解热镇痛药和非甾体抗炎药课件

第一节解热镇痛药第一节解热镇痛药1解热镇痛药的作用解热：

–使发热的体温降至正常镇痛：–对慢性钝痛有良好的作用

–常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等大部分药物还兼有消炎、抗风湿作用凡消炎镇痛、抗风湿作用显著的药物列为非甾体消炎药。解热镇痛药的作用解热：2解热

作用对中枢的作用：作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响

可能通过抑制环氧酶而抑制prostaglandine在下丘脑的生物合成对外周的作用：可阻止细胞受外源性致热原刺激的激活，或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源性白细胞致热原解热作用对中枢的作用：3花生四烯酸的代谢途径花生四烯酸的代谢途径4镇痛作用

－－与中枢镇痛药的区别作用部位主要是在外周，与吗啡类镇痛药不同，不能代替吗啡类镇痛药使用。只对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用对创伤性剧痛和内脏痛无效不易产生耐受性及成瘾性镇痛作用

－－与中枢镇痛药的区别作用部位主要是5解热镇痛药的分类毒副作用大部分品种已被淘汰副作用低，应用较广水杨酸类苯胺类吡唑酮类阿司匹林对乙酰氨基酚安乃近解热镇痛药的分类毒副作用大副作用低，应用较广水杨酸类苯胺类6阿司匹林aspirin2-(乙酰氧基)苯甲酸(2-(acetyloxy)benzoicacid)又名：乙酰水杨酸阿司匹林aspirin2-(乙酰氧基)苯甲酸7发现—水杨酸在公元前十五世纪Hippocrates描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛发现—水杨酸8发现—水杨酸1838年salicylicacid首次从植物中提取出来1860年Kolbe首次合成salicylicacid，从此开辟了一条大量、廉价生产salicylicacid的道路发现—水杨酸1838年salicylicacid首次从植物9发现—阿司匹林1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），钠盐对胃肠道的刺激仍比较大水杨酸的结构改造：1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由Bayer公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin）至今已有110多年的历史。发现—阿司匹林10理化性质1,水解及产物的变化2,氧化3,鉴别反应理化性质11水解及产物的变化水解生成SalicylicAcid，SalicylicAcid较易氧化–酚羟基被氧化成醌型有色物质–空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色–水溶液变化更快碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。水解及产物的变化12水杨酸的氧化水杨酸的氧化13鉴别Aspirin的水溶液加热放冷后与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色鉴别14合成合成15杂质－水杨酸未反应的原料产品储存中水解产生SalicylicAcid检查法–用铁盐产生紫堇色，检查游离SalicylicAcid的存在杂质－水杨酸16过敏性杂质合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成–可引起过敏反应–含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响过敏性杂质17其它杂质药典规定应检查碳酸钠中不溶物其它杂质18代谢主产物代谢主产物19aspirin的作用模式作为酰化剂aspirin的作用模式作为酰化剂20临床应用百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等临床应用百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药21老药新用途用于心血管系统疾病的预防和治疗——抗血栓最近研究还表明：对结肠癌有预防作用其应用范围不断被拓展老药新用途22作用靶点不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成–具有强效的抗血小板凝聚作用作用靶点23不良反应阿司匹林呈弱酸性（pKa），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。另外由于抑制了前列腺素的合成，致使胃粘膜失去了前列腺素对它的保护作用，造成胃部血流减少，缺血而引起溃疡。–游离羧基存在

–将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）不良反应24贝诺酯采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用副作用较小，适合老人和儿童使用协同前药（MutualProdrug）贝诺酯采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚25解热镇痛药和非甾体抗炎药课件26其它类似衍生物其它类似衍生物27在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺（Salicylamide）,也保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。其它水杨酸衍生物水杨酰胺在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃28双水杨酸酯将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到（Salsalate）口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸几乎无胃肠道的副作用。双水杨酸酯将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到（Salsala29对乙酰氨基酚苯胺类N-(4-羟基苯基)乙酰胺(N-(4-hydroxyphenyl)acetamide)商品名：扑热息痛对乙酰氨基酚苯胺类N-(4-羟基苯基)乙酰胺30发现-乙酰苯胺在1886年发现乙酰苯胺–具很强的解热镇痛作用，称“退热冰”并在临床上使用。–其毒性太大可导致出现高铁血红蛋白和黄疸–在临床上已不用发现-乙酰苯胺31发现-非那西汀随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低，在1887年合成非那西汀（Phenacetin），–对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，–曾广泛用于临床70年代发现Phenacetin对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性，被各国陆续废弃使用。我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。发现-非那西汀32发现-Paracetamol1893年上市的解热镇痛药良好的解热镇痛作用–临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等，毒性低于Phenacetin。发现-Paracetamol33在paracetamol上市50年后，才发现它是phenacetin和acetanilide的体内代谢产物在paracetamol上市50年后，才发现它是phenac34代谢

