第二十一章-中药制剂的稳定性1幻灯片

第二十一章中药制剂的稳定性第一节概述第二节影响中药制剂稳定性的因素第三节中药制剂稳定化方法第四节中药制剂稳定性考核方法一、研究药物稳定性的意义（一）稳定性的含义：药物制剂稳定性（stabilityofpreparation）是指药物制剂从制备到使用保持稳定以及疗效和体内安全性的能力。（二）稳定性研究意义：是药品安全、有效的前提。二、研究药物制剂稳定性的任务（一）物理方面：片剂崩解迟缓、乳剂分层、混悬液微粒粗化等等。（二）化学方面：水解、氧化、聚合、变旋等等。（三）生物学方面：微生物污染、长霉、发酵等等。第二十一章中药制剂的稳定性第一节概述第二节药物稳定性的化学动力学基础一、反应级数根据质量作用定律：第二十一章中药制剂的稳定性（一）n=0零级反应C=-k0t+C0t0.9=0.1C0/kk的单位：浓度·时间-1（二）n=1一级反应logC=-kt/2.303+logC0t0.9=0.1054/kt0.5=0.693/kk的单位：时间-1（三）n=2二级反应1/C=kt+1/C0t0.9=1/9C0kk的单位：浓度-1·时间-1第二十一章中药制剂的稳定性二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测（一）阿累尼乌斯指数定律（Arrhenius)式中k反应速度常数，E为活化能，R气体常数，T绝对温度，A频率因子。第二十一章中药制剂的稳定性(二）药物稳定性预测(求k、E、K25、t0.9、t1/2)tlogC斜率=-k/2.303logk1/T斜率-E/2.303R第二十一章中药制剂的稳定性(一)酯类药物的水解

1、水解动力学模型：含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱催化下，酯的水解动力学方程式：-d[E]/dt=k2[E][H+]

-d[E]/dt=k2[E][OH-]式中[E]为酯的浓度,[H+]与[OH-]分别为H+和OH-的浓度。上式看来为二级反应，k2为二级反应速度常数。但如[H+]或[OH-]＞＞[E]，或采用缓冲溶液保持系统[H+]或[OH-]不变，则k=k2[H+]或k=k2[OH-]，上述表达式可写为：-d[E]/dt=k[E]故为伪一级反应。酯类药物的水解常可用一级或伪一级反应处理。第二十一章中药制剂的稳定性2、典型药物：盐酸普鲁卡因，水解产物无明显的麻醉作用。乙酰水扬酸在潮湿的空气即可水解，按伪一级反应处理。这类药物还有盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品、羟苯甲酯类等等。内酯与酯一样，碱性下易水解开环。硝酸毛果云香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。第二十一章中药制剂的稳定性

（二）酰胺类药物的水解1、氯霉素2、青霉素和头孢菌素这类药物的分子中存在着不稳定的β-内酰胺四元环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。（例：氨卞青霉素、青霉素）。3、巴比妥类（三）其他药物的水解如阿糖胞苷、维生素B、安定、碘苷等等。第二十一章中药制剂的稳定性二、氧化（一）药物氧化分解特点：自氧化反应（大气中O2存在下即可发生）。一个药物氧化、光化、水解、分解、聚合往往同时存在。（二）类型

1、酚类药物如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水扬酸钠。且，肾上腺素、左旋多巴先氧化后聚合。

2、烯醇类如维生素C先氧化后水解再氧化。维生素A、维生素D的氧化是典型的游离基链式反应。

3、其他类药物的氧化（1）芳胺类磺胺嘧啶钠（2）吡唑酮类氨基比林、安乃近。（3）吩噻嗪类盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等等。（三）影响因素：光线、氧、金属离子。第二十一章中药制剂的稳定性三、其他反应（一）异构化

1、几何异构化有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别，维生素A的活性形式是全反式，在多种维生素制剂中，维生索A除了氧化外，还可几何异构化，在2，6位形成顺式异构化，此种几何异构体的活性比全反式低。一级反应

