药物溶液的配制理论课件

1学习要求（learningobjectives）Identifytheconceptofsolution，saturatedsolution，unsaturatedsolution，supersaturatedsolution(掌握溶液、饱和溶液、不饱和溶液、超饱和溶液的概念)掌握药物溶解度与溶出速度的概念与表示方法，影响药物溶解度与溶出速度的因素及增加药物溶解度与溶出速度的方法。熟悉药用溶剂的种类及性质；溶解度的测定方法；理解药物在油水两相中分配的含义。1学习要求（learningobjectives）Iden2药物溶液的形成—基本理论知识

solutions2药物溶液的形成—基本理论知识solutions3SomeDefinitions3SomeDefinitions4PartsofaSolutionSOLUTE(溶质)

–thepartofasolutionthatisbeingdissolved(usuallythelesseramount)SOLVENT（溶剂）

–thepartofasolutionthatdissolvesthesolute(usuallythegreateramount)Solute+Solvent=Solution（溶液）4PartsofaSolutionSOLUTE(溶质)5DefinitionsSolutionscanbeclassifiedassaturatedorunsaturated（不饱和的）.Asaturated

solutioncontainsthemaximumquantityofsolutethatdissolvesatthattemperature.Anunsaturatedsolutioncontainslessthanthemaximumamountofsolutethatcandissolveataparticulartemperature5DefinitionsSolutionscanbec6Definitions

《中国药典》关于溶解度的描述方法

solubility（溶解度）：在一定温度下，在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量。是反映药物溶解性的重要指标。溶解度术语

溶解限度极易溶解易溶溶解略溶微溶极微溶几乎不溶或不溶系指溶质1g（ml）能在溶剂不到1ml中溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂1~不到10ml中溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂10~不到30ml中溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂30~不到100ml中溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂100~不到1000ml中溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂1000~不到10000ml中溶解系指溶质1g（ml）在溶剂10000ml中不能完全溶解6Definitions《中国药典》关于溶解度的描述方7DefinitionsSUPERSATURATEDSOLUTIONS

containmoresolutethanispossibletobedissolved

一定温度、压力下，当溶液中溶质的浓度已超过该温度、压力下的溶质的溶解度，而溶质仍不析出的现象叫过饱和现象，此时的溶液称为过饱和溶液7DefinitionsSUPERSATURATEDSOL8Supersaturatedsolutionsareunstable.Thesupersaturationisonlytemporary,andusuallyaccomplishedinoneoftwoways:1.Warmthesolventsothatitwilldissolvemore,thencoolthesolution2.Evaporatesomeofthesolventcarefullysothatthesolutedoesnotsolidifyandcomeoutofsolution过饱和溶液是不稳定的，当往溶液中加入一小块溶质晶体，即能引起过饱和溶液中溶质的结晶。8Supersaturatedsolutionsare9Supersaturated

SodiumAcetate(醋酸钠)Oneapplicationofasupersaturatedsolutionisthesodiumacetate“heatpack.”

9Supersaturated

SodiumAcetat10醋酸钠溶解和结晶的反应式为：当醋酸钠过饱和溶液结晶时，反应向左边进行，放出大量的热结晶后的溶液可以重新加热使用，循环利用10醋酸钠溶解和结晶的反应式为：11IONICCOMPOUNDS

CompoundsinAqueousSolutionManyreactionsinvolveioniccompounds,especiallyreactionsinwater—aqueoussolutions.11IONICCOMPOUNDS

Compoundsi12AqueousSolutionHowdoweknowionsarepresentinaqueoussolutions?Thesolutions

_______________TheyarecalledELECTROLYTESHCl,MgCl2,andNaClarestrongelectrolytes.

Theydissociatecompletely(ornearlyso)intoions.

12AqueousSolutionHowdowekn13AqueousSolutions

Somecompoundsdissolveinwaterbutdonotconductelectricity.Theyarecalled

nonelectrolytes.

Examplesinclude:sugarethanolethyleneglycol(乙二醇)13AqueousSolutionsExamplesi141415摩尔浓度/物质的量浓度由于溶液的体积随温度而变，物质的量浓度也随温度而变。

15摩尔浓度/物质的量浓度由于溶液的体积随温度而变，161.0Lofwaterwasusedtomake1.0Lofsolution.Noticethewaterleftover.

161.0Lofwaterwasusedtom17PROBLEM:Dissolve5.00gofNiCl2•6H2Oinenoughwatertomake250mLofsolution.CalculatetheMolarity.

Step1:

calculatemolesofNiCl2•6H2O

Step2:

calculatemolarity[NiCl2•6H2O]=0.0841M17PROBLEM:Dissolve5.00gof18USINGMOLARITYWhatmassofoxalicacid,H2C2O4,isrequiredtomake250.mLofa0.0500Msolution?Moles=M·VStep1:ChangemLtoL.250mL*1L/1000mL=0.250LStep2:Calculate.Moles=(0.0500mol/L)(0.250L)=0.0125molesStep3:Convertmolestograms.(0.0125mol)(90.00g/mol)=1.13g18USINGMOLARITYWhatmassofo19LearningCheck19LearningCheck20ConcentrationUnitsNeedconc.unitstotellusthenumberofsoluteparticlespersolventparticle.Theunit“molarity”doesnotdothis!