代谢35作用特点解热镇痛作用与Aspirin相当无抗炎作用对Aspirin有过敏的患者，对Paracetamol有很好的耐受性。作用特点36合成合成37稳定性空气中稳定水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关在pH6时最为稳定，半衰期为21.8年（25℃）在酸性及碱性条件下，稳定性较差。稳定性空气中稳定38第二节非甾体抗炎药第二节非甾体抗炎药39炎症炎症机体对感染的一种防御机制

–主要表现为红肿，疼痛等炎症40炎症的发展过程（1）初期，释放炎症介质（2）扩张血管（3）增加血管通透性和渗出液（4）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用（5）结缔组织细胞增生炎症的发展过程（1）初期，释放炎症介质41抗炎药物的作用治疗胶原组织疾病–如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病抗炎药物的作用42抗炎药物的分类及发展始于19世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展主要包括：1、甾体消炎药，如可的松、强的松2、解热镇痛药，除苯胺类3、非甾体抗炎药

抗炎药物的分类及发展始于19世纪末水杨酸钠的使用，Aspir43非甾体抗炎药化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药现在所用的大部分非甾体消炎药通过选择性抑制花生四烯酸环氧化酶，而显示消炎抗风湿作用。

非甾体抗炎药化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾44非甾体抗炎药与前列腺素

前列腺素是一类致热物质，其中前列腺素E2(PGE2)致热作用最强。前列腺素本身致痛作用较弱，但能增强其他致痛物质例如缓激肽、5-羟色胺等的致痛作用，使疼痛加重。另外，前列腺素也是一类炎症介质。非甾体抗炎药通过抑制环氧合酶(COX)阻断前列腺素的生物合成发挥消炎、解热镇痛作用。非甾体抗炎药与前列腺素

45非甾体抗炎药的分类吡唑酮类邻氨基苯甲酸类吲哚乙酸类芳基烷酸类1，2-苯并噻嗪类选择性COX-2抑制剂非甾体抗炎药的分类46重点学习药物吡唑酮类-羟布宗邻氨基苯甲酸类-甲芬那酸吲哚乙酸类-吲哚美辛芳基烷酸类-布洛芬

1，2-苯并噻唑类-吡罗昔康选择性COX-2抑制剂-塞来昔布

重点学习药物47羟布宗－吡唑酮类

4-丁基-1-(4-羟基苯基)-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮(4-butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione)羟基保泰松羟布宗－吡唑酮类4-丁基-1-(4-羟基苯基)-2-苯基-48发现-安替比林1884年合成安替比林（Antipyrine）–研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物发现-安替比林49发现-氨基比林在安替比林分子中引入二甲氨基

–受吗啡结构中有甲氨基的启发解热镇痛作用比安替比林更好

–但作用稍慢发现-氨基比林50发现-淘汰氨基比林曾广泛用于临床

–镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似Antipyrine和Aminophenazone都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等

–各国相继淘汰发现-淘汰氨基比林51发现-安乃近在Aminophenazone的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近–主要用于解热毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症水溶性大，可以制成注射剂发现-安乃近52发现-保泰松1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松作用类似氨基比林解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强临床上用于类风湿性关节、痛风毒副作用较大

–胃肠道副作用及过敏反应

–对肝脏及血象有不良的影响发现-保泰松53发现-羟布宗1961年发现保泰松体内的代谢物羟布宗（Oxyphenbutazone）

–具有消炎抗风湿作用

–毒性低，副作用小发现-羟布宗54发现历程

羟布宗都具有吡唑酮的结构发现历程

羟布宗都具有吡唑酮的结构55酸性3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系

–二羰基增强4-位的氢原子酸性易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液酸性56鉴别酸水解后重排，呈芳伯胺反应与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐再与b-萘酚偶合生成橙色沉淀鉴别57体内代谢体内代谢58临床应用