2、光学异构化（1）外消旋化第二十一章中药制剂的稳定性左旋一级反应右旋（无效）如：左旋肾上腺素外消旋化变旋生成右旋肾上腺素，仅50%的活性；纳洛酮变旋生成吗啡，药效相反；左旋莨菪碱外消旋化变旋生成阿托品，仅50%的活性；《药典》规定，颠茄流浸膏浓缩温度不超过60℃，目的是为了防止变旋。第二十一章中药制剂的稳定性（2）差向异构化：指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。如：四环素在酸性条件下差向异构化生成4差向四环素。毛果芸香碱在碱性条件下差向异构化生成异毛果芸香碱（伪一级反应）。麦角新碱差向异构化生成麦角袂春宁。第二十一章中药制剂的稳定性

（二）聚合

1、聚合(polymerization)含义：聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。2、举例：已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。甲醛低温下聚合生成三聚甲醛，这是大家熟知的现象。塞替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙二醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。鱼腥草素聚合失效，所以制成鱼腥草素的亚硫酸钠加成物使之稳定。第二十一章中药制剂的稳定性

（三）脱羧对氨基水扬酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。第二十一章中药制剂的稳定性（四）晶型的转变1、同质多晶型的概念2、同质多晶型理化性质上的差异3、阻止晶型转变的方法（五）变性1、变性概念2、变性因素3、变性结果第二十一章中药制剂的稳定性

第三节影响中药制剂稳定性的因素及稳定化方法一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决办法1、PH值的影响（对水解和氧化均有较大的影响）

（1）PH与K的关系：①对水解反应的影响：酯、酰胺类药物水解速度由PH决定。PH-速度图中曲线最低点所对应的横座标，即为最稳定的PH，以PHm表示。②对氧化的影响：因氧化-还原电位依赖于PH，所以氧化也受酸、碱催化。一般PH升高，氧化反应速度增加。第二十一章中药制剂的稳定性第二十一章中药制剂的稳定性（2）确定最稳定的PH方法①计算方法：

水解：k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]②实验方法:作PH-速度图,找pHm,例ATPpH（3）调节PH至PHm的方法：用酸、碱调节PH至PHm，用缓冲液稳定在此范围内。第二十一章中药制剂的稳定性（4）注意事项：兼顾药物的溶解度、疗效与刺激性。最好用对应的酸或碱调节，（5）PH对氧化的影响：一般PH↑氧化↑PH↗，[H+]↘，E↘，电子易丢失，易氧化。第二十一章中药制剂的稳定性2、广义酸碱催化的影响（1）广义酸碱与特殊酸碱的区别（2）广义酸碱的来源：缓冲液或缓冲剂，如无机酸盐中硼酸盐、磷酸盐，有机酸盐中醋酸盐、枸缘酸盐、酒石酸盐等等。（3）判断缓冲剂对药物催化作用的方法：增加缓冲剂的浓度，但保持盐与酸的比例不变，使PH恒定的方法。第二十一章中药制剂的稳定性3、溶剂的影响（1）一般规律在高极性溶媒中：产物的极性大于反应物极性则促进水解；产物的极性小于反应物极性则延缓水解；在低极性溶媒中：产物的极性大于反应物极性则延缓水解；产物的极性小于反应物极性则促进水解；如氯霉素水解，产物的极性大于反应物的极性，则促进水解，所以应选低极性溶媒。第二十一章中药制剂的稳定性（2）带电荷的药物：lgk=lgk∞-k’ZAZB/ε

logk～1/ε一直线若药物离子与功击的离子电荷相同，直线斜率为负值，ε愈小，K愈小，应采用介电常数低的溶剂。如苯巴比妥钠注射剂采用丙二醇为溶剂，将降低药物分解速度。若药物离子与功击的离子电荷相反，直线斜率为正值，ε愈大，K愈小。

二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法第二十一章中药制剂的稳定性温度

光线

空气湿度与水分金属离子包装材料①可采取选用较高纯度的原辅料②制备中不使用金属器具③加入金属螯合剂等附加剂①防止光、热、水汽和空气等因素的影响②避免包装材料与药物制剂间的相互作用原料药物水分含量一般控制在1%左右第二十一章中药制剂的稳定性

