药剂学：第十五章 缓释、控释制剂课件

第十五章缓释、控释制剂第十五章缓释、控释制剂药物制剂的研究变革第一代：是指经简单加工供口服或外用的膏丹丸散（“狗皮膏药”）；第二代：随着临床用药的需要、给药途径的扩大和工业自动化的，产生的片剂、注射剂、胶囊剂和气雾剂等；第三代：以疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关的缓释、控释给药系统；第四代：欲使药物浓集于靶器官、靶组织和靶细胞，以提高疗效并降低，并降低全身毒副作用的靶向给药系统；第五代：反映时辰生物学技术与生理节律同步的脉冲式给药，即在发病高峰时期在体内自动释药的自调式释药系统药物制剂的研究变革第一代：是指经简单加工供口服或外用的膏丹丸第十七章缓释、控释制剂第一节概述第二节口服缓控释制剂一、缓释、控释制剂释药原理和方法二、缓释、控释制剂的设计三、缓控释制剂的简介四、缓释、控释制剂体内、体外评价第二节口服定时和定位释药系统一、口服定时释药系统二、口服定位释药系统

第三节注射用缓控释制剂一、微囊与微球二、纳米粒三、脂质体第十七章缓释、控释制剂第一节概述第一节概述缓释制剂Sustained-releasepreparations控释制剂Controlled-releasepreparationsExtended-releasepreparationsProlongedactionpreparationsRepeat-actionpreparationsRetardpreparationsModified-releasepreparations第一节概述缓释制剂Extended-releasepr第一节概述CHP2015规定：1．缓释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者的依从性的制剂。2．控释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。3．迟释制剂系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。第一节概述CHP2015规定：第一节概述优点减少服药次数，提高患者顺应性使血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低药物毒副作用减少用药的总剂量，用最小剂量达到最大药效第一节概述优点减少服药次数，提高患者顺应性第一节概述缺点：临床应用中对剂量调节不灵活给药方案调节不灵活制备工艺复杂，成本高第一节概述缺点：临床应用中对剂量调节不灵活第一节概述不宜制成缓释制剂的药物：半衰期很长的药物半衰期很短的药物一次剂量很大的药物吸收无规则的药物溶解度很小第一节概述不宜制成缓释制剂的药物：半衰期很长的药物第十七章缓释、控释制剂第一节概述第二节口服缓控释制剂一、缓释、控释制剂释药原理和方法二、缓释、控释制剂的设计三、缓控释制剂的简介四、缓释、控释制剂体内、体外评价第二节口服定时和定位释药系统一、口服定时释药系统二、口服定位释药系统

第三节注射用缓控释制剂一、微囊与微球二、纳米粒三、脂质体第十七章缓释、控释制剂第一节概述一、缓释、控释制剂释药原理和方法缓控释制剂类型：骨架型缓控释制剂膜包衣缓控释制剂（膜控型缓控释制剂）渗透泵控释制剂释药机理：溶出（溶解速率）、扩散、溶蚀、渗透压、离子交换一、缓释、控释制剂释药原理和方法缓控释制剂类型：骨架型缓控释一、缓释、控释制剂释药原理和方法（一）控制溶出释药原理（溶解速率）制成难溶性盐或酯与高分子化合物生成难溶性盐如鱼精蛋白锌胰岛素控制粒子大小（难溶性药物）

公式1一、缓释、控释制剂释药原理和方法（一）控制溶出释药原理（溶解一、缓释、控释制剂释药原理和方法（二）扩散原理（1）水不溶性包衣膜A－面积D－扩散系数K－药物在膜与囊心间的分配系数d－包衣层厚度

C－膜内外药物浓度差（2）含水性孔道的包衣膜1、贮库型公式2公式3一、缓释、控释制剂释药原理和方法（二）扩散原理（1）水不溶性一、缓释、控释制剂释药原理和方法2、骨架型药物扩散Q－单位面积在t时间药物的释放量Ds－扩散系数Ca－药物在释放介质中的溶解度p－骨架中的孔隙率－骨架中的弯曲因子C0－单位体积骨架中的药物含量基于的假设：药物在释放期内保持稳态;C0>>Cs，存在过量的溶质;充分的漏槽条件(sinkcondition);药物颗粒远小于制剂体积;扩散系数保持恒定;药物与骨架材料无相互作用。

公式4一、缓释、控释制剂释药原理和方法2、骨架型药物扩散Q－单位面一、缓释、控释制剂释药原理和方法因此，通过调整下列参数可改变药物的释放特性：药物在骨架中的原始浓度；药物的溶解度Ca；骨架的孔隙率p；弯曲因子；组成骨架的高分子材料系统。3、骨架型药物扩散简化式：

(公式4中，除t外，都保持恒定)公式5一、缓释、控释制剂释药原理和方法因此，通过调整下列参数可改变一、缓释、控释制剂释药原理和方法利用扩散原理达到缓控释作用的方法：包衣；微囊化；制成不溶性骨架片（适用于水溶性药物，难溶性药物

释药太慢）；制成植入剂；制成经皮吸收制剂；增加黏度以减小扩散速度（指液体制剂）。3、骨架型药物扩散一、缓释、控释制剂释药原理和方法利用扩散原理达到缓控释作用的药剂学：第十五章缓释、控释制剂课件一、缓释、控释制剂释药原理和方法（二）扩散原理膜控型缓控释制剂可获得零级释药，释药速率可通过聚合物膜加以控制。缺点：对工艺要求高。骨架型缓控释制剂很难达到零级释放（单纯骨架型扩散释药）。优点：制备工艺简单。一、缓释、控释制剂释药原理和方法（二）扩散原理膜控型缓控释制一、缓释、控释制剂释药原理和方法（三）溶蚀与扩散结合对于一些骨架型缓控释制剂，药物的释放多是扩散和溶蚀二者相结合，或是以其中的一种占主导。如亲水凝胶骨架片、生物溶蚀型骨架片等。W＝k1tm+k2t2mW为t时间片剂的累积释药百分量，m为Fickian扩散指数；第一项k1tm为Fickian扩散项，第二项k2t2m为溶蚀项。一、缓释、控释制剂释药原理和方法（三）溶蚀与扩散结合对于一些一、缓释、控释制剂释药原理和方法（四）渗透压原理以渗透压为释药动力，可产生恒速释药。渗透泵型片剂片芯的吸水速度取决于膜的渗透性能和片芯的渗透压。一、缓释、控释制剂释药原理和方法（四）渗透压原理以渗透压为释片芯中药物未被完全溶解时，恒速释药；片芯中药物低于饱和浓度时，释药速率逐渐降低。进入膜内水量＝流出的溶液量优点：药物释放不受胃肠道环境的影响；可传递体积大，药物的释放与药物性质无关。缺点：成本高，不适于在溶液中不稳定的药物。一、缓释、控释制剂释药原理和方法药物释放速率hdQ课本P303片芯中药物未被完全溶解时，恒速释药；进入膜内水量＝流出的（五）离子交换作用由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物结合于树脂上，形成药树脂。一、缓释、控释制剂释药原理和方法（五）离子交换作用由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物链（五）离子交换作用影响释药因素：制剂：扩散面积、扩散路径长度、树脂的刚性(交联度)释药环境：环境中的离子，而与酶、pH值等因素无关。一、缓释、控释制剂释药原理和方法（五）离子交换作用影响释药因素：一、缓释、控释制剂释药原理和（五）离子交换作用对药树脂进行包衣可进一步控制药物释放，以达到理想的释药曲线。一、缓释、控释制剂释药原理和方法（五）离子交换作用对药树脂进行包衣可进一步控制药物释放，以达（五）离子交换作用树脂：水不溶性材料。制备方法：将药物溶液通过含有树脂的色谱柱；将树脂和药物混合，保持相当长的时间。药物：解离型的药物。缺点：只适合解离型药物树脂交换容量小，故载药量小。一、缓释、控释制剂释药原理和方法（五）离子交换作用树脂：水不溶性材料。制备方法：药物：解离型第十七章缓释、控释制剂第一节概述第二节口服缓控释制剂一、缓释、控释制剂释药原理和方法二、缓释、控释制剂的设计三、缓控释制剂的简介四、缓释、控释制剂体内、体外评价第二节口服定时和定位释药系统一、口服定时释药系统二、口服定位释药系统