5-吡唑酮类药物具有较明显的解热，镇痛和一定的抗炎作用，曾是临床上用于高热、镇痛的较常用药物。由于该类药物有的可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等毒副作用，例如安替比林、氨基比林已被淘汰。临床上仍在使用的药物主要是安乃近解热镇痛作用迅速而强大易溶于水，可制成注射液，对顽固性发热有效但仍可引起粒细胞缺乏症,需慎用。临床应用

5-吡唑酮类药物具有较明显的解热，镇痛和一定59构效关系构效关系60甲芬那酸邻氨基苯甲酸类N-[(2,3-二甲基苯基)氨基]-苯甲酸(2-[(2,3-dimethylphenyl)amino]benzoicacid)甲芬那酸邻氨基苯甲酸类N-[(2,3-二甲基苯基)氨基]-61发现采用生物电子等排原理设计–以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物较Salicylicacid类药物并无明显的优点发现62结构特点苯环与邻氨基苯甲酸不共平面

–由于位阻–可能更适合于抗炎药物作用靶点的要求结构特点63体内代谢体内代谢64同类药物N-芳基邻氨基苯甲酸类衍生物，均具有较强的消炎镇痛作用，也称为灭酸类药物。副作用较多，主要是胃肠道障碍如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症临床上已渐少用。同类药物N-芳基邻氨基苯甲酸类衍生物，均具有较强的消炎镇痛作65构效关系氮原子若以O，S，CH2，SO2，NCH3或COCH3置换，活性降低若将氨基移到羧基的对位或间位，与SalicylicAcid结构相似性降低，活性消失。构效关系氮原子若以O，S，CH2，SO2，NCH3或COC66吲哚美辛吲哚乙酸类2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸(1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aceticacid)吲哚美辛吲哚乙酸类2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲67发现5-羟色胺（Serotonin，5HT）为炎症的化学致痛物质–5-羟色胺的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关–风湿病患者体内色氨酸代谢水平较高发现5-羟色胺（Serotonin，5HT）为炎症的化68

发现对吲哚乙酸类衍生物进行了研究约300多个吲哚类衍生物中得到Indometacin发现69作用机制不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢偶然性能抑制prostaglandins的生物合成作用机制70酸性pKa=4.5–几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液酸性pKa=4.571水解性可被强酸或强碱水解

–水溶液在pH2~8时较稳定室温空气中稳定，但对光敏感水解性72吸收与代谢口服吸收迅速–2~3小时血药浓度达峰值与血浆蛋白高度结合（97%）–酸性物质（pKa=4.5）代谢失活，

