性气体过滤器和药液分配器是否按照无菌操作安装。3.9.1.3冲装爱护产品的惰性气体是否通过除菌过滤，灌装过程中是否检查产品容器残氧量。3.9.1.4是否对灌装开始、结束和灌装过程（定时）的产品装量、可见异物应定时检查并记录。3.9.2粉针剂分装3.9.2.1分装是否在A/B区域进行。3.9.2.2分装管道连接、分装部件组装和调试是否以无菌操作方式进行。3.9.2.3气流式分装机分装过程使用的压缩空气是否经除油、除湿和除菌过滤；螺杆式分装机应设置故障报警和自停装置，以防螺杆和漏斗摩擦产生金属屑。3.9.2.4是否对灌装开始、结束和灌装过程（定时）的产品装量、可见异物进行检查并记录。3.10冻干工艺3.10.1冻干产品的配制、灌装生产治理要求与非最终灭菌小容量注射剂相同。3.10.2灌装过程是否对产品半压塞的质量进行定时检查。3.10.3冻干机的清洁、灭菌方法是否通过确认。3.10.4是否通过工艺验证确认每个产品、每个规格的冻干曲线，验证确认的关键参数是否包括：搁板温度、产品温度、冷凝器温度，真空度，装载量，预冻时刻、干燥时刻等。3.10.5冻干过程是否按照确认的冻干曲线进行。3.11轧盖3.11.1最终灭菌产品的轧盖是否至少在D级区进行。3.11.2非最终灭菌产品轧盖是否在A/B使用经清洗灭菌的铝盖轧盖；在C级或D及背景下的A级送风环境下轧盖，是否安装监测装置确保自动剔除压塞缺陷产品。3.11.3设备的轧盖区域是否安装抽风装置。3.12无菌药品最终处理3.12.1容器密封性检查3.1