20ConcentrationUnitsNeedconc21TwoOtherConcentrationUnitsMOLALITY,m(重量摩尔浓度)不随温度变化而改变%bymass（重量百分浓度）不随温度变化而改变21TwoOtherConcentrationUnit22CalculateConcentrationDissolve62.1g(1.00mol)ofethyleneglycolin250.gofH2O.Calculatemolalityand%bymassofethyleneglycol.

22CalculateConcentrationDisso23CalculateConcentrationDissolve62.1g(1.00mol)ofethyleneglycolin250.gofH2O.Calculatem&%ofethyleneglycol(bymass

).

CalculatemolalityCalculateweight%23CalculateConcentrationDisso24Asolutioncontains15gNa2CO3and235gofH2O?Whatisthemass%ofthesolution?1)15%Na2CO3

2)6.4%Na2CO3

3)6.0%Na2CO3

LearningCheck24Asolutioncontains15gNa25HowmanygramsofNaClareneededtoprepare250gofa10.0%(bymass)NaClsolution?Usingmass%25HowmanygramsofNaClaren26Trythismolalityproblem

25.0gofNaClisdissolvedin5000.mLofwater.Findthemolality(m)oftheresultingsolution.m=molsolute/kgsolvent

Sincethedensityofwateris1g/mL,5000mL=5000g,whichis5kg

=

0.427molNaCl

=0.0854msaltwater

26Trythismolalityproblem

2527溶解度的测定方法

称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，置于一定容量的溶剂中(25℃±2℃)，每隔5min强力振摇30s，观察30分钟内溶解情况，如看不见溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。药物的特性溶解度药物的平衡溶解度27溶解度的测定方法称取研成细粉的供试品或量取液体供试品28溶解度的测定方法⑴药物的特性溶解度及测定方法Intrinsicsolubility:

是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成的饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。方法----在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，将配制好的溶液恒温振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并做适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。28溶解度的测定方法⑴药物的特性溶解度及测定方法Intrin29+-29+-30⑵药物的平衡溶解度及测定方法Equilibriumsolubility/apparentsolubility测定方法：取数份药物，配制从不饱和~饱和的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S，并对配制溶液浓度C作图。

30⑵药物的平衡溶解度及测定方法Equilibriumso313132考虑到药物及制剂的贮存与使用，一般需要在两种温度条件下进行（低温4~5℃、体温）若了解pH的影响，应在酸性和碱性两种溶剂系统测定溶解度测定时要注意搅拌和达到平衡的时间测定取样时要保持温度与测试温度一致，并滤除未溶的药物药物的溶解度及测定的注意事项32考虑到药物及制剂的贮存与使用，一般需要在两种温度条件下进33①溶剂相似相溶（极性相近的物质可以互溶）氢键(分子内氢键，易溶于非极性溶剂；与极性溶剂形成分子间氢键，易溶于极性溶剂)制成盐引入亲水基团药物溶解度的影响因素33①溶剂相似相溶（极性相近的物质可以互溶）药物溶解34②溶剂化作用与水合作用

阳离子与水间作用力强离子大小及离子表面积是水分子极化的决定因素34②溶剂化作用与水合作用阳离子与水间作用力强35溶剂选择的三条通用规律可遵循1.极性相似原则2.溶剂化原则

溶剂化是指溶剂分子对溶质分子产生的相互作用，当作用力大于溶质分子的内聚力时，便使溶质分子彼此分开而溶于溶剂中。如极性分子和聚合物的极性基团相互吸引而产生溶剂化作用，使聚合物溶解。

3.溶解度参数原则。

即如果溶剂的溶解度参数和聚合物的溶解度参数相近或相等时，就能使这一聚合物溶解35溶剂选择的三条通用规律可遵循36③晶型的影响多晶型：晶型不同，晶格能不同。

熔点、溶解速度、溶解度不同。无定型：无结晶结构，自由能大伪多晶型：结晶过程中，溶剂分子进入晶格----溶剂化物36③晶型的影响多晶型：晶型不同，晶格能不同。37④粒子大小的影响增加难溶性药物溶解度方法——微粉化难溶性药物：微粒在100nm以下时，溶解度随粒径减小而增加注37④粒子大小的影响增加难溶性药物溶解度方法——微粉化难溶性38⑤温度的影响温度：取决于溶解过程是吸热还是放热吸热过程ー溶解度随温度升高而升高放热过程ー溶解度随温度升高而降低38⑤温度的影响温度：39⑥pH与同离子效应1.pH：多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类2.同离子效应：药物的解离型或盐型是限制溶解的组分时39⑥pH与同离子效应1.pH：多数药物为有机弱酸、弱碱及40⑦混合溶剂的影响如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。潜溶：在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中出现极大值，这种现象称为cosolvency，这种溶剂称为潜溶剂（cosolvent）40⑦混合溶剂的影响如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组41⑧添加物的影响加入增溶剂：solubilization系指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程加入助溶剂：Hydrotropy系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（水）中的溶解度。41⑧添加物的影响加入增溶剂：加入助溶剂：421.助溶剂可溶于水2.多为低分子化合物（不是表面活性剂）3.可与药物形成络合物例：加入碘化钾配制5%含碘水溶液助溶剂421.助溶剂可溶于水助溶剂43