–大约50%为去甲基衍生物

–10%与葡萄糖醛酸结合吸收与代谢73体内代谢体内代谢74作用特点强力的镇痛消炎药

–约为保泰松的25倍

–解热作用强于Aspirin和Paracetamol–镇痛作用为Aspirin的10倍治疗风湿性和类风湿性关节炎具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大对肝功能和造血系统也有影响。毒副作用较大作用特点75同类药物齐多美辛为indomethacin中氯原子以叠氮基取代的化合物，比indomethacin的抗炎作用强，且毒性较低。舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好同类药物齐多美辛为indomethacin中氯原子以叠氮基76合成合成77布洛芬芳基烷酸类a-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸(a-methyl-4-(2-methylpropyl)benzeneaceticacid)别名：异丁苯丙酸布洛芬芳基烷酸类a-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸78发现研究某些植物生长刺激素时，发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用。布洛芬消炎作用增强毒性降低首先应用于临床大剂量服用时使谷草转氨酶增高致溃疡作用较轻发现研究某些植物生长刺激素时，发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸79代谢主要代谢产物为S（＋）-构型R（－）异构体在体内可以转化为S（＋）-异构体在体内这两种异构体生物活性为等价的代谢主要代谢产物为S（＋）-构型80合成Darzen缩合合成Darzen缩合81类似药物类似药物82解热镇痛药和非甾体抗炎药课件83构效关系Ar为一平面结构芳香环或芳杂环。羧基与芳香环Ar之间相距一个或一个以上碳原子；在羧基的α位有一个甲基，以限制羧基的自由旋转，使其保持适合与受体或酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用。在芳环（通常是苯环）上可以引入一个疏水基团，可以在羧基的对位或间位活性均有所加强。在芳环的对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一个吸电子基团，如F,Cl等，可以加强抗炎活性。构效关系Ar为一平面结构芳香环或芳杂环。84萘普生－萘丁美酮萘丁美酮：非酸性非甾体抗炎药胃肠道刺激作用最小体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而起效生物前体药物成功设计的范例萘普生萘普生－萘丁美酮萘丁美酮：非酸性非甾体抗炎药萘普生85双氯芬酸钠芳基乙酸类2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钠(sodium2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]benzeneaceticacid)与芳基烷酸类的区别？双氯芬酸钠芳基乙酸类2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙86空间结构两个间位氯原子迫使苯胺中的苯环与苯乙酸中的苯环非共平面有利于非甾体抗炎药与环氧酶的活性部分结合空间结构两个间位氯原子迫使苯胺中的苯环与苯乙酸中的苯环非共平87作用机制它具有抗炎、镇痛和解热功能，活性高作用机制：①抑制花生四烯酸环氧酶系统，导致prostaglandins和血小板生成的减少。②抑制脂氧酶，该酶能导致白三烯的生成，特别对白三烯B4的抑制作用更强。③抑制花生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸的再摄入，结果导致花生四烯酸数量的减少作用机制它具有抗炎、镇痛和解热功能，活性高88作用强作用强89合成合成90吡罗昔康昔康类2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物(4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide1,1-dioxide)别名炎痛昔康吡罗昔康昔康类2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-291发现为了得到不含羧酸的抗炎药20世纪70年代，Pfizer公司，筛选了不同结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药发现为了得到不含羧酸的抗炎药92酸性酸性烯醇羟基酸性酸性烯醇羟基93作用机制抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放抑制诱导血小板的聚集抑制花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制prostaglandins的生物合成。作用机制抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶94代谢代谢95合成合成96构效关系R1为甲基时，活性最强而R则可以是芳核或芳杂环构效关系R1为甲基时，活性最强97同类药物环系电子等排体的应用同类药物环系电子等排体的应用98选择性COX-2抑制剂吡唑酮类邻氨基苯甲酸类吲哚乙酸类芳基烷酸类1，2-苯并噻嗪类选择性COX-2抑制剂共同的副作用：胃肠道反应选择性COX-2抑制剂吡唑酮类共同的副作用：99选择性COX-2抑制剂前列腺素是产生炎症的介质，当细胞膜受到损伤时，便可释放prostaglandins。体内的花生四烯酸（AA）经环氧化酶（COX）的作用转化为prostaglandins。非甾体抗炎药的作用机制主要是抑制COX，减少了prostaglandins的合成，从而起到了抗炎的作用。近年来发现，COX至少有两种异构体存在，即COX-1和COX-2经典的非甾体抗炎药的抗炎作用是抑制了COX-2，不良反应则是抑制了COX-1选择性COX-2抑制剂前列腺素是产生炎症的介质，当细胞膜受100花生四烯酸的代谢途径花生四烯酸的代谢途径101COX-1和COX-2COX-1和COX-2是一种结合在细胞膜上的血红糖蛋白，分子量在71ku左右。都能将花生四烯酸氧化成PGG2，并转化为PGH2，COX-1和COX-2属于不同的基因表达。

COX-1：基础性COX-2：诱导性的COX-1在正常静态条件下就存在与胃肠道、肾脏和血栓烷A2合成的促进，有保护胃肠道粘膜、调节肾脏血流和促进血小板聚集等内环境稳定作用。COX-2在正常组织细胞内的活性极低，只有受到外来刺激时，才在某些细胞因子、有丝分裂物质和内毒素等的诱导下，在巨嗜细胞、滑膜细胞、内皮细胞和其它某些细胞中大量产生。COX-2通过对PG合成的促进作用，介导疼痛、炎症和发热等反应COX-1和COX-2COX-1和COX-2是一种结合在细胞102环氧化酶-1（COX-1）

组成酶，功能是合成PG来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作用。

环氧化酶-2（COX-2）

诱导酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。

环氧化酶环氧化酶-1（COX-1）

组成酶，功能是合成PG来调节细胞103选择性COX-2抑制剂非甾体抗炎药物作用的靶点为COX抑制剂，传统的非甾体抗炎药是通过抑制存在包括在胃肠道和肾脏等部位的COX异构酶减少生理上的前列腺素的形成来产生其生物活性不可避免产生对胃肠道和肾脏的毒性。根据COX酶的特征运用现代药物设计的方法设计出选择性COX-2抑制剂