1、温度的影响水解、氧化Van’tHoff规律：温度每升高10℃，反应速度增加2-3倍。Kt+10/Kt=r=2-3（定性）Arrhenius阿累尼乌斯指数定律（定量）K=Ae-E/RT两边取对数，换底得logK=-E/2.303R·1/T+logAlogK～1/T直线，斜率-E/2.303RE大，则稳定性好，E小，则稳定性差（3）应用：加热溶解、灭菌、储存。如抗生素应冷冻干燥，无菌操作。第二十一章中药制剂的稳定性2、光线的影响

（1）原理：光线-光能（光量子）提供E活化能，E=hC/λ=hυ，E与υ成正比，与λ成反比，λ↘，E↗药物愈易发生光化分解。（2）举例：硝普钠注射液，吩噻嗪类药物及制剂。（3）影响因素第二十一章中药制剂的稳定性①与药物结构有关②与药物浓度有关③与光强度有关④与照射时间有关⑤与PH有关⑥与溶媒有关⑦与添加物有关（3）光作用类型①光化降解反应（以光为主）如：硝普钠②引发、加速、催化氧化反应（以光为辅）如：挥发油、吗啡、可待因、奎宁等等。第二十一章中药制剂的稳定性（4）避光措施①暗处存放，光敏感的药物制剂在制备及贮存中应避光。②在处方中加入抗氧剂③采用有色玻璃容器（可防＜470nm的紫外线﹚④加入紫外线吸收剂，在包衣材料中加入遮光剂。⑤生产用黑布遮盖窗口，包装用黑纸，使用棕色玻璃瓶或容器内衬垫黑纸避光第二十一章中药制剂的稳定性（5）辐射化学反应①含义：当药物受强射线或高能粒子的辐射而进行的反应称为辐射化学反应。②辐射化学反应与光化反应的区别：

光化反应辐射能量小不能引起辐射电离辐射化学反应辐射能量大能引起辐射电离③对药物的影响：辐射灭菌，如60CO产生的γ—射线（2.5～25兆拉德）照射于黄体酮、胰岛素注射液使之失活变成深色。第二十一章中药制剂的稳定性3、空气的影响—主要是氧（1）特点：自氧化反应（空气中1/5的氧，可使药物发生氧化反应，而室温下与氧的浓度无关）。（2）易氧化的药物类型：维生素、醛、酚、肾上腺素、芳胺、油脂等。（3）促进因素：光、热、微量金属离子、过氧化物。（4）氧进入制剂的途径：水（随着温度的升高，水中含氧量降低）；容器（真空包装）；其他（接触氧的途径）。第二十一章中药制剂的稳定性（5）除氧方法：①通入惰性气体，如氮或二氧化碳，以置换其中的氧②加入抗氧剂（分类、作用原理、常用品种见272页表12-2）③加入抗氧剂协同剂，如枸缘酸、酒石酸、磷酸等（增强抗氧剂的效果）。④固体药物制剂可采用真空包装（6）应用抗氧剂注意事项：配伍禁忌，第二十一章中药制剂的稳定性4、金属离子的影响（Mn+催化自氧化反应）（1）常见的金属离子：Cu2+.Fe2+.Co2+.Ni2+Pb2+.Zn2+（2）原理：缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度。（3）防止办法：加入金属离子螯合剂如EDTA-Na2(依地酸二钠盐0.005%-0.05%)，枸缘酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸。第二十一章中药制剂的稳定性5、湿度与水分的影响（研究对象是固体制剂）水分是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在液膜中进行。如：ASA、青霉素G、氨苄西林、对氨基水扬酸钠、硫酸亚铁。（1）Tingstad模型d=k0Vd为一天降解量；k0表观零级速度常数，V水的体积。上式说明在水中发生水解而水量又不足以溶解所有的药物时，则每单位时间内药物降解量与含水量成正比，即与相对湿度成正比。第二十一章中药制剂的稳定性（2）吸湿性与药物性质和大气中水蒸气压强的关系吸湿速度dW/dt=KA(PA–P)积分后得W=KA(PA–P)t+W0dW/dt吸湿速度，K吸湿速度常数，A药物的表面积，(PA大气中水蒸气压强，P药物表面吸水所成之饱和溶液的蒸气压，W0药物的原始重量。若PA＞P药物吸湿，dW/dt与A(PA–P)成正比，W↗，若PA＜P药物被干燥，W↘，PA=P，临界吸湿条件。第二十一章中药制剂的稳定性（3）RH与CRH：RH：在相同条件下，空气中实际水蒸气压强与饱和水蒸气压强之比。CRH：当RH↗至某一值时，吸湿量猛增，该时RH称CRH。（4）CRH与药物稳定性关系CRH↗，稳定性好；CRH↘，稳定性差；如氨卞青霉素CRH47%，在75%放24小时吸水20%。某些稳定性差的固体药物如ASA、青霉素G钾（钠）、氯化乙酰胆碱、PAS-Na、氨卞青霉素钠、硫酸亚铁等的分解，亦是由于颗粒表面吸附了水分以后，虽然仍是疏散的粉末，但在固体表面形成了肉眼不易觉察的液膜，分解反映就在液膜中进行。如：PAS-Na，70℃加速实验结果证明，水蒸气压力愈高，分解速度愈快。第二十一章中药制剂的稳定性