常用助溶剂二种类型⑴某些有机酸及其钠盐

如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等⑵酰胺类化合物

如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等一般根据药物性质，选用与其能形成水溶性络合物、复盐或缔合物的物质43常用助溶剂二种类型一般根据药物性质，选用与其能形44表3常见的难溶性药物与其应用的助溶剂Table3Commonuseddrugsofpoorsolubilityandtherelevanthydrotrope药物助溶剂碘碘化钾，聚乙烯吡咯烷酮咖啡因苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸钠，枸橼酸钠，烟酰胺可可豆碱水杨酸钠，苯甲酸钠，烟酰胺茶碱二乙胺，其他脂肪族胺，烟酰胺，苯甲酸钠盐酸奎宁乌拉坦，尿素核黄素苯甲酸钠，水杨酸钠，烟酰胺，尿素，乙酰胺，乌拉坦安络血水杨酸钠，烟酰胺，乙酰胺氢化可的松苯甲酸钠，邻、对、间羟苯甲酸钠，二乙胺，烟酰胺链霉素蛋氨酸，甘草酸红霉素乙酰琥珀酸酯，Vc新霉素精氨酸44表3常见的难溶性药物与其应用的助溶剂药物助溶剂451具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂solubilizer2被增溶的物质称为增溶质solubilizates3每1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量增溶相关概念451具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂solubilize46

形成“胶束”胶束的内部与周围溶剂的介电常数不同增溶的原理？？？46形成“胶束”胶束的内部与周围溶剂的介电常数不同增溶的原47常用的增溶剂：聚山梨酯类(Polysorbate，商品名为吐温,Tween)、氧乙烯脂肪酸酯类(商品名为卖泽，Myrij)等。47常用的增溶剂：聚山梨酯类(Polysorbate，商品名481.增加难溶性药物的溶解度

2.制得的增溶制剂稳定性好增溶的作用防止药物被氧化防止药物被水解481.增加难溶性药物的溶解度

2.制得的增溶制剂稳定49影响增溶的因素①增溶剂的种类②药物的性质③加入顺序④增溶剂的用量49影响增溶的因素①增溶剂的种类501.聚山梨酯-80及其加入顺序对布洛芬增溶的影响(1)取蒸馏水50mL于100mL烧杯中，

加布洛芬50mg,反复搅拌，放置约15min,观察并记录布洛芬的溶解情况。(2)取蒸馏水50mL于100mL烧杯中,加聚山梨酯-803~4mL,搅拌均匀后，加布洛芬50mg,

反复搅拌，放置约20min，观察并记录布洛芬的溶解情况，计算药物的溶解度。(3)取蒸馏水50mL于100mL烧杯中，

加布洛芬50mg，混匀，加聚山梨酯-803~4mL,反复搅拌，放置约20min，观察并记录布洛芬的溶解情况。(4)加布洛芬50mg于100mL烧杯中，加聚山梨酯-803~4mL，混匀，加蒸馏水10mL，反复搅拌，放置20min，观察并记录布洛芬的溶解情况。501.聚山梨酯-80及其加入顺序对布洛芬增溶的影响512.聚山梨酯的种类及温度对布洛芬增溶的影响

(1)取蒸馏水50mL两份，分别置于100mL烧杯中，分别加聚山梨酯–20和聚山梨酯–403~4mL,搅拌均匀后，加布洛芬50mg,

反复搅拌，放置约20min，0.45µm微孔滤膜过滤，取滤液2.5mL，以蒸馏水稀释并定容至100mL，于波长222nm(,449)下测吸收度（空白对照液为同量聚山梨酯，加水50mL，取2.5mL稀释并定容至100mL），分别计算药物溶解度。(2)取蒸馏水50mL两份,分别加聚山梨酯–803~4mL,搅拌均匀后，各加布洛芬50mg，分别于室温、55℃恒温搅拌约15min，微孔滤膜过滤，取滤液2.5mL，以蒸馏水稀释并定容至100mL，同上法分别测吸收度，计算溶解度并与（1）结果相比较。512.聚山梨酯的种类及温度对布洛芬增溶的影响52称取茶碱三份（每份约0.15g）取茶碱一份放入烧杯中，然后加水20mL，搅拌，观察现象。取茶碱一份放入烧杯中，加水19mL，搅拌，然后滴加乙二胺约1mL，观察现象。取茶碱一份放入烧杯中，加同量烟酰胺后，加水约1mL,搅拌，再补加水至20mL,观察现象。52称取茶碱三份（每份约0.15g）53ColligativeProperties

(依数性)

Onaddingasolutetoasolvent,thepropertiesofthesolventaremodified.