选择性COX-2抑制剂104PGG2和PGH2合成部位侧袋PGG2和PGH2侧袋105COX-2的通道开口要比COX-1稍宽一些，且有侧袋非特异性的COX抑制剂一般分子略小，易于通过COX-1和COX-2的开口进入通道，竞争性地阻碍正常底物花生四烯酸的进入，使酶无从发挥催化作用特异性抑制剂由于带有一个刚性侧链，且整个分子较大，难以进入开口较小的COX-1通道，但此类带有特性基团的侧链还能深入523位缬氨酸旁的侧袋内，在此间里共价键结合，故而仍能对COX-2产生抑制作用。COX-2特异性抑制剂的结构特点：大多带有一个含苯环等的刚性结构，以磺酰胺或磺酰基为侧链的末端COX-2的通道开口要比COX-1稍宽一些，且有侧袋106侧袋塞来昔布与COX-1和COX-2的作用侧袋塞来昔布与COX-1和COX-2的作用107塞来昔布celecoxib4-[-5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基]-1H-吡咯-1-基]苯磺酰胺(4-[5-(4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide)塞来昔布celecoxib4-[-5-(4-甲基苯基)-108代谢产物代谢产物109临床及副作用用于治疗急性或慢性期骨关节炎和类风湿关节炎的症状和体征近来发现昔布类药物会影响心血管功能，一些已经上市的药物被撤销或被要求修改说明书临床及副作用用于治疗急性或慢性期骨关节炎和类风湿关节炎的症状110合成合成111构效关系两个苯核重要，特别是在苯核的4位以磺酰胺基或甲磺酰基取代活性最强另一个苯核的对位应有取代基如甲基、甲氧基、氯、溴、氟。但以氟取代物活性最强五元环可以为噻吩、噻唑、吡咯、咪唑、噁唑酮、环戊烯等，当在五元环上存在与其共平面的取代基时，活性较强，尤其是三氟甲基构效关系两个苯核重要，特别是在苯核的4位以磺酰胺基或甲磺酰112思考题在本章所介绍的各类非甾体抗炎药在化学结构上有何区别与联系，它们分别是通过何种途径发现的？思考题在本章所介绍的各类非甾体抗炎药在化学结构上有何区别与113第一节解热镇痛药第一节解热镇痛药114解热镇痛药的作用解热：

–使发热的体温降至正常镇痛：–对慢性钝痛有良好的作用

–常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等大部分药物还兼有消炎、抗风湿作用凡消炎镇痛、抗风湿作用显著的药物列为非甾体消炎药。解热镇痛药的作用解热：115解热

作用对中枢的作用：作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响

可能通过抑制环氧酶而抑制prostaglandine在下丘脑的生物合成对外周的作用：可阻止细胞受外源性致热原刺激的激活，或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源性白细胞致热原解热作用对中枢的作用：116花生四烯酸的代谢途径花生四烯酸的代谢途径117镇痛作用

－－与中枢镇痛药的区别作用部位主要是在外周，与吗啡类镇痛药不同，不能代替吗啡类镇痛药使用。只对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用对创伤性剧痛和内脏痛无效不易产生耐受性及成瘾性镇痛作用