第三节注射用缓控释制剂一、微囊与微球二、纳米粒三、脂质体第十七章缓释、控释制剂第一节概述二、缓控释制剂的设计治疗指数（TI）可耐受的最高血药浓度（Cmax）与能产生合适治疗效果的最低血药浓度（Cmin）的比值。二、缓控释制剂的设计治疗指数（TI）（一）影响制剂设计的因素1、药物的理化性质剂量pKa、解离度和水溶性分配系数和分子大小稳定性药物的蛋白结合二、缓控释制剂的设计（一）影响制剂设计的因素1、药物的理化性质二、缓控释制剂的设2、生物因素生物半衰期（t1/2）----药物的作用时间吸收分布药物与组织及血浆蛋白的结合代谢安全范围二、缓控释制剂的设计（一）影响制剂设计的因素2、生物因素二、缓控释制剂的设计（一）影响制剂设计的因素（二）制剂的设计1、药物的选择2、设计要求生物利用度：80～120％峰浓度与谷浓度之比要小于普通制剂二、缓控释制剂的设计（二）制剂的设计1、药物的选择2、设计要求二、缓控释制剂的设3、处方设计（1）药物的选择（2）药物的剂量（3）辅料二、缓控释制剂的设计辅料：骨架型阻滞材料亲水凝胶骨架材料MC、HPMC、CMC-Na、Carbopol不溶性骨架材料EC、聚甲基丙烯酸树脂、聚乙烯、聚氯乙烯、硅橡胶溶蚀性骨架材料疏水性的高级脂肪酸或高级脂肪醇酯。蜂蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯MC：甲基纤维素HPMC：羟丙基甲基纤维素CMC-Na：羧甲基纤维素钠Carbopol：羧乙烯聚合物3、处方设计（1）药物的选择二、缓控释制剂的设计辅料：骨架型不溶性高分子材料EC、CA肠溶性高分子材料CAP、Eudragit、HPMCP辅料：膜控型阻滞材料：二、缓控释制剂的设计辅料：增稠型高分子材料：明胶、PVP（聚维酮）、CMC（羧甲纤维素）、PVA（聚乙烯醇）、右旋糖酐等水溶性材料CA：醋酸纤维素CAP：醋酸纤维素酞酸酯Eudragit：丙烯酸树脂HPMCP：羟丙甲纤维素酞酸酯不溶性高分子材料辅料：膜控型阻滞材料：二、缓控释制剂的设计辅第十七章缓释、控释制剂第一节概述第二节口服缓控释制剂一、缓释、控释制剂释药原理和方法二、缓释、控释制剂的设计三、缓控释制剂简介四、缓释、控释制剂体内、体外评价第二节口服定时和定位释药系统一、口服定时释药系统二、口服定位释药系统

第三节注射用缓控释制剂一、微囊与微球二、纳米粒三、脂质体第十七章缓释、控释制剂第一节概述1、骨架型缓控释制剂骨架片缓控释颗粒压制片胃内滞留片生物粘附片骨架型小丸三、缓控释制剂简介2、膜控型缓控释制剂3、渗透泵型缓控释制剂微孔包衣片膜控小片1、骨架型缓控释制剂骨架片三、缓控释制剂简介2、膜控型缓控释1、骨架型缓控释制剂骨架片亲水凝胶骨架片亲水高分子材料遇水形成凝胶，水溶性药物的释放取决于药物通过凝胶层的扩散速度；水难溶性药物取决于凝胶层的溶蚀速度。例：阿米替林缓释片阿米替林50mg枸橼酸10mgHPMC(K4M)160mg乳糖180mg硬脂酸镁2mg三、缓控释制剂简介HPMC：

羟丙基甲基纤维素1、骨架型缓控释制剂骨架片例：阿米替林缓释片三、缓控释制剂简骨架片蜡质类骨架片由水不溶性但可溶蚀的蜡质材料制成。可通过加入亲水性材料调整释药速率。例：硝酸甘油缓释片硝酸甘油0.26g微粉硅胶0.54g十六醇6.6g硬脂酸6.0gMCC5.88g乳糖4.98gPVP3.1g滑石粉2.49g硬脂酸镁0.15g三、缓控释制剂简介骨架片例：硝酸甘油缓释片乳糖4.98g三、缓控释骨架片不溶性骨架片由水不溶性高分子材料制成。通过加入致孔剂调整释药速率。缺点：药物释放不完全。不适合大剂量药物。三、缓控释制剂简介骨架片缺点：药物释放不完全。三、缓控释制剂简介缓控释颗粒压制片将三种不同释药速率的颗粒混合压片。明胶醋酸乙烯虫胶微囊压制片。药物制成小丸，压成片剂，包薄膜衣。三、缓控释制剂简介缓控释颗粒压制片将三种不同释药速率的颗粒混合压片。明胶微囊压胃内滞留片（胃漂浮片）通过制剂手段将片剂滞留于胃液中，延长药物在胃内的释放时间，改善药物的吸收，从而提高其生物利用度。组成：亲水性凝胶及其他辅料(如起泡剂等)。原理：含有起泡剂的制剂不含起泡剂的制剂三、缓控释制剂简介胃内滞留片（胃漂浮片）通过制剂手段将片剂滞留于胃液中，延长药胃内滞留片（胃漂浮片）①在酸性条件下稳定且易溶解吸收的药物,如美托洛尔、诺氟沙星等;②某些通过与胃壁细胞膜上的受体结合而抑制与胃酸分泌有关的腺苷酸环化酶活性的胃酸分泌抑制剂,如雷尼替丁等;③胃部治疗药物,如某些通过抑制胃粘膜上的幽门螺旋杆菌而发挥治疗胃肠炎作用的药物,如呋喃唑酮等；④在胃和小肠上部的特定部位有最佳吸收的药物,如维生素B6等.

适用范围：三、缓控释制剂简介胃内滞留片（胃漂浮片）①在酸性条件下稳定且易溶解吸收的药物胃内滞留片（胃漂浮片）呋喃唑酮100g十六烷醇70gHPMC43g丙烯酸树脂40g十二烷基硫酸钠适量硬脂酸镁适量例：呋喃唑酮胃漂浮片三、缓控释制剂简介胃内滞留片（胃漂浮片）呋喃唑酮100g例：呋喃生物粘附片采用生物粘附性聚合物为辅料，使制剂粘附于生物粘膜并缓慢释药，同时药物由粘膜吸收。特点：药物与粘膜紧密接触，有利于药物吸收。既可用于局部治疗，又可用于全身治疗。粘附性材料：Carbopol,HPC三、缓控释制剂简介生物粘附片采用生物粘附性聚合物为辅料，使制剂粘附于生物粘膜并骨架型小丸旋转滚动制丸法挤出－滚圆法离心--流化法三、缓控释制剂简介骨架型小丸旋转滚动制丸法三、缓控释制剂简介2、膜包衣缓控释制剂适用范围：水溶性药物膜组成：包衣材料、增塑剂、致孔剂、着色剂、抗粘剂、遮光剂包衣方式：有机溶剂包衣水分散体包衣三、缓控释制剂简介2、膜包衣缓控释制剂适用范围：水溶性药物膜组成：包衣方2、膜包衣缓控释制剂分类：微孔膜包衣片膜控释小片膜控释小丸肠溶膜控释片水不溶性聚合物CA,EC,Eudragit需加致孔剂PEG,PVP,PVA,SDS包衣膜：肠溶衣材料HPMCP三、缓控释制剂简介2、膜包衣缓控释制剂分类：微孔膜包衣片水不溶性聚合物CA2、包衣型缓控释制剂例：空白丸芯：40目蔗糖微丸粘合剂：糖浆主药：100目阿司匹林阿司匹林膜控释小丸含药小丸包衣液：EC（丙酮／乙醇）