6、包装材料（1）玻璃：普通玻璃性质稳定，不与药物作用，不透气。棕色玻璃能阻挡波长＜470nm光线。但玻璃释放碱性物质，脱落不溶性碎片。（2）塑料：透气、透湿、有吸着性。与大气中气体交换，使药液变色、变味，乳剂破裂、药物挥发。塑料中的物质可迁移进入溶液，溶液中的物质（如防腐剂）也可被塑料吸附。（3）橡胶：吸附溶液中的主药和抑菌剂，使抑菌剂效能降低。橡胶中的附加剂如：硫化剂、填充剂、防老剂能被药液浸出，因而污染药液。（4）铝塑复合膜第二十一章中药制剂的稳定性三、药剂稳定化方法----见本章word文档第二十一章中药制剂的稳定性四、中药制剂的稳定性考察方法（一）中药制剂稳定性试验的目的考察原料或药物制剂在温度，湿度，光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产，包装，运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。(二）中药制剂稳定性考察方法1、留样观察法（长期试验法）初步稳定性试验0、1、2、3稳定性试验0、1、2、3、6、12、18、24第二十一章中药制剂的稳定性

2、加速试验（1）含义：加速试验(acceleratedtesting)是在超常的条件下进行。（2）目的：是通过加速药物的化学或物理学变化，预测药物的稳定性，为新药申报临床研究与申报生产提供必要的资料，原料药物与药物制剂均需进行此项试验。（3）方法：供试品要求三批，按市售包装，温度（37～40）℃，相对湿度75%考察日期为0、1、2、3个月推测有效期为2年，最终根据留样观察结果确定。第二十一章中药制剂的稳定性3、影响因素试验（1）高温试验60℃下放10天，于第5、10天取样。若供试品有明显变化（如含量下降５％）则在40℃下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。（2）高湿度试验25℃、RH（90±5）％下放10天，于第5、10天取样。若吸湿增重5%以上则在25℃、RH（75±5）％下同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。（3）强光照射试验照度（4500±500）lx下放10天，于第5、10天取样。

（三）中药新药稳定性试验要求第二十一章中药制剂的稳定性稳定性试验要求

第二十一章中药制剂的稳定性稳定性试验要求第二十一章中药制剂的稳定性

稳定性试验要求第二十一章中药制剂的稳定性第二十一章中药制剂的稳定性（四）有效期统计分析（一般步骤）第二十一章中药制剂的稳定性（五）经典恒温法（加速试验法）1、目的：预测有效期2、适应对象：水溶液的药物制剂。3、理论依据：（1）质量作用定律对一级反应或伪一级反应logC=-k/2.303·t+logC0（2）Arrhenius指数定律

k=e-E/RT

取对数得logk=-E/2.303R·1/T+logA经典恒温法第二十一章中药制剂的稳定性理论依据Arrhenius方程K=Ae－E/(RT)，其对数形式为：化学动力学有关公式经典恒温法第二十一章中药制剂的稳定性试验方法试样分别在各种不同温度下加热，通常不能少于4个，定时取样测定含量或浓度，依据同温度下含量与时间的关系确定反应级数，求出各温度时的反应速度常数K。将lgK对1/T作图为一直线，斜率为－E/2.303R，据此求出活化能E，进而可求K25℃，最后求出药物降解10%所需要的时间（t0.9），即药物制剂的有效期。第二十一章中药制剂的稳定性4、求有效期的一般步骤与方法：