－－与中枢镇痛药的区别作用部位主要是118解热镇痛药的分类毒副作用大部分品种已被淘汰副作用低，应用较广水杨酸类苯胺类吡唑酮类阿司匹林对乙酰氨基酚安乃近解热镇痛药的分类毒副作用大副作用低，应用较广水杨酸类苯胺类119阿司匹林aspirin2-(乙酰氧基)苯甲酸(2-(acetyloxy)benzoicacid)又名：乙酰水杨酸阿司匹林aspirin2-(乙酰氧基)苯甲酸120发现—水杨酸在公元前十五世纪Hippocrates描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛发现—水杨酸121发现—水杨酸1838年salicylicacid首次从植物中提取出来1860年Kolbe首次合成salicylicacid，从此开辟了一条大量、廉价生产salicylicacid的道路发现—水杨酸1838年salicylicacid首次从植物122发现—阿司匹林1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），钠盐对胃肠道的刺激仍比较大水杨酸的结构改造：1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由Bayer公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin）至今已有110多年的历史。发现—阿司匹林123理化性质1,水解及产物的变化2,氧化3,鉴别反应理化性质124水解及产物的变化水解生成SalicylicAcid，SalicylicAcid较易氧化–酚羟基被氧化成醌型有色物质–空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色–水溶液变化更快碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。水解及产物的变化125水杨酸的氧化水杨酸的氧化126鉴别Aspirin的水溶液加热放冷后与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色鉴别127合成合成128杂质－水杨酸未反应的原料产品储存中水解产生SalicylicAcid检查法–用铁盐产生紫堇色，检查游离SalicylicAcid的存在杂质－水杨酸129过敏性杂质合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成–可引起过敏反应–含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响过敏性杂质130其它杂质药典规定应检查碳酸钠中不溶物其它杂质131代谢主产物代谢主产物132aspirin的作用模式作为酰化剂aspirin的作用模式作为酰化剂133临床应用百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等临床应用百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药134老药新用途用于心血管系统疾病的预防和治疗——抗血栓最近研究还表明：对结肠癌有预防作用其应用范围不断被拓展老药新用途135作用靶点不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成–具有强效的抗血小板凝聚作用作用靶点136不良反应阿司匹林呈弱酸性（pKa），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。另外由于抑制了前列腺素的合成，致使胃粘膜失去了前列腺素对它的保护作用，造成胃部血流减少，缺血而引起溃疡。–游离羧基存在

–将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）不良反应137贝诺酯采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用副作用较小，适合老人和儿童使用协同前药（MutualProdrug）贝诺酯采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚138解热镇痛药和非甾体抗炎药课件139其它类似衍生物其它类似衍生物140在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺（Salicylamide）,也保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。其它水杨酸衍生物水杨酰胺在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃141双水杨酸酯将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到（Salsalate）口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸几乎无胃肠道的副作用。双水杨酸酯将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到（Salsala142对乙酰氨基酚苯胺类N-(4-羟基苯基)乙酰胺(N-(4-hydroxyphenyl)acetamide)商品名：扑热息痛对乙酰氨基酚苯胺类N-(4-羟基苯基)乙酰胺143发现-乙酰苯胺在1886年发现乙酰苯胺–具很强的解热镇痛作用，称“退热冰”并在临床上使用。–其毒性太大可导致出现高铁血红蛋白和黄疸–在临床上已不用发现-乙酰苯胺144发现-非那西汀随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低，在1887年合成非那西汀（Phenacetin），–对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，–曾广泛用于临床70年代发现Phenacetin对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性，被各国陆续废弃使用。我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。发现-非那西汀145发现-Paracetamol1893年上市的解热镇痛药良好的解热镇痛作用–临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等，毒性低于Phenacetin。发现-Paracetamol146在paracetamol上市50年后，才发现它是phenacetin和acetanilide的体内代谢产物在paracetamol上市50年后，才发现它是phenac147代谢

代谢148作用特点解热镇痛作用与Aspirin相当无抗炎作用对Aspirin有过敏的患者，对Paracetamol有很好的耐受性。作用特点149合成合成150稳定性空气中稳定水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关在pH6时最为稳定，半衰期为21.8年（25℃）在酸性及碱性条件下，稳定性较差。稳定性空气中稳定151第二节非甾体抗炎药第二节非甾体抗炎药152炎症炎症机体对感染的一种防御机制

–主要表现为红肿，疼痛等炎症153炎症的发展过程（1）初期，释放炎症介质（2）扩张血管（3）增加血管通透性和渗出液（4）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用（5）结缔组织细胞增生炎症的发展过程（1）初期，释放炎症介质154抗炎药物的作用治疗胶原组织疾病–如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病抗炎药物的作用155抗炎药物的分类及发展始于19世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展主要包括：1、甾体消炎药，如可的松、强的松2、解热镇痛药，除苯胺类3、非甾体抗炎药

抗炎药物的分类及发展始于19世纪末水杨酸钠的使用，Aspir156非甾体抗炎药化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药现在所用的大部分非甾体消炎药通过选择性抑制花生四烯酸环氧化酶，而显示消炎抗风湿作用。