Vaporpressuredecreases

(蒸汽压下降)

Meltingpointdecreases

(熔点下降)

Boilingpointincreases(沸点升高)

Osmosisispossible(osmoticpressure)

ThesechangesarecalledCOLLIGATIVEPROPERTIES.Theydependonlyonthe

NUMBER

ofsoluteparticlesrelativetosolventparticles,notontheKINDofsoluteparticles.53ColligativeProperties(依数性)54ChangeinFreezingPoint54ChangeinFreezingPoint55BoilingPointElevationand

FreezingPointDepression

∆T=K•m•i

i=van’tHofffactor=numberofparticlesproducedpermolecule/formulaunit.Forcovalentcompounds,i=1.Forioniccompounds,i=thenumberofionspresent(both+and-)

CompoundTheoreticalValueofi

glycol

1

NaCl

2

CaCl23Ca3(PO4)2555BoilingPointElevationand56BoilingPointElevationand

FreezingPointDepression

∆T=K•m•i

m=molality

K=molalfreezingpoint/boilingpointconstant

苯樟脑CCl4乙醚56BoilingPointElevationand57ChangeinBolingPointDissolve62.1gofglycol(1.00mol)in250.gofwater.Whatistheboilingpointofthesolution?Kb=0.52℃/molalforwater(seeKbtable).

Solution∆TBP

=Kb

•m•i1.Calculatesolutionmolality=4.00m2.∆TBP=Kb

•m•i∆TBP=(0.52℃/molal)•(4.00molal)•(1)∆TBP=2.08℃

BP=100+2.08=102.08℃

(waternormallyboilsat100)57ChangeinBolingPointDissol58FreezingPointDepressionCalculatetheFreezingPointofa4.00molalglycol/watersolution.Kf=1.86℃/molal(SeeKftable)Solution

∆TFP=Kf

•m•i=(1.86℃/molal)(4.00m)(1)∆TFP=7.44

FP=0–7.44=-7.44℃(becausewaternormallyfreezesat0)58FreezingPointDepressionCal59FreezingPointDepressionAtwhattemperaturewilla5.4molalsolutionofNaClfreeze?Solution

∆TFP=Kf

•m•i∆TFP=(1.86℃/molal)•5.4m•2∆TFP=20.1℃

FP=0–20.1=-20.1℃59FreezingPointDepressionAt60PreparingSolutionsWeighoutasolidsoluteanddissolveinagivenquantityofsolvent.Diluteaconcentratedsolutiontogiveonethatislessconcentrated.60PreparingSolutionsWeighout61药用溶剂61药用溶剂62药用溶剂1.种类

2.性质水非水溶剂介电常数溶解度参数62药用溶剂1.种类水非水溶剂介电常数溶解度参数63水药用溶剂的种类非水纯化水灭菌注射用水注射用水醇与多元醇类醚类酰胺类酯类植物油类亚砜类63水药用溶剂的种类非水纯化水灭菌注射用水注射用水醇与多元醇6464656566WaterThewatermoleculeispolar—sharedelectronsspendmostofthetimearoundtheoxygenatomThuswatermoleculesformweakhydrogenbondsthatareconstantlybrokenandreformed.66Water67PropertiesofWater1.Waterhasahighheatcapacity(热容量).

specificheat(比热)

—theamountofheatagivenamountofasubstancerequiresforanincreaseintemperature.单位质量的某种物质升高单位温度所需的热量67PropertiesofWater1.Water68比热-表示物体吸热本领的物理量68比热-表示物体吸热本领的物理量69比热-表示物体吸热本领的物理量69比热-表示物体吸热本领的物理量70Examples:water=1ethylalcohol(乙醇)=0.6sucrose=0.3liquidammonia(液氨)=1.2370Examples:71当比热容越大，该物质便需要更多热能加热。以水和油为例，水和油的比热容分别约为4200和2000，即把水加热的热能比油多出约一倍。若以相同的热能分别把水和油加热的话，油的温升将比水的温升大。比热容的符号是c，必须为小阶，而大阶C则为热容的符号。以水为例，一千克（kg）重的水需要4200焦耳（J）来加热一摄氏度（℃或K）。71当比热容越大，该物质便需要更多热能加热。以水和油为例，水72Whydoeswaterhaveahighheatcapacity?Themanyhydrogenbondslinkingwatermoleculeshelpittoabsorbheatwithoutagreatchangeintemperature.Whataretheconsequencesofthispropertytolivingthings?

Becausethetemperatureofwaterrisesandfallsslowly,organismsarebetterabletomaintaintheirnormalinternaltemperatures.72Whydoeswaterhaveahighh73PropertiesofWater2.Waterhasahighheatofvaporization.

Itrequires540caloriesofheatenergytoconvert1gofthehottestwatertoagas

calorie—theamountofheatthatwillraisethetemperatureof1g(1mLor1cc)ofwater1°Celsius.73PropertiesofWater2.Water74Whydoeswaterhavethishighheatofvaporization?Hydrogenbondsmustbebrokenbeforewaterboilsandwatermoleculesvaporize.Whataretheconsequencestolivingthings?