PEG6000

邻苯二甲酸二乙酯包衣增重30％即可三、缓控释制剂简介2、包衣型缓控释制剂例：空白丸芯：40目蔗糖微丸阿司匹林膜控3、渗透泵型控释片组成：药物半透膜材CA，EC渗透压活性物质乳糖，甘露醇，NaCl推动剂聚羟甲基丙烯酸烷基酯，PVP三、缓控释制剂简介3、渗透泵型控释片组成：药物三、缓控释制剂简介药剂学：第十五章缓释、控释制剂课件3、渗透泵型控释片例：维拉帕米渗透泵片盐酸维拉帕米2850g甘露醇2850g聚环氧乙烷60gPVP120g乙醇1930ml硬脂酸115g醋酸纤维素(乙酰基值39.8％)47.2g醋酸纤维素(乙酰基值32％)15.7gHPC22.5gPEG33504.5g二氯甲烷1755ml甲醇735ml片芯处方包衣液处方三、缓控释制剂简介3、渗透泵型控释片例：维拉帕米渗透泵片盐酸维拉帕米28504、植入剂给药方式：皮下植入特点：生物利用度高释药缓慢、均匀药效时间长缺点：用药不方便，患者顺应性差适用范围：适于治疗慢性病或长期应用的药物。三、缓控释制剂简介4、植入剂给药方式：皮下植入特点：生物利用度高缺点：用药不方第十七章缓释、控释制剂第一节概述第二节口服缓控释制剂一、缓释、控释制剂释药原理和方法二、缓释、控释制剂的设计三、缓控释制剂的简介四、缓释、控释制剂体内、体外评价第二节口服定时和定位释药系统一、口服定时释药系统二、口服定位释药系统

第三节注射用缓控释制剂一、微囊与微球二、纳米粒三、脂质体第十七章缓释、控释制剂第一节概述四、缓控释制剂的体内、外评价1、体外评价（1）体外释放度试验释放介质：水0.1M盐酸不同pH值的缓冲液漏槽条件（Sinkcondition）：释放介质的体积至少大于形成药物饱和溶液量的3倍。并脱气。四、缓控释制剂的体内、外评价1、体外评价释放介质：水漏槽条件1、体外释放度试验四、缓控释制剂的体内、外评价1、体外释放度试验四、缓控释制剂的体内、外评价四、缓控释制剂的体内、外评价四、缓控释制剂的体内、外评价取样时间目的1开始0.5～2h取样点累积释放率约30％考察药物是否有突释2中间取样点累积释放率约50％用于确定释药特性3最后取样点累积释放率>75％用于考察释药是否完全四、缓控释制剂的体内、外评价1、体外评价（2）取样点的设计：取样时间目的1开始0.5～2h取样点考察药物是否有突释2中间2、休内评价体内生物利用度和生物等效性试验生物利用度（bioavailability）：指制剂中的药物吸收入人体血液循环的速度和程度。生物等效性（bioequivalence）：指一种药物的不同制剂在相同实验条件下给以相同剂量，其吸收速度和程度没有明显差异。四、缓控释制剂的体内、外评价2、休内评价生物利用度（bioavailability）：指2、体内评价体内生物利用度和生物等效性试验Chp2015规定，缓释、控释制剂的生物利用度应：单次给药（双周期交叉）：考察制剂的生物利用度及药动学特征。多次给药（双周期交叉）：多次给药达稳态的速率与程度以及稳态血药浓度的波动情况。四、缓控释制剂的体内、外评价2、体内评价Chp2015规定，缓释、控释制剂的生物利用度应3、体内外相关性（InVitro/InVivoCorrelations）体内外相关性试验，反映整个体外释放曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。体内外相关性的目的：四、缓控释制剂的体内、外评价3、体内外相关性（InVitro/InVivoCorr①体外释放与体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关，这种相关简称点对点相关；②应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间（MRT）之间的相关，由于能产生相似的MRT可有很多不同的体内曲线，因此MRT不能代表体内完整的血药浓度-时间曲线；③将一个释放时间点(t50%、t90%等)与一个药代动力学参数(如AUC、Cmax或tmax)之间单点相关，但它只说明部分相关。3、体内外相关性（InVitro/InVivoCorrelations）四、缓控释制剂的体内、外评价①体外释放与体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关，这3、体内外相关性（InVitro/InVivoCorrelations）①体外累积释放率－时间的释放曲线②体内吸收率－时间的吸收曲线体内外相关性的建立Wagner-Nelson方程Loo-Reegelman方程四、缓控释制剂的体内、外评价3、体内外相关性（InVitro/InVivoCorr3、体内外相关性（InVitro/InVivoCorrelations）体外释放曲线－体内吸收曲线体内外相关性检验将各时间点的释放率与吸收率进行最小二乘回归。四、缓控释制剂的体内、外评价3、体内外相关性（InVitro/InVivoCorr第十七章缓释、控释制剂第一节概述第二节口服缓控释制剂一、缓释、控释制剂释药原理和方法二、缓释、控释制剂的设计三、缓控释制剂的简介四、缓释、控释制剂体内、体外评价第三节口服定时和定位释药系统一、口服定时释药系统二、口服定位释药系统

第三节注射用缓控释制剂一、微囊与微球二、纳米粒三、脂质体第十七章缓释、控释制剂第一节概述第三节口服定时和定位释药系统一、口服定时释药系统根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种给药系统。口服定时释药系统时滞型脉冲系统溶蚀包衣原理压力爆破原理胃肠转运时滞原理pH触发定位释放菌群触发定位释放胃内滞留定位释放第三节口服定时和定位释药系统一、口服定时释药系统根据人体一、口服定时释药系统（1）渗透泵脉冲释放系统（2）包衣脉冲系统（3）定时柱塞型释药系统第三节口服定时和定位释药系统一、口服定时释药系统（1）渗透泵脉冲释放系统第三节口服定第三节口服定时和定位释药系统第三节口服定时和定位释药系统第十七章缓释、控释制剂第一节概述第二节口服缓控释制剂一、缓释、控释制剂释药原理和方法二、缓释、控释制剂的设计三、缓控释制剂的简介四、缓释、控释制剂体内、体外评价第三节口服定时和定位释药系统一、口服定时释药系统二、口服定位释药系统

第三节注射用缓控释制剂一、微囊与微球二、纳米粒三、脂质体第十七章缓释、控释制剂第一节概述二、口服定位释药系统Oralsite-specificdrugdeliverysystem目的：口服给药后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一特定部位，以速释或缓控释释放药物的剂型。改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃肠生理环境下失活；治疗胃肠道的局部疾病；改善缓控释制剂因受胃肠运动影响而造成的药物吸收不完全、个体差异大等现象。第三节口服定时和定位释药系统二、口服定位释药系统Oralsite-specificd二、口服定位释药系统分类：胃定位释药系统如胃漂浮片