有效期：（25±2）℃，RH（60±10）%，药物分解10%（还剩90%）所需时间。（1）实验设计及作实验：①选含量测定或效价测定方法，并进行预试。②选定试验条件，一般将样品分成若干份，每份用不同的温度加速试验（一般将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，并每隔一定时间进行含量测定或效价测定。③准备好实验必用的仪器设备。④做实验时注意反应时间到达后，立即取出样品，迅速冷却，并立即测定反应物或生成物的浓度。并记录实验数据。第二十一章中药制剂的稳定性

（2）确定反应级数：求出各温度下不同时间药物的浓度变化。以药物的浓度或浓度的其他函数对时间作图，以判断反应级数。若以logC对t作图得一直线，则为一级反应。（3）由直线斜率求出各温度的速度常数K。（4）以logK对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/2.303R，由此可计算出活化能E。（5）将25℃的T值代入logK～1/T的直线方程，求出25℃的K值。（6）由K25可求t250.9

（有效期）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。第二十一章中药制剂的稳定性5、举例：527页、表21-2例题。6、关于加速实验应注意的问题（1）Arrhenius仅适用活化能在41.8～83.6KJ/mol(10～30Kcal/mol)的化学反应，表面催化、光解、链反应扩散反应，活化能在2～3Kcal/mol（8.36～12.5KJ/mol）；多羟基热解反应，活化能在50～70Kcal/mol（209～292.6KJ/mol）；均不适用。（2）非均相体系不适用，物理状态必须不变，增溶体系、变性者不适用，不可推广到同一药物的其他处方。第二十一章中药制剂的稳定性（3）反应机理不变、级数不变，E与温度无关，PH恒定。（4）药物的分解与微生物无关。（5）有些情况会出现与Arrhenius不符合现象，例如：氨卞青霉素溶液在温度达到冰点以下时，降解速度增加。（6）加速法测出的有效期为暂时有效期，应与长期试验结合才能定出实际有效期。第二十一章中药制剂的稳定性

（六）简便法（活化能估算法）大多数药物降解反应的活化能在41.8～125.4KJ/mol(10～20Kcal/mol)将Arrhenius方程变换得：logk2/k1=E/2.303R·(T2–T1/T2T1)，一级：K1=0.1054/t1K2=0.1054/t2代入得logt1/t2=E/2.303R·(T2–T1/T2T1)，将41.8～83.6KJ/mol代入得活化能估算的t1或t。第二十一章中药制剂的稳定性（七）其他除上述外，还有线性变温法、Q10法、初均速法等等。可根据实际情况选择之。（八）中药固体制剂的稳定性1、湿度加速试验（1）吸湿速度测定（2）CRH的测定2、光加速试验第二十一章中药制剂的稳定性举例：1、已知某药物是一级反应分解，其在25℃下的K值为0.00077天-1

，求该药物在25℃时的t1/2是多少？t1/2=0.693/K=0.693/0.00077天-1=900天。

该药物的半衰期为900天。2、已知某药物为一级分解反应，其K值为0.000144天-1，求算出该药物的有效期。

t0.9=0.105/K=0.105/0.000144天-1=722.2天。可把该药物的有效期定2年。第二十一章中药制剂的稳定性3、某药剂属一级分解反应，制备主药的原含量为40mg/mL，在25℃条件、贮存30天后，再次检测所得的主药实际含量为30mg/mL，试求其K值、t1/2值和t0.9值。C0=40mg/mL，C=30mg/mL，t=30天。

（1）求K值，用公式K=（2.303×logC0/C）/t

代入：K=（2.303×log40/30）/30=0.0096天-1

（2）求t1/2值，