Organismshaveawaytoreleaseexcessbodyheat.Whenitsweats,bodyheatisusedtovaporizewaterandcoolit.74Whydoeswaterhavethishig75PropertiesofWater3.Waterisanexcellentsolvent.Waterisoftencalledtheuniversalsolvent,becauseitcandissolvebothhydrophilic(亲水的)andhydrophobic(疏水的)molecules.75PropertiesofWater3.Water76Whatcauseswatertobesuchagoodsolvent?

Itisbecausewaterisapolar(极性的)molecule;thepositiveandnegativeportionsareattractedtochargedregionsofotherpolarmolecules.76Whatcauseswatertobesuch77Howdoesthefactthatwaterisanexcellentsolventhelplivingthings?

Manysubstancescanbecarriedthroughoutanorganism’sbodydissolvedinthewaterofitsblood.77Howdoesthefactthatwater78PropertiesofWater4.Watermoleculesarecohesiveandadhesive.

Cohesion—watermoleculessticktogether.Adhesion—watermoleculessticktootherpolarsurfaces.78PropertiesofWater4.Water79Howdoadhesionandcohesionhelplivingthings?

Allowswatertotransportnutrientsandwastesinthebloodstreamofanimalsandfromtherootsofplantsthroughtheirstemstotheirleaves.79Howdoadhesionandcohesion80PropertiesofWater5.Waterhashighsurfacetension.

Hydrogenbondingcauseswatertohaveahighsurfacetension.80PropertiesofWater5.Water81Whataretheconsequencesofhighsurfacetensiontolifeonearth?SomeanimalssuchastheJesuslizardandwaterstriderscanwalkonthesurfaceofwater.81Whataretheconsequencesof82PropertiesofWater6.Frozenwater(ice)islessdensethanliquidwater.

Aswatercoolsthemoleculescomeclosertogether.Below4°hydrogenbondingbecomesmorerigidandopen.82PropertiesofWater6.Frozen83Howdolivingthingsbenefitfromwaterexpandingwhenfreezing?

a.Iceinrockcrevicescanbreakarockintopiecesmakingsoil.

b.Iceformsfromthetopdownandactsasaninsulatortokeepthewaterunderneathfromfreezing.83Howdolivingthingsbenefit848485

与水混溶与醇混溶醚类乙醇、丙二醇等酰胺类可可与乙醇混溶酯类植物油类亚砜类（二甲基亚砜）可可与乙醇混溶药用溶剂的种类85

与水混溶与醇混溶醚类乙醇、丙二醇等酰胺类可可与乙醇混溶86药用溶剂的性质——极性1.介电常数ー（dielectricconstant）ε溶剂的介电常数表示将相反电荷在溶液中分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。86药用溶剂的性质——极性1.介电常数ー（dielectr87表1.物质的溶解性与溶剂介电常数

溶剂溶剂的介电常数

溶质

水二醇类甲醇、乙醇醛、酮、氧化物、高级醇己烷、苯、四氯化碳、乙醚矿物油、植物油8050302050无机盐、有机盐糖、鞣质蓖麻油、蜡树脂、挥发油、弱电解质脂肪、石蜡、烃类、汽油水溶性递减极性递减87表1.物质的溶解性与溶剂介电常数溶88药用溶剂性质——极性2.溶解度参数（solubilityparameter，SP）δ是表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。其值等于物质内聚能密度的平方根。

溶解度参数越大，极性越大。88药用溶剂性质——极性2.溶解度参数（solubility89溶解度参数δi=（∆Ei/Vi）1/2--------公式1∆Ei——分子间的内聚能

Vi

——物质在液态时的摩尔体积在一定温度下，∆Ei可从物质的摩尔汽化热求得，即∆Ei=∆Hv-RT89溶解度参数δi=（∆Ei/Vi）1/2-------90关于溶解度参数的几点说明①溶解度参数δ表示同种分子间的内聚能，因此两种组分的δ值越接近，它们越能互溶。②关于溶解度参数在生物过程中的应用，从药理、生理的观点来看，药物分子能溶于生物膜极为重要，但生物膜不是简单的溶剂，因此，简单的溶液理论不适用于体内。③整个生物膜的δ平均值很接近正辛醇的δ值。因此正辛醇常作为模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。90关于溶解度参数的几点说明①溶解度参数δ表示同种分子间的内91水（最大）＞甲酰胺＞乙腈＞甲醇＞乙醇＞丙醇＞丙酮＞二氧六环＞四氢呋喃＞甲乙酮＞正丁醇＞乙酸乙酯＞乙醚＞异丙醚＞二氯甲烷＞氯仿＞溴乙烷＞苯＞四氯化碳＞二硫化碳＞环己烷＞己烷＞煤油（最小）常用溶剂的极性顺序91水（最大）＞甲酰胺＞乙腈＞甲醇＞乙醇＞丙醇＞丙酮＞二氧六92药物的溶解速度定义：是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。溶解过程首先溶质分子从固体表面溶解，形成饱和层溶质分子通过饱和层和溶液主体之间形成扩散层（两个连续阶段）92药物的溶解速度定义：是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量93固体药物的溶解速度主要受扩散层的扩散控制，可用Noyes-Whitney方程表示：式中，dC／dt—溶解速度；S—固体的表面积；Cs—溶质在溶解介质中的溶解度；C—t时间溶液中溶质的浓度；K—溶解速度常数。93固体药物的溶解速度主要受扩散层的扩散控制，式中，dC／d94K=D/VhD—溶质在溶出介质中的扩散系数；V——溶出介质的体积；h-扩散层的厚度当Cs>>C（即C低于0.1Cs）时，则Noyes-Whitney方程可简化为：上式的溶出条件称为漏槽条件(sinkcondition)