胃粘附微球口服小肠释药系统定时释药技术肠溶衣包衣技术口服结肠定位系统第三节口服定时和定位释药系统二、口服定位释药系统分类：胃定位释药系统第三节口服结肠定位系统oralcolon-specificdrugdeliverysystem，OCDDS优点：局部浓度高，有利于治疗结肠局部疾病；可避免首过效应；有利于多肽、蛋白质类大分子药物的吸收；结肠中转运时间长，有利于缓控释制剂的研究。第三节口服定时和定位释药系统二、口服定位释药系统口服结肠定位系统优点：局部浓度高，有利于治疗结肠局部疾病；第时控型OCDDSpH敏感型OCDDSpH敏感-时控结合型OCDDS生物降解型OCDDS口服结肠定位系统分类及制备技术：时控型OCDDS口服结肠定位系统分类及制备技术：第十七章缓释、控释制剂第一节概述第二节口服缓控释制剂一、缓释、控释制剂释药原理和方法二、缓释、控释制剂的设计三、缓控释制剂的简介四、缓释、控释制剂体内、体外评价第三节口服定时和定位释药系统一、口服定时释药系统二、口服定位释药系统

第三节注射用缓控释制剂一、微囊与微球二、纳米粒三、脂质体第十七章缓释、控释制剂第一节概述

第三节注射用缓控释制剂

一、微囊与微球二、纳米粒三、脂质体

一、微囊与微球利用天然的或合成的高分子材料(称为囊材)作为囊膜壁壳，将固态药物或液态药物(称为囊心物)包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊

(microcapsule),粒径1～250μm。微型包囊技术若使药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形成骨架型的微小球状实体则称微球(microsphere)，粒径1～250μm。一、微囊与微球利用天然的或合成的高分子材料(称为囊材)作为囊应用特点(1)靶向性(2)缓释与长效性(3)局部栓塞性(4)掩盖药物的不良气味及口味，减小局部刺激性(5)提高药物的稳定性(6)使液态药物固态化便于应用与贮存(7)将活细胞、疫苗等生物活性物质包囊不引起活性损失或变性应用特点(1)靶向性口服用药吲哚美辛微粉——复凝聚法制成明胶微囊。缓释作用肺部吸入给药胸腺五肽——喷雾干燥技术制成。微球——具有良好的吸入特性。注射给药蛋白和多肽类的长效注射微球制剂。口服用药（一）囊心物与囊材

1、囊心物2、囊材囊材的一般要求：①性质稳定；②有适宜的释药速率；③无毒、无刺激性；④能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；⑤有一定的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊心物；⑥具有符合要求的粘度、穿透性、亲水性、溶解性、降解性等特性。制备微囊的大多数囊材也可以用作制备微球（一）囊心物与囊材1、囊心物2、囊材囊材的一般要(二)囊材分为天然的、半合成或合成的高分子材料1、天然高分子材料(1)明胶(2)阿拉伯胶(4)蛋白类(5)壳聚糖其稳定、无毒、载体性与成膜性好(3)海藻酸盐(6)淀粉类(二)囊材分为天然的、半合成或合成的高分子材料1、天(二)囊材2.半合成高分子材料毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大

(1)羧甲基纤维素盐(2)邻苯二甲酸醋酸纤维素(3)乙基纤维素(4)甲基纤维素(5)羟丙甲纤维素(6)羟丙甲纤维素苯二甲酸酯(二)囊材2.半合成高分子材料毒性小、粘度大、成盐(二)囊材3.合成高分子材料（1）聚酯类聚酯类是研究最多、应用最广可生物降解合成高分子物质。常用的是乳酸(1acticacid)和羟基乙酸(glycolicacid)聚合物。由羟基乙酸缩合得到的聚酯用PGA表示。乳酸—羟基乙酸共聚物(PLGA)在等摩尔配比时，降解速度最快。（2）聚酰胺（3）聚酸酐(二)囊材3.合成高分子材料（1）聚酯类聚酯类二、微囊的制备单凝聚法复凝聚法溶剂-非溶剂法改变温度法液中干燥法物理化学法药物化学法物理机械法微囊二、微囊的制备单凝聚法复凝聚法溶剂-非溶剂法改变温度法液中干(一)物理化学法微囊二、微囊的制备将囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出制备微囊的方法，也称为相分离法。(一)物理化学法微囊二、微囊的制备将囊心物与囊材在一定条(一)物理化学法单凝聚法复凝聚法溶剂-非溶剂法改变温度法液中干燥法微囊二、微囊的制备(一)物理化学法单凝聚法复凝聚法溶剂-非溶剂法改变温度法单凝聚法水不溶性的固体或液体药物基本原理囊材：明胶、琼脂、果胶、MC、PVA等等凝聚剂：强亲水性电解质（如硫酸钠水溶液等）强亲水性非电解质（如乙醇、丙酮等）固化：根据囊材不同加以选择固化方式(一)物理化学法单凝聚法水不溶性的固体或液体药物基囊材：明胶、琼脂、果(一)物理化学法单凝聚法工艺流程不溶性固体或液体附加剂凝聚剂夺取明胶分子中水化膜，明胶溶解度下降从溶液析出而凝聚成囊得不可逆微囊胺醛缩合反应(一)物理化学法单凝聚法工不溶性固体或液体凝聚剂夺取明胶(一)物理化学法复凝聚法适用于水难溶性药物可作复合材料的有明胶与阿拉伯胶、海藻酸盐与聚赖氨酸、海藻酸盐与壳聚糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等。使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。定义(一)物理化学法复凝聚法适用于水难溶性药物可作复合材料的(一)物理化学法复凝聚法工艺流程(一)物理化学法复凝聚法工(一)物理化学法

溶剂－非溶剂法

改变温度法本法不加凝聚剂，而通过控制温度成囊。

从乳状液（O/W、W/O、O/O、W/O/W、O/W/O）中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法。药物＋囊材溶液微囊药物＋囊材溶液微囊药物＋囊材溶液微囊非溶剂

相分离

液中干燥法（乳化—溶剂挥发法）

微囊(一)物理化学法溶剂－非溶剂法改变温度法本利用溶液中的单体或高分子通过聚合反应或缩合反应生成囊膜而制成微囊的方法。1.界面缩聚法

在分散相（水相）与连续相（有机相）的界面上发生单体的缩聚反应。2.辐射交联法(二）化学法微囊利用溶液中的单体或高分子通过聚合反应1.界面缩聚法2.辐1、喷雾干燥法2、喷雾凝结法3、空气悬浮法4、多孔离心法5、锅包衣法(三）物理机械法微囊1、喷雾干燥法2、喷雾凝结法3、空气悬浮法4、多孔离心法5、三、微球的制备戊二醛交联的羧甲基壳聚糖/氢化可的松琥珀酸钠微球使药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形成骨架型的微小球状实体则称微球(microsphere)，粒径1～250μm。三、微球的制备戊二醛交联的羧甲基壳聚糖/氢化可的松琥珀酸钠微18-甲基炔诺酮/聚谷氨酸苄酯-聚亮氨酸微球的扫描电镜照片18-甲基炔诺酮/聚谷氨酸苄酯-聚亮氨酸微球的扫描电镜照片1.乳化交联法2.液中干燥法3.喷雾干燥法三、微球的制备1.乳化交联法2.液中干燥法3.喷雾干燥法三

