ARB在DN的应用课件

四川省医学科学院、四川省人民医院老年内分泌科主任医师教授

中国老年学会老年医学委员会内分泌代谢专家委员会常委中国中西医结合内分泌专业委员会委员四川省中西医结合内分泌（糖尿病）专业委员会主任委员

四川省内分泌、糖尿病专业委员会常委

四川省慢性病防治专家委员会糖尿病组副组长

四川省糖尿病协会理事，美国糖尿病学会会员

中国糖尿病杂志编委、实用医院临床杂志编委、

中华临床医师杂志审稿委员等职

陈树ARB在2型糖尿病肾病患者中的应用

四川省医学科学院四川省人民医院

陈树1)WenyingYangetal.NEnglJMed2010:362:1090-11012)中国2型糖尿病防治指南。中华内分泌与代谢杂志.2008;24(2)3)中国14省市糖尿病和代谢综合征得患病率调查4）Jama2013linguang中国糖尿病患病率迅速增长调查年份糖尿病发病率%201211.4%糖尿病肾病的流行病学2型DM中DN发生率约20%，严重性仅次于心脑血管病美国1996年资料：在终末期肾功能衰竭(ESRF)患者中DN占首位，为36.39%*1997年中国DN约占ESRF的5%**，目前这个数字还在升高，一些资料表明已上升至16％1型DM约有40%死于DN尿毒症*USRD(美国肾脏数据统计源),**EDTA(欧洲肾透析移植学会)，DN：糖尿病肾病ESRF：终末期肾功能衰竭糖尿病是导致全球慢性肾脏病流行的主要病因JunM,etal.ContribNephrol.2011;170:196-208患病率：指某特定时间内总人口中,曾患有某病(包括新、旧病例)所占的比例发病率:在一定期间内,一定人群中某病新病例出现的频率患病率发病率

研究对象：上海市区年龄≥30岁的2型糖尿病患者，n=1009LuB,etal.JDiabetes&itsComplications.2008.96-103中国2型糖尿病患者中合并慢性肾脏病的比例可达64%

16Whaley-ConnellA,etal.Cardiorenal

Med.2011;1(1):45-52心血管事件(%)4035302520151050无CKDCKD15.522.027.139.5无糖尿病

糖尿病

糖尿病及慢性肾脏病均显著增加心血管事件风险DN的临床表现高血压蛋白尿（可能为无症状性）肾病综合症进行性肾衰合并症（心、脑、眼底）尿白蛋白排泄量正常微量白蛋白尿大量白蛋白尿终末期肾病死亡糖尿病肾病发展的过程。箭头代表各阶段之间的转换，向回的箭头表示患者可以停留在此阶段一段较长的时间。指向‘死亡’的箭头的宽度代表在此糖尿病肾病阶段患者发生死亡的可能性。糖尿病肾病的临床特征DN分期（Mogensen

）I期II期III期V期IV期肾小球高滤过和肾脏肥大期

GFR约150ml/min

无明显组织病理学损害

正常白蛋白尿期,UAER<20µg/min或<30mg/24h

GFR增高或正常约130~150ml/minGBM开始增厚和系膜基质增加

早期DN,微量白蛋白尿期,UAER≥20µg/min≥30mg/24h

GFR大致正常约130ml/min

GBM增厚和系膜基质增加明显,部分小球结节性硬化

临床DN,大量白蛋白尿期,UAER≥200µg/min或≥0.5g/24hGFR明显下降约60～130ml/min结节性肾小球硬化,毛细血管腔闭塞,肾小动脉硬化、玻璃样变,肾小球部分毁损ESRD期（尿毒症期）

GFR呈进行性下降，晚期<10ml/min大量蛋白尿，肾小球广泛硬化、毁损

PrimarySecondaryTertiaryDNPrevention引发糖尿病肾病的危险因素血糖控制不良高血压糖尿病病程高蛋白摄入高血压的家族史血脂异常心血管疾病的家族史吸烟糖尿病肾病病理特征肾小球血流动力学紊乱肾脏肥大肾小球、肾小管细胞体积增大ECM积聚肾小球、肾小管基底膜增厚肾间质容量增大肾小球硬化、肾小管—间质纤维化糖尿病肾病发病机制确切发病机制至今未明可能有相互关联的多种因素参与肾血流动力学改变：高灌注、高内压、高滤过蛋白质非酶糖化多元醇旁路激活细胞因子：NO、ET、IL-1、IL-6、TNF、PDGF、IGF、TGF-血脂代谢异常遗传因素糖尿病早期高灌注原因ANP蛋白糖基化早期产物↑NO↑PKC管球反馈异常入球、出球小动脉壁障碍PGC过高的结果蛋白尿肾内RAS被激活细胞因子、生长因子启动PKC激活与糖尿病肾病诱导早期高滤过促进肾小球毛细血管基底膜增厚及ECM进行性积聚增加肾小球毛细血管通透性--导致蛋白尿诱导细胞增植及血管再生AngII血流动力学作用

蛋白尿肾小球高滤过肾小球系膜细胞收缩肾小球滤过屏障孔径增大增加滤过膜硫酸肝素