94K=D/VhD—95若使上式中S（固体表面积）在溶出过程中保持不变，则------特性溶解速度常数，mg/(min·cm2),是指在单位时间单位面积上药物溶解进入溶液主体的量一般情况下，当固体药物的特性溶解速度常数小于1mg/(min·cm2)时，就应考虑药物溶解对吸收的影响。95若使上式中S（固体表面积）在溶出过程中保持不变，则---96K=D/Vh影响药物溶解速度的因素和提高溶解速度的方法固体药物的粒径和表面积药物的溶解度溶出介质的体积扩散系数扩散层的厚度96K=D/Vh影响药物溶解速度的因素和提高溶解速度的方法固97溶出速度的测定方法转篮法桨法97溶出速度的测定方法转篮法989899分配系数

物理化学实验表明，在恒温恒压下，若一物质溶解在两个共存而又不相溶的溶剂中，而溶质在两种溶剂中分子大小相同且浓度不大，达到平衡时，该物质在两溶剂中的浓度比值为一常数，称为分配系数（partitioncoefficient,简称P）。这种关系称为分配定律。数学表达式：P=CA/CB式中，CA、CB分别表示溶质在溶剂A、溶剂B中的浓度，P为分配系数。药物在油/水两相中的分配99分配系数药物在油/水两相中的分配100摇瓶法薄层色谱纸色谱法HPLC法产生柱法分配系数P的测定方法药物在油/水两相中的分配100摇瓶法薄层色谱纸色谱法HPLC法产生柱法分配系数P的测101摇瓶法（p102）

取一定体积用水饱和的正辛醇配制的药物溶液，加入一定体积的蒸馏水（正辛醇饱和），放入恒温振荡器中恒速振荡使之达平衡，离心后，测定水相中的药物浓度，由此求出分配系数101摇瓶法（p102）102溶剂的预饱和平衡时间的确定分配系数的确定计算方法摇瓶法102溶剂的预饱和摇瓶法103优点：①速度快，重现性好②pH可控③可测溶液中不稳定的化合物④样品纯度要求不高⑤样品不需定量分析HPLC法103优点：HPLC法104测定药物分配系数时注意以下因素①溶剂系统的选择

需注明溶剂系统②恒温平衡③分配体系的pH④添加物的影响药物在油/水两相中的分配104测定药物分配系数时注意以下因素药物在油/水两相中的分配105思考题1.药物溶解度与溶出速度的概念为何，通常分别采用什么表示方法？2.试述影响药物溶解度与溶出速度的因素及增加药物溶解度与溶出速度的方法。3.试述特性溶解度与平衡溶解度的测定方法。4.药物的分配系数测定时要注意哪些因素？105思考题1.药物溶解度与溶出速度的概念为何，通常分别采106学习要求（learningobjectives）Identifytheconceptofsolution，saturatedsolution，unsaturatedsolution，supersaturatedsolution(掌握溶液、饱和溶液、不饱和溶液、超饱和溶液的概念)掌握药物溶解度与溶出速度的概念与表示方法，影响药物溶解度与溶出速度的因素及增加药物溶解度与溶出速度的方法。熟悉药用溶剂的种类及性质；溶解度的测定方法；理解药物在油水两相中分配的含义。1学习要求（learningobjectives）Iden107药物溶液的形成—基本理论知识

solutions2药物溶液的形成—基本理论知识solutions108SomeDefinitions3SomeDefinitions109PartsofaSolutionSOLUTE(溶质)

–thepartofasolutionthatisbeingdissolved(usuallythelesseramount)SOLVENT（溶剂）

–thepartofasolutionthatdissolvesthesolute(usuallythegreateramount)Solute+Solvent=Solution（溶液）4PartsofaSolutionSOLUTE(溶质)110DefinitionsSolutionscanbeclassifiedassaturatedorunsaturated（不饱和的）.Asaturated

solutioncontainsthemaximumquantityofsolutethatdissolvesatthattemperature.Anunsaturatedsolutioncontainslessthanthemaximumamountofsolutethatcandissolveataparticulartemperature5DefinitionsSolutionscanbec111Definitions

《中国药典》关于溶解度的描述方法

solubility（溶解度）：在一定温度下，在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量。是反映药物溶解性的重要指标。溶解度术语