1.乳化交联法微球以明胶、白蛋白微球为例说明以胺醛缩合反应为基础的交联法，其工艺流程如下：含药的明胶或白蛋白溶液乳化剂+油相W/O型或O/W型乳状液搅拌乳化离心甲醛交联固化球粉末状微球→制剂(或戊二醛)洗涤、干燥三、微球的制备1.乳化交联法微球以明胶、白蛋白微球为例说明以胺醛缩合2.液中干燥法微球以聚酯微球为例，其工艺流程如下：搅拌乳化含药与聚酯的挥发性有机相含乳化剂的水相O/W型乳状液萃取挥发除去有机溶剂过滤微球混悬液微球→制剂洗涤、干燥三、微球的制备2.液中干燥法微球以聚酯微球为例，其工艺流程如下：搅拌

3.喷雾干燥法微球以磷酸地塞米松微球为例，其工艺流程如下：

药物与高分子材料的溶液或混合液雾滴

喷雾

气流干燥、旋风分离粉末状微球→制剂三、微球的制备3.喷雾干燥法微球以磷酸地塞米松微球为例，其工艺流程如下四、影响粒径的因素微囊1.囊心物的大小2.囊材的用量3.制备方法4.制备温度5.制备时的搅拌速率6.附加剂的浓度7.囊材相的粘度四、影响粒径的因素微囊1.囊心物的大小四、影响粒径的因素微球1.药物浓度2.附加剂的影响3.制备方法4.制备时的搅拌速率5.乳化时间四、影响粒径的因素微球1.药物浓度五、质量的评价(2015版中国药典四部通则)微囊与微球1、形态、粒径及其分布的检查2、药物含量测定3、药物的载药量与包封率

4、药物释放速率

微囊内的药量微囊的载药量=———————

100%

微囊的总重量

系统中的总药量-液体介质中未包封的药量

包封率=———————————————————100%

系统中的总药量5、有机溶剂的限度检查6、突释效应或渗漏率的检查7、其他检查：符合目标剂型的制剂要求五、质量的评价(2015版中国药典四部通则)微囊与微球1、形

第三节注射用缓控释制剂一、微囊与微球二、纳米粒三、脂质体

一、纳米粒纳米粒（nanoparticles):是由高分子物质组成的骨架实体，药物可以溶解、包裹于其中或吸附在实体上。粒径在1～1000nm的粒子。

定义骨架实体型的纳米球（nanospheres）膜壳药库型的纳米囊（nanocapsules）一、纳米粒纳米粒（nanoparticles):是由高分子物1）改善难溶性或口服不稳定药物的吸收作用2）延长药物体内循环时间3）增加药物穿过生物膜屏障的能力4）增强药物靶向性5）可用作生物大分子的特殊载体纳米粒的特点：1）改善难溶性或口服不稳定药物的吸收作用2）延长药物体内循环二、药物纳米晶稳定的纳米混悬剂（1994年，表面活性剂的稳定作用帮助下可形成）。

制备方法：自下而上法：从药物中溶液中利用结晶技术制造纳米尺度的结晶。自上而下法：将大颗粒的药物分散成纳米尺度的结晶。二、药物纳米晶稳定的纳米混悬剂（1994年，表面活性剂的稳定三、载药纳米粒的一般制备方法

乳化聚合法

天然高分子凝聚法

分散法

纳米粒的修饰三、载药纳米粒的一般制备方法乳化聚合法天然高分子凝聚法

乳化聚合法氰基丙烯酸烷酯单体搅拌下滴入水相(含药物与稳定剂的酸性水溶液)搅拌乳化乳状液调pH交联，继续搅拌纳米粒(1)聚氰基丙烯酸烷酯纳米粒(2)聚甲基丙烯酸甲酯纳米粒三、载药纳米粒的一般制备方法乳化聚合法氰基丙烯酸烷酯单体搅拌下滴入水相(含药物与稳定剂

天然高分子凝聚法

含药物的天然高分子材料溶液(可含磁性粒子制成磁性纳米球)油相搅拌或超声乳化热变性或加化学交联剂等W/O型乳状液纳米粒+(1)白蛋白纳米球(2)明胶纳米球(3)多糖纳米球三、载药纳米粒的一般制备方法天然高分子凝聚法含药物的天然高分子材料溶液油相搅拌或超声药剂学：第十五章缓释、控释制剂课件2、长循环纳米粒（如：PEG修饰）3、靶向性纳米粒（如抗体修饰、配体修饰）

纳米粒的修饰三、载药纳米粒的一般制备方法1、穿透生物屏障纳米粒（如：壳聚糖修饰）2、长循环纳米粒（如：PEG修饰）3、靶向性纳米粒（如抗体形态、粒经及其分布再分散性包封率与渗漏率突释效应有机溶剂残留量其他检查（符合目标剂型的制剂要求）四、纳米制剂的质量评价形态、粒经及其分布再分散性包封率与渗漏率突释效应有机溶剂残

第三节注射用缓控释制剂一、微囊与微球二、纳米粒三、脂质体

一、脂质体脂质体（liposome）是一种类似生物膜结构的双分子层微小囊泡，当用于药物载体后，脂质体是将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所得的超微型球状载体。定义分类不同类型脂质体的比较SUVsLUVsMLVsMVL20-100nm100-500nm0.1-5m1-100m一、脂质体脂质体（liposome）是一种类似生物膜结构的双脂质体透射电镜图

脂质体透射电镜图脂质体作为药物载体的应用1.作为抗肿瘤药物的载体（阿霉素）2.作为抗寄生虫药物载体（抗疟药）3.作为抗菌药物载体（两性霉素B）4.作为激素类药物载体（可的松长效）5.作为酶的载体6.作为解毒剂的载体7.作为免疫激活剂、抗肿瘤转移8.作为抗结核药物的载体9.作为基因治疗药物的载体10.应用于遗传工程中11.其他方面脂质体作为药物载体的应用1.作为抗肿瘤药物的载体（阿霉素二、脂质体的组成与结构磷脂附加剂胆固醇十八胺磷脂酸调节双分子层的流动性和通透性控制脂质体的表面电荷二、脂质体的组成与结构磷脂附加剂胆固醇调节双分子层的流动理化性质相变温度荷电性在一定温度下由“胶晶”态变为“液晶”态，易导致内容物泄漏。含有不同的附加剂可带正电或负电，荷电性与其包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞的作用有关。三、脂质体的理化性质膜的通透性膜的流动性在相变温度时膜的流动性增加，药物具有最大释放速率，因而膜的流动性直接影响脂质体的释放及其（渗漏）稳定性。理相变温度荷电性在一定温度下由“胶晶”态变为“液晶”态，易四、脂质体的分类SUVsLUVsMLVsMVL20-100nm100-500nm0.1-5m1-100m1、按结构分类四、脂质体的分类SUVsLU单层脂质体单层脂质体多层脂质体多层脂质体长循环脂质体热敏性脂质体

pH敏感脂质体免疫脂质体磁性脂质体融合脂质体阳离子脂质体2、按性能分类长循环脂质体2、按性能分类长循环脂质体聚乙二醇修饰脂质体长循环脂质体聚乙二醇修饰脂质体热敏性脂质体热敏性脂质体释放药物

热敏性脂质体热敏性脂质体释放药物免疫脂质体

将对某种癌细胞有特异选择作用的单克隆抗体,结合到脂质体的双分子膜上,在单克隆抗体结合之前，一般要把抗体分子中的双硫键转化为硫醇基，使其获得反应性，与脂质体结合，得到免疫脂质体。免疫脂质体将对某种癌细胞有特异选择作用的单克隆抗体磁性脂质体