非甾体抗炎药化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾157非甾体抗炎药与前列腺素

前列腺素是一类致热物质，其中前列腺素E2(PGE2)致热作用最强。前列腺素本身致痛作用较弱，但能增强其他致痛物质例如缓激肽、5-羟色胺等的致痛作用，使疼痛加重。另外，前列腺素也是一类炎症介质。非甾体抗炎药通过抑制环氧合酶(COX)阻断前列腺素的生物合成发挥消炎、解热镇痛作用。非甾体抗炎药与前列腺素

158非甾体抗炎药的分类吡唑酮类邻氨基苯甲酸类吲哚乙酸类芳基烷酸类1，2-苯并噻嗪类选择性COX-2抑制剂非甾体抗炎药的分类159重点学习药物吡唑酮类-羟布宗邻氨基苯甲酸类-甲芬那酸吲哚乙酸类-吲哚美辛芳基烷酸类-布洛芬

1，2-苯并噻唑类-吡罗昔康选择性COX-2抑制剂-塞来昔布

重点学习药物160羟布宗－吡唑酮类

4-丁基-1-(4-羟基苯基)-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮(4-butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione)羟基保泰松羟布宗－吡唑酮类4-丁基-1-(4-羟基苯基)-2-苯基-161发现-安替比林1884年合成安替比林（Antipyrine）–研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物发现-安替比林162发现-氨基比林在安替比林分子中引入二甲氨基

–受吗啡结构中有甲氨基的启发解热镇痛作用比安替比林更好

–但作用稍慢发现-氨基比林163发现-淘汰氨基比林曾广泛用于临床

–镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似Antipyrine和Aminophenazone都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等

–各国相继淘汰发现-淘汰氨基比林164发现-安乃近在Aminophenazone的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近–主要用于解热毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症水溶性大，可以制成注射剂发现-安乃近165发现-保泰松1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松作用类似氨基比林解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强临床上用于类风湿性关节、痛风毒副作用较大

–胃肠道副作用及过敏反应

–对肝脏及血象有不良的影响发现-保泰松166发现-羟布宗1961年发现保泰松体内的代谢物羟布宗（Oxyphenbutazone）

–具有消炎抗风湿作用

–毒性低，副作用小发现-羟布宗167发现历程

羟布宗都具有吡唑酮的结构发现历程

羟布宗都具有吡唑酮的结构168酸性3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系

–二羰基增强4-位的氢原子酸性易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液酸性169鉴别酸水解后重排，呈芳伯胺反应与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐再与b-萘酚偶合生成橙色沉淀鉴别170体内代谢体内代谢171临床应用

5-吡唑酮类药物具有较明显的解热，镇痛和一定的抗炎作用，曾是临床上用于高热、镇痛的较常用药物。由于该类药物有的可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等毒副作用，例如安替比林、氨基比林已被淘汰。临床上仍在使用的药物主要是安乃近解热镇痛作用迅速而强大易溶于水，可制成注射液，对顽固性发热有效但仍可引起粒细胞缺乏症,需慎用。临床应用

5-吡唑酮类药物具有较明显的解热，镇痛和一定172构效关系构效关系173甲芬那酸邻氨基苯甲酸类N-[(2,3-二甲基苯基)氨基]-苯甲酸(2-[(2,3-dimethylphenyl)amino]benzoicacid)甲芬那酸邻氨基苯甲酸类N-[(2,3-二甲基苯基)氨基]-174发现采用生物电子等排原理设计–以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物较Salicylicacid类药物并无明显的优点发现175结构特点苯环与邻氨基苯甲酸不共平面

–由于位阻–可能更适合于抗炎药物作用靶点的要求结构特点176体内代谢体内代谢177同类药物N-芳基邻氨基苯甲酸类衍生物，均具有较强的消炎镇痛作用，也称为灭酸类药物。副作用较多，主要是胃肠道障碍如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症临床上已渐少用。同类药物N-芳基邻氨基苯甲酸类衍生物，均具有较强的消炎镇痛作178构效关系氮原子若以O，S，CH2，SO2，NCH3或COCH3置换，活性降低若将氨基移到羧基的对位或间位，与SalicylicAcid结构相似性降低，活性消失。构效关系氮原子若以O，S，CH2，SO2，NCH3或COC179吲哚美辛吲哚乙酸类2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸(1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aceticacid)吲哚美辛吲哚乙酸类2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲180发现5-羟色胺（Serotonin，5HT）为炎症的化学致痛物质–5-羟色胺的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关–风湿病患者体内色氨酸代谢水平较高发现5-羟色胺（Serotonin，5HT）为炎症的化181