溶解限度极易溶解易溶溶解略溶微溶极微溶几乎不溶或不溶系指溶质1g（ml）能在溶剂不到1ml中溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂1~不到10ml中溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂10~不到30ml中溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂30~不到100ml中溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂100~不到1000ml中溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂1000~不到10000ml中溶解系指溶质1g（ml）在溶剂10000ml中不能完全溶解6Definitions《中国药典》关于溶解度的描述方112DefinitionsSUPERSATURATEDSOLUTIONS

containmoresolutethanispossibletobedissolved

一定温度、压力下，当溶液中溶质的浓度已超过该温度、压力下的溶质的溶解度，而溶质仍不析出的现象叫过饱和现象，此时的溶液称为过饱和溶液7DefinitionsSUPERSATURATEDSOL113Supersaturatedsolutionsareunstable.Thesupersaturationisonlytemporary,andusuallyaccomplishedinoneoftwoways:1.Warmthesolventsothatitwilldissolvemore,thencoolthesolution2.Evaporatesomeofthesolventcarefullysothatthesolutedoesnotsolidifyandcomeoutofsolution过饱和溶液是不稳定的，当往溶液中加入一小块溶质晶体，即能引起过饱和溶液中溶质的结晶。8Supersaturatedsolutionsare114Supersaturated

SodiumAcetate(醋酸钠)Oneapplicationofasupersaturatedsolutionisthesodiumacetate“heatpack.”

9Supersaturated

SodiumAcetat115醋酸钠溶解和结晶的反应式为：当醋酸钠过饱和溶液结晶时，反应向左边进行，放出大量的热结晶后的溶液可以重新加热使用，循环利用10醋酸钠溶解和结晶的反应式为：116IONICCOMPOUNDS

CompoundsinAqueousSolutionManyreactionsinvolveioniccompounds,especiallyreactionsinwater—aqueoussolutions.11IONICCOMPOUNDS

Compoundsi117AqueousSolutionHowdoweknowionsarepresentinaqueoussolutions?Thesolutions

_______________TheyarecalledELECTROLYTESHCl,MgCl2,andNaClarestrongelectrolytes.

Theydissociatecompletely(ornearlyso)intoions.

12AqueousSolutionHowdowekn118AqueousSolutions

Somecompoundsdissolveinwaterbutdonotconductelectricity.Theyarecalled

nonelectrolytes.

Examplesinclude:sugarethanolethyleneglycol(乙二醇)13AqueousSolutionsExamplesi11914120摩尔浓度/物质的量浓度由于溶液的体积随温度而变，物质的量浓度也随温度而变。

15摩尔浓度/物质的量浓度由于溶液的体积随温度而变，1211.0Lofwaterwasusedtomake1.0Lofsolution.Noticethewaterleftover.

161.0Lofwaterwasusedtom122PROBLEM:Dissolve5.00gofNiCl2•6H2Oinenoughwatertomake250mLofsolution.CalculatetheMolarity.

Step1:

calculatemolesofNiCl2•6H2O

Step2:

calculatemolarity[NiCl2•6H2O]=0.0841M17PROBLEM:Dissolve5.00gof123USINGMOLARITYWhatmassofoxalicacid,H2C2O4,isrequiredtomake250.mLofa0.0500Msolution?Moles=M·VStep1:ChangemLtoL.250mL*1L/1000mL=0.250LStep2:Calculate.Moles=(0.0500mol/L)(0.250L)=0.0125molesStep3:Convertmolestograms.(0.0125mol)(90.00g/mol)=1.13g18USINGMOLARITYWhatmassofo124LearningCheck19LearningCheck125ConcentrationUnitsNeedconc.unitstotellusthenumberofsoluteparticlespersolventparticle.Theunit“molarity”doesnotdothis!

20ConcentrationUnitsNeedconc126TwoOtherConcentrationUnitsMOLALITY,m(重量摩尔浓度)不随温度变化而改变%bymass（重量百分浓度）不随温度变化而改变21TwoOtherConcentrationUnit127CalculateConcentrationDissolve62.1g(1.00mol)ofethyleneglycolin250.gofH2O.Calculatemolalityand%bymassofethyleneglycol.

22CalculateConcentrationDisso128CalculateConcentrationDissolve62.1g(1.00mol)ofethyleneglycolin250.gofH2O.Calculatem&%ofethyleneglycol(bymass

).

CalculatemolalityCalculateweight%23CalculateConcentrationDisso129Asolutioncontains15gNa2CO3and235gofH2O?Whatisthemass%ofthesolution?1)15%Na2CO3

2)6.4%Na2CO3

3)6.0%Na2CO3

LearningCheck24Asolutioncontains15gNa130HowmanygramsofNaClareneededtoprepare250gofa10.0%(bymass)NaClsolution?Usingmass%25HowmanygramsofNaClaren131Trythismolalityproblem

25.0gofNaClisdissolvedin5000.mLofwater.Findthemolality(m)oftheresultingsolution.m=molsolute/kgsolvent

Sincethedensityofwateris1g/mL,5000mL=5000g,whichis5kg

=

0.427molNaCl

=0.0854msaltwater

26Trythismolalityproblem

25132溶解度的测定方法

称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，置于一定容量的溶剂中(25℃±2℃)，每隔5min强力振摇30s，观察30分钟内溶解情况，如看不见溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。药物的特性溶解度药物的平衡溶解度27溶解度的测定方法称取研成细粉的供试品或量取液体供试品133溶解度的测定方法⑴药物的特性溶解度及测定方法Intrinsicsolubility:

是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成的饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。方法----在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，将配制好的溶液恒温振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并做适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。28溶解度的测定方法⑴药物的特性溶解度及测定方法Intrin134+-29+-135⑵药物的平衡溶解度及测定方法Equilibriumsolubility/apparentsolubility测定方法：取数份药物，配制从不饱和~饱和的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S，并对配制溶液浓度C作图。

30⑵药物的平衡溶解度及测定方法Equilibriumso13631137考虑到药物及制剂的贮存与使用，一般需要在两种温度条件下进行（低温4~5℃、体温）若了解pH的影响，应在酸性和碱性两种溶剂系统测定溶解度测定时要注意搅拌和达到平衡的时间测定取样时要保持温度与测试温度一致，并滤除未溶的药物药物的溶解度及测定的注意事项32考虑到药物及制剂的贮存与使用，一般需要在两种温度条件下进138①溶剂相似相溶（极性相近的物质可以互溶）氢键(分子内氢键，易溶于非极性溶剂；与极性溶剂形成分子间氢键，易溶于极性溶剂)制成盐引入亲水基团药物溶解度的影响因素33①溶剂相似相溶（极性相近的物质可以互溶）药物溶解139②溶剂化作用与水合作用

阳离子与水间作用力强离子大小及离子表面积是水分子极化的决定因素34②溶剂化作用与水合作用阳离子与水间作用力强140溶剂选择的三条通用规律可遵循1.极性相似原则2.溶剂化原则

溶剂化是指溶剂分子对溶质分子产生的相互作用，当作用力大于溶质分子的内聚力时，便使溶质分子彼此分开而溶于溶剂中。如极性分子和聚合物的极性基团相互吸引而产生溶剂化作用，使聚合物溶解。

3.溶解度参数原则。

即如果溶剂的溶解度参数和聚合物的溶解度参数相近或相等时，就能使这一聚合物溶解35溶剂选择的三条通用规律可遵循141③晶型的影响多晶型：晶型不同，晶格能不同。

熔点、溶解速度、溶解度不同。无定型：无结晶结构，自由能大伪多晶型：结晶过程中，溶剂分子进入晶格----溶剂化物36③晶型的影响多晶型：晶型不同，晶格能不同。142④粒子大小的影响增加难溶性药物溶解度方法——微粉化难溶性药物：微粒在100nm以下时，溶解度随粒径减小而增加注37④粒子大小的影响增加难溶性药物溶解度方法——微粉化难溶性143⑤温度的影响温度：取决于溶解过程是吸热还是放热吸热过程ー溶解度随温度升高而升高放热过程ー溶解度随温度升高而降低38⑤温度的影响温度：144⑥pH与同离子效应1.pH：多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类2.同离子效应：药物的解离型或盐型是限制溶解的组分时39⑥pH与同离子效应1.pH：多数药物为有机弱酸、弱碱及145⑦混合溶剂的影响如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。潜溶：在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中出现极大值，这种现象称为cosolvency，这种溶剂称为潜溶剂（cosolvent）40⑦混合溶剂的影响如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组146⑧添加物的影响加入增溶剂：solubilization系指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程加入助溶剂：Hydrotropy系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（水）中的溶解度。41⑧添加物的影响加入增溶剂：加入助溶剂：1471.助溶剂可溶于水2.多为低分子化合物（不是表面活性剂）3.可与药物形成络合物例：加入碘化钾配制5%含碘水溶液助溶剂421.助溶剂可溶于水助溶剂148

常用助溶剂二种类型⑴某些有机酸及其钠盐

如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等⑵酰胺类化合物

如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等一般根据药物性质，选用与其能形成水溶性络合物、复盐或缔合物的物质43常用助溶剂二种类型一般根据药物性质，选用与其能形149表3常见的难溶性药物与其应用的助溶剂Table3Commonuseddrugsofpoorsolubilityandtherelevanthydrotrope药物助溶剂碘碘化钾，聚乙烯吡咯烷酮咖啡因苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸钠，枸橼酸钠，烟酰胺可可豆碱水杨酸钠，苯甲酸钠，烟酰胺茶碱二乙胺，其他脂肪族胺，烟酰胺，苯甲酸钠盐酸奎宁乌拉坦，尿素核黄素苯甲酸钠，水杨酸钠，烟酰胺，尿素，乙酰胺，乌拉坦安络血水杨酸钠，烟酰胺，乙酰胺氢化可的松苯甲酸钠，邻、对、间羟苯甲酸钠，二乙胺，烟酰胺链霉素蛋氨酸，甘草酸红霉素乙酰琥珀酸酯，Vc新霉素精氨酸44表3常见的难溶性药物与其应用的助溶剂药物助溶剂1501具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂solubilizer2被增溶的物质称为增溶质solubilizates3每1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量增溶相关概念451具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂solubilize151

形成“胶束”胶束的内部与周围溶剂的介电常数不同增溶的原理？？？46形成“胶束”胶束的内部与周围溶剂的介电常数不同增溶的原152常用的增溶剂：聚山梨酯类(Polysorbate，商品名为吐温,Tween)、氧乙烯脂肪酸酯类(商品名为卖泽，Myrij)等。47常