将磁性物质Fe3O4、右旋糖苷铁等包裹于脂质体中制成磁性脂质体，在体外高频电磁场的作用下，磁性脂质体能在磁场作用部位定向释药。磁性脂质体将磁性物质Fe3O4、右旋糖苷铁等包裹于特点脂质体广泛用作抗癌药物载体，具有以下作用特点1、淋巴系统定向性2、被动靶向性：网状内皮系统，巨噬细胞。3、主动靶向性：在脂质体上，联接一种识别分子。4、物理和化学靶向性：如用药局部的pH、病变部位的温度等。目前利用物理靶向性设计最成功的例子是温度敏感脂质体（temperaturesensitiveliposomes），这种脂质体是使用具有一定的相变温度的脂质混合物作为膜材，在肿瘤局部热疗机的作用下，当温度敏感脂质体进入肿瘤区的毛细血管床时，脂质体达到相变温度，转变为液晶态，使脂质体中的药物迅速释放。五、脂质体的功能特点及作用机制特脂质体广泛用作抗癌药物载体，具有以下作用特点目前脂质体在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、内吞(endocytosis)、融合(fusion)等。吸附：脂质体与细胞作用的开始，受粒子大小和表面电荷等因素影响；脂交换：脂质体的脂类与细胞膜上脂类发生交换；内吞：通过内吞，脂质体能特异地将药物浓集于起作用的细胞内；融合：脂质体的膜与细胞膜融合进入细胞内，然后经溶酶体消化释放药物。渗漏磷酸酯酶消化作用机制脂质体在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、内吞(end1、制备脂质体的材料磷脂：卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂及一些合成磷脂胆固醇：调节膜的流动性六、脂质体的制备方法1、制备脂质体的材料磷脂：卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂及一些合成2、脂质体的制备方法1）薄膜分散法2）挤压制备脂质体3）French压力制备脂质体4）逆相蒸发法5）化学梯度法2、脂质体的制备方法1）薄膜分散法2）挤压制备脂质体3）Fr薄膜分散法将磷脂、胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于氯仿(或其他有机溶剂中)，然后将氯仿溶液在茄形瓶中旋转蒸发，在瓶内壁上形成一层薄膜；将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得脂质体。薄膜分散法逆相蒸发法evaporation）最初由Szoka提出。一般的制法系将磷脂等膜材溶于有机溶剂如氯仿、乙醚等，加入待包封药物的水溶液（水溶液:有机溶剂=1:3～1:6）进行短时超声，直至形成稳定的W／O型乳剂，减压蒸发有机溶剂，形成脂质体。一般为大单层脂质体。本法特点是包封的药物量大，包封率可大于超声波分散法30倍，它适合于包封水溶性药物及大分子生物活性物质如各种抗生素、胰岛素、免疫球蛋白、碱性磷脂酶、核酸等。逆相蒸发法evaporation）化学梯度法1）pH梯度法是一种主动包封法，可制备高包封率脂质体。但是主动包封技术的应用与药物的结构密切相关，不能推广到任意结构的药物，因而受到了限制。主动包封法也称为遥控包封装载技术，对于弱碱性的药物可采用pH梯度法、硫酸铵梯度法等，对于弱酸性的药物可采用醋酸钙梯度法等。2）硫酸铵梯度法化学梯度法例：pH梯度法包封阿霉素空白脂质体的制备：以pH为4的300mmol/L枸橼酸水溶液为介质，采用逆相蒸发法或薄膜法制备空白脂质体（脂质体囊泡内部pH为4）。用1mol/L的氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液调节上述空白脂质体混悬液的pH至7.8，使脂质体膜内外形成质子的梯度，即得到脂质体膜的内部为酸性（pH4.0），外部为碱性(pH7.8)的脂质体。将阿霉素用pH7.8的Hepes缓冲液溶解，60C孵育。在60C孵育条件下，将脂质体混悬液与阿霉素溶液混合并轻摇，孵育10-15分钟即可。例：pH梯度法包封阿霉素pH梯度法包封阿霉素隐形脂质体的原理前提：（1）分子型药物易穿透脂膜；（2）离子型药物不易穿透脂膜。获得pH4空白脂质体混悬液；调节脂质体膜外pH使呈弱碱性（如pH8）；另外取盐酸阿霉素溶于枸橼酸盐缓冲液（pH8），得药物溶液；将空白脂质体混悬液和药物溶液分别于一定温度水浴中（Tc以上）加热片刻，混合，于该水浴中放置10分钟，不时振摇，即得。这是因为盐酸阿霉素在碱性环境中以阿霉素分子存在，在Tc以上分子型更易穿透脂质体膜，进入脂质体内部后，由于内部呈酸性，又形成枸橼酸阿霉素，以离子型存在，不能再缓回到溶液中，从而包封入脂质体内部。该法可达到95%以上的包封率。pH梯度法包封阿霉素隐形脂质体的原理化学稳定性水解氧化pH值的影响温度的影响缓冲溶液种类表面电荷类脂种类由于磷脂分子含有不饱和的酰基键，容易发生氧化反应。六、脂质体的制备方法化学稳定性水解氧化pH值的影响由于磷脂分子含有不饱和的酰物理稳定性脂质体粒径脂质体膜相分离包裹药物的外漏温度变化和血浆蛋白的作用可使双分子膜发生相分离在膜中加入磷脂酰甘油，磷脂酸、硬脂胺等可减少粒径变化双分子层成分、药物性质、外界温度物理稳定性脂质体粒径温度变化和血浆蛋白的作用可使双分子膜发生形态与粒径及其分布包封率渗漏率磷脂的氧化程度有机溶剂残留量七、脂质体的质量评价形态与粒径及其分布七、脂质体的质量评价THEENDTHEEND第十五章缓释、控释制剂第十五章缓释、控释制剂药物制剂的研究变革第一代：是指经简单加工供口服或外用的膏丹丸散（“狗皮膏药”）；第二代：随着临床用药的需要、给药途径的扩大和工业自动化的，产生的片剂、注射剂、胶囊剂和气雾剂等；第三代：以疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关的缓释、控释给药系统；第四代：欲使药物浓集于靶器官、靶组织和靶细胞，以提高疗效并降低，并降低全身毒副作用的靶向给药系统；第五代：反映时辰生物学技术与生理节律同步的脉冲式给药，即在发病高峰时期在体内自动释药的自调式释药系统药物制剂的研究变革第一代：是指经简单加工供口服或外用的膏丹丸第十七章缓释、控释制剂第一节概述第二节口服缓控释制剂一、缓释、控释制剂释药原理和方法二、缓释、控释制剂的设计三、缓控释制剂的简介四、缓释、控释制剂体内、体外评价第二节口服定时和定位释药系统一、口服定时释药系统二、口服定位释药系统

第三节注射用缓控释制剂一、微囊与微球二、纳米粒三、脂质体第十七章缓释、控释制剂第一节概述第一节概述缓释制剂Sustained-releasepreparations控释制剂Controlled-releasepreparationsExtended-releasepreparationsProlongedactionpreparationsRepeat-actionpreparationsRetardpreparationsModified-releasepreparations第一节概述缓释制剂Extended-releasepr第一节概述CHP2015规定：1．缓释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，且能显著增加患者的依从性的制剂。2．控释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。3．迟释制剂系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。第一节概述CHP2015规定：第一节概述优点减少服药次数，提高患者顺应性使血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低药物毒副作用减少用药的总剂量，用最小剂量达到最大药效第一节概述优点减少服药次数，提高患者顺应性第一节概述缺点：临床应用中对剂量调节不灵活给药方案调节不灵活制备工艺复杂，成本高第一节概述缺点：临床应用中对剂量调节不灵活第一节概述不宜制成缓释制剂的药物：半衰期很长的药物半衰期很短的药物一次剂量很大的药物吸收无规则的药物溶解度很小第一节概述不宜制成缓释制剂的药物：半衰期很长的药物第十七章缓释、控释制剂第一节概述第二节口服缓控释制剂一、缓释、控释制剂释药原理和方法二、缓释、控释制剂的设计三、缓控释制剂的简介四、缓释、控释制剂体内、体外评价第二节口服定时和定位释药系统一、口服定时释药系统二、口服定位释药系统