发现对吲哚乙酸类衍生物进行了研究约300多个吲哚类衍生物中得到Indometacin发现182作用机制不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢偶然性能抑制prostaglandins的生物合成作用机制183酸性pKa=4.5–几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液酸性pKa=4.5184水解性可被强酸或强碱水解

–水溶液在pH2~8时较稳定室温空气中稳定，但对光敏感水解性185吸收与代谢口服吸收迅速–2~3小时血药浓度达峰值与血浆蛋白高度结合（97%）–酸性物质（pKa=4.5）代谢失活，

–大约50%为去甲基衍生物

–10%与葡萄糖醛酸结合吸收与代谢186体内代谢体内代谢187作用特点强力的镇痛消炎药

–约为保泰松的25倍

–解热作用强于Aspirin和Paracetamol–镇痛作用为Aspirin的10倍治疗风湿性和类风湿性关节炎具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大对肝功能和造血系统也有影响。毒副作用较大作用特点188同类药物齐多美辛为indomethacin中氯原子以叠氮基取代的化合物，比indomethacin的抗炎作用强，且毒性较低。舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好同类药物齐多美辛为indomethacin中氯原子以叠氮基189合成合成190布洛芬芳基烷酸类a-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸(a-methyl-4-(2-methylpropyl)benzeneaceticacid)别名：异丁苯丙酸布洛芬芳基烷酸类a-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸191发现研究某些植物生长刺激素时，发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用。布洛芬消炎作用增强毒性降低首先应用于临床大剂量服用时使谷草转氨酶增高致溃疡作用较轻发现研究某些植物生长刺激素时，发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸192代谢主要代谢产物为S（＋）-构型R（－）异构体在体内可以转化为S（＋）-异构体在体内这两种异构体生物活性为等价的代谢主要代谢产物为S（＋）-构型193合成Darzen缩合合成Darzen缩合194类似药物类似药物195解热镇痛药和非甾体抗炎药课件196构效关系Ar为一平面结构芳香环或芳杂环。羧基与芳香环Ar之间相距一个或一个以上碳原子；在羧基的α位有一个甲基，以限制羧基的自由旋转，使其保持适合与受体或酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用。在芳环（通常是苯环）上可以引入一个疏水基团，可以在羧基的对位或间位活性均有所加强。在芳环的对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一个吸电子基团，如F,Cl等，可以加强抗炎活性。构效关系Ar为一平面结构芳香环或芳杂环。197萘普生－萘丁美酮萘丁美酮：非酸性非甾体抗炎药胃肠道刺激作用最小体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而起效生物前体药物成功设计的范例萘普生萘普生－萘丁美酮萘丁美酮：非酸性非甾体抗炎药萘普生198双氯芬酸钠芳基乙酸类2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钠(sodium2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]benzeneaceticacid)与芳基烷酸类的区别？双氯芬酸钠芳基乙酸类2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙199空间结构两个间位氯原子迫使苯胺中的苯环与苯乙酸中的苯环非共平面有利于非甾体抗炎药与环氧酶的活性部分结合空间结构两个间位氯原子迫使苯胺中的苯环与苯乙酸中的苯环非共平200作用机制它具有抗炎、镇痛和解热功能，活性高作用机制：①抑制花生四烯酸环氧酶系统，导致prostaglandins和血小板生成的减少。②抑制脂氧酶，该酶能导致白三烯的生成，特别对白三烯B4的抑制作用更强。③抑制花生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸的再摄入，结果导致花生四烯酸数量的减少作用机制它具有抗炎、镇痛和解热功能，活性高201作用强作用强202合成合成203吡罗昔康昔康类2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物(4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide1,1-dioxide)别名炎痛昔康吡罗昔康昔康类2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2204发现为了得到不含羧酸的抗炎药20世纪70年代，Pfizer公司，筛选了不同结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药发现为了得到不含羧酸的抗炎药205酸性酸性烯醇羟基酸性酸性烯醇羟基206作用机制抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放抑制诱导血小板的聚集抑制花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制prostaglandins的生物合成。作用机制抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶207代谢代谢208合成合成209构效关系R1为甲基时，活性最强而R