第三节注射用缓控释制剂一、微囊与微球二、纳米粒三、脂质体第十七章缓释、控释制剂第一节概述一、缓释、控释制剂释药原理和方法缓控释制剂类型：骨架型缓控释制剂膜包衣缓控释制剂（膜控型缓控释制剂）渗透泵控释制剂释药机理：溶出（溶解速率）、扩散、溶蚀、渗透压、离子交换一、缓释、控释制剂释药原理和方法缓控释制剂类型：骨架型缓控释一、缓释、控释制剂释药原理和方法（一）控制溶出释药原理（溶解速率）制成难溶性盐或酯与高分子化合物生成难溶性盐如鱼精蛋白锌胰岛素控制粒子大小（难溶性药物）

公式1一、缓释、控释制剂释药原理和方法（一）控制溶出释药原理（溶解一、缓释、控释制剂释药原理和方法（二）扩散原理（1）水不溶性包衣膜A－面积D－扩散系数K－药物在膜与囊心间的分配系数d－包衣层厚度

C－膜内外药物浓度差（2）含水性孔道的包衣膜1、贮库型公式2公式3一、缓释、控释制剂释药原理和方法（二）扩散原理（1）水不溶性一、缓释、控释制剂释药原理和方法2、骨架型药物扩散Q－单位面积在t时间药物的释放量Ds－扩散系数Ca－药物在释放介质中的溶解度p－骨架中的孔隙率－骨架中的弯曲因子C0－单位体积骨架中的药物含量基于的假设：药物在释放期内保持稳态;C0>>Cs，存在过量的溶质;充分的漏槽条件(sinkcondition);药物颗粒远小于制剂体积;扩散系数保持恒定;药物与骨架材料无相互作用。

公式4一、缓释、控释制剂释药原理和方法2、骨架型药物扩散Q－单位面一、缓释、控释制剂释药原理和方法因此，通过调整下列参数可改变药物的释放特性：药物在骨架中的原始浓度；药物的溶解度Ca；骨架的孔隙率p；弯曲因子；组成骨架的高分子材料系统。3、骨架型药物扩散简化式：

(公式4中，除t外，都保持恒定)公式5一、缓释、控释制剂释药原理和方法因此，通过调整下列参数可改变一、缓释、控释制剂释药原理和方法利用扩散原理达到缓控释作用的方法：包衣；微囊化；制成不溶性骨架片（适用于水溶性药物，难溶性药物

释药太慢）；制成植入剂；制成经皮吸收制剂；增加黏度以减小扩散速度（指液体制剂）。3、骨架型药物扩散一、缓释、控释制剂释药原理和方法利用扩散原理达到缓控释作用的药剂学：第十五章缓释、控释制剂课件一、缓释、控释制剂释药原理和方法（二）扩散原理膜控型缓控释制剂可获得零级释药，释药速率可通过聚合物膜加以控制。缺点：对工艺要求高。骨架型缓控释制剂很难达到零级释放（单纯骨架型扩散释药）。优点：制备工艺简单。一、缓释、控释制剂释药原理和方法（二）扩散原理膜控型缓控释制一、缓释、控释制剂释药原理和方法（三）溶蚀与扩散结合对于一些骨架型缓控释制剂，药物的释放多是扩散和溶蚀二者相结合，或是以其中的一种占主导。如亲水凝胶骨架片、生物溶蚀型骨架片等。W＝k1tm+k2t2mW为t时间片剂的累积释药百分量，m为Fickian扩散指数；第一项k1tm为Fickian扩散项，第二项k2t2m为溶蚀项。一、缓释、控释制剂释药原理和方法（三）溶蚀与扩散结合对于一些一、缓释、控释制剂释药原理和方法（四）渗透压原理以渗透压为释药动力，可产生恒速释药。渗透泵型片剂片芯的吸水速度取决于膜的渗透性能和片芯的渗透压。一、缓释、控释制剂释药原理和方法（四）渗透压原理以渗透压为释片芯中药物未被完全溶解时，恒速释药；片芯中药物低于饱和浓度时，释药速率逐渐降低。进入膜内水量＝流出的溶液量优点：药物释放不受胃肠道环境的影响；可传递体积大，药物的释放与药物性质无关。缺点：成本高，不适于在溶液中不稳定的药物。一、缓释、控释制剂释药原理和方法药物释放速率hdQ课本P303片芯中药物未被完全溶解时，恒速释药；进入膜内水量＝流出的（五）离子交换作用由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物结合于树脂上，形成药树脂。一、缓释、控释制剂释药原理和方法（五）离子交换作用由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物链（五）离子交换作用影响释药因素：制剂：扩散面积、扩散路径长度、树脂的刚性(交联度)释药环境：环境中的离子，而与酶、pH值等因素无关。一、缓释、控释制剂释药原理和方法（五）离子交换作用影响释药因素：一、缓释、控释制剂释药原理和（五）离子交换作用对药树脂进行包衣可进一步控制药物释放，以达到理想的释药曲线。一、缓释、控释制剂释药原理和方法（五）离子交换作用对药树脂进行包衣可进一步控制药物释放，以达（五）离子交换作用树脂：水不溶性材料。制备方法：将药物溶液通过含有树脂的色谱柱；将树脂和药物混合，保持相当长的时间。药物：解离型的药物。缺点：只适合解离型药物树脂交换容量小，故载药量小。一、缓释、控释制剂释药原理和方法（五）离子交换作用树脂：水不溶性材料。制备方法：药物：解离型第十七章缓释、控释制剂第一节概述第二节口服缓控释制剂一、缓释、控释制剂释药原理和方法二、缓释、控释制剂的设计三、缓控释制剂的简介四、缓释、控释制剂体内、体外评价第二节口服定时和定位释药系统一、口服定时释药系统二、口服定位释药系统

第三节注射用缓控释制剂一、微囊与微球二、纳米粒三、脂质体第十七章缓释、控释制剂第一节概述二、缓控释制剂的设计治疗指数（TI）可耐受的最高血药浓度（Cmax）与能产生合适治疗效果的最低血药浓度（Cmin）的比值。二、缓控释制剂的设计治疗指数（TI）（一）影响制剂设计的因素1、药物的理化性质剂量pKa、解离度和水溶性分配系数和分子大小稳定性药物的蛋白结合二、缓控释制剂的设计（一）影响制剂设计的因素1、药物的理化性质二、缓控释制剂的设2、生物因素生物半衰期（t1/2）----药物的作用时间吸收分布药物与组织及血浆蛋白的结合代谢安全范围二、缓控释制剂的设计（一）影响制剂设计的因素2、生物因素二、缓控释制剂的设计（一）影响制剂设计的因素（二）制剂的设计1、药物的选择2、设计要求生物利用度：80～120％峰浓度与谷浓度之比要小于普通制剂二、缓控释制剂的设计（二）制剂的设计1、药物的选择2、设计要求二、缓控释制剂的设3、处方设计（1）药物的选择（2）药物的剂量（3）辅料二、缓控释制剂的设计辅料：骨架型阻滞材料亲水凝胶骨架材料MC、HPMC、CMC-Na、Carbopol不溶性骨架材料EC、聚甲基丙烯酸树脂、聚乙烯、聚氯乙烯、硅橡胶溶蚀性骨架材料疏水性的高级脂肪酸或高级脂肪醇酯。蜂蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯MC：甲基纤维素HPMC：羟丙基甲基纤维素CMC-Na：羧甲基纤维素钠Carbopol：羧乙烯聚合物3、处方设计（1）药物的选择二、缓控释制剂的设计辅料：骨架型不溶性高分子材料EC、CA肠溶性高分子材料CAP、Eudragit、HPMCP辅料：膜控型阻滞材料：二、缓控释制剂的设计辅料：增稠型高分子材料：明胶、PVP（聚维酮）、CMC（羧甲纤维素）、PVA（聚乙烯醇）、右旋糖酐等水溶性材料CA：醋酸纤维素CAP：醋酸纤维素酞酸酯Eudragit：丙烯酸树脂HPMCP：羟丙甲纤维素酞酸酯不溶性高分子材料辅料：膜控型阻滞材料：二、缓控释制剂的设计辅第十七章缓释、控释制剂第一节概述第二节口服缓控释制剂一、缓释、控释制剂释药原理和方法二、缓释、控释制剂的设计三、缓控释制剂简介四、缓释、控释制剂体内、体外评价第二节口服定时和定位释药系统一、口服定时释药系统二、口服定位释药系统

第三节注射用缓控释制剂一、微囊与微球二、纳米粒三、脂质体第十七章缓释、控释制剂第一节概述1、骨架型缓控释制剂骨架片缓控释颗粒压制片胃内滞留片生物粘附片骨架型小丸三、缓控释制剂简介2、膜控型缓控释制剂3、渗透泵型缓控释制剂微孔包衣片膜控小片1、骨架型缓控释制剂骨架片三、缓控释制剂简介2、膜控型缓控释1、骨架型缓控释制剂骨架片亲水凝胶骨架片亲水高分子材料遇水形成凝胶，水溶性药物的释放取决于药物通过凝胶层的扩散速度；水难溶性药物取决于凝胶层的溶蚀速度。例：阿米替林缓释片阿米替林50mg枸橼酸10mgHPMC(K4M)160mg乳糖180mg硬脂酸镁2mg三、缓控释制剂简介HPMC：

羟丙基甲基纤维素1、骨架型缓控释制剂骨架片例：阿米替林缓释片三、缓控释制剂简骨架片蜡质类骨架片由水不溶性但可溶蚀的蜡质材料制成。可通过加入亲水性材料调整释药速率。例：硝酸甘油缓释片硝酸甘油0.26g微粉硅胶0.54g十六醇6.6g硬脂酸6.0gMCC5.88g乳糖4.98gPVP3.1g滑石粉2.49g硬脂酸镁0.15g三、缓控释制剂简介骨架片例：硝酸甘油缓释片乳糖4.98g三、缓控释骨架片不溶性骨架片由水不溶性高分子材料制成。通过加入致孔剂调整释药速率。缺点：药物释放不完全。不适合大剂量药物。三、缓控释制剂简介骨架片缺点：药物释放不完全。三、缓控释制剂简介缓控释颗粒压制片将三种不同释药速率的颗粒混合压片。明胶醋酸乙烯虫胶微囊压制片。药物制成小丸，压成片剂，包薄膜衣。三、缓控释制剂简介缓控释颗粒压制片将三种不同释药速率的颗粒混合压片。明胶微囊压胃内滞留片（胃漂浮片）通过制剂手段将片剂滞留于胃液中，延长药物在胃内的释放时间，改善药物的吸收，从而提高其生物利用度。组成：亲水性凝胶及其他辅料(如起泡剂等)。原理：含有起泡剂的制剂不含起泡剂的制剂三、缓控释制剂简介胃内滞留片（胃漂浮片）通过制剂手段将片剂滞留于胃液中，延长药胃内滞留片（胃漂浮片）①在酸性条件下稳定且易溶解吸收的药物,如美托洛尔、诺氟沙星等;②某些通过与胃壁细胞膜上的受体结合而抑制与胃酸分泌有关的腺苷酸环化酶活性的胃酸分泌抑制剂,如雷尼替丁等;③胃部治疗药物,如某些通过抑制胃粘膜上的幽门螺旋杆菌而发挥治疗胃肠炎作用的药物,如呋喃唑酮等；④在胃和小肠上部的特定部位有最佳吸收的药物,如维生素B6等.

适用范围：三、缓控释制剂简介胃内滞留片（胃漂浮片）①在酸性条件下稳定且易溶解吸收的药物胃内滞留片（胃漂浮片）呋喃唑酮100g十六烷醇70gHPMC43g丙烯酸树脂40g十二烷基硫酸钠适量硬脂酸镁适量例：呋喃唑酮胃漂浮片三、缓控释制剂简介胃内滞留片（胃漂浮片）呋喃唑酮100g例：呋喃生物粘附片采用生物粘附性聚合物为辅料，使制剂粘附于生物粘膜并缓慢释药，同时药物由粘膜吸收。特点：药物与粘膜紧密接触，有利于药物吸收。既可用于局部治疗，又可用于全身治疗。粘附性材料：Carbopol,HPC三、缓控释制剂简介生物粘附片采用生物粘附性聚合物为辅料，使制剂粘附于生物粘膜并骨架型小丸旋转滚动制丸法挤出－滚圆法离心--流化法三、缓控释制剂简介骨架型小丸旋转滚动制丸法三、缓控释制剂简介2、膜包衣缓控释制剂适用范围：水溶性药物膜组成：包衣材料、增塑剂、致孔剂、着色剂、抗粘剂、遮光剂包衣方式：有机溶剂包衣水分散体包衣三、缓控释制剂简介2、膜包衣缓控释制剂适用范围：水溶性药物膜组成：包衣方2、膜包衣缓控释制剂分类：微孔膜包衣片膜控释小片膜控释小丸肠溶膜控释片水不溶性聚合物CA,EC,Eudragit需加致孔剂PEG,PVP,PVA,SDS包衣膜：肠溶衣材料HPMCP三、缓控释制剂简介2、膜包衣缓控释制剂分类：微孔膜包衣片水不溶性聚合物CA2、包衣型缓控释制剂例：空白丸芯：40目蔗糖微丸粘合剂：糖浆主药：100目阿司匹林阿司匹林膜控释小丸含药小丸包衣液：EC（丙酮／乙醇）

PEG6000

邻苯二甲酸二乙酯包衣增重30％即可三、缓控释制剂简介2、包衣型缓控释制剂例：空白丸芯：40目蔗糖微丸阿司匹林膜控3、渗透泵型控释片组成：药物半透膜材CA，EC渗透压活性物质乳糖，甘露醇，NaCl推动剂聚羟甲基丙烯酸烷基酯，PVP三、缓控释制剂简介3、渗透泵型控释片组成：药物三、缓控释制剂简介药剂学：第十五章缓释、控释制剂课件3、渗透泵型控释片例：维拉帕米渗透泵片盐酸维拉帕米2850g甘露醇2850g聚环氧乙烷60gPVP120g乙醇1930ml硬脂酸115g醋酸纤维素(乙酰基值39.8％)47.2g醋酸纤维素(乙酰基值32％)15.7gHPC22.5gPEG33504.5g二氯甲烷1755ml甲醇735ml片芯处方包衣液处方三、缓控释制剂简介3、渗透泵型控释片例：维拉帕米渗透泵片盐酸维拉帕米28504、植入剂给药方式：皮下植入特点：生物利用度高释药缓慢、均匀药效时间长缺点：用药不方便，患者顺应性差适用范围：适于治疗慢性病或长期应用的药物。三、缓控释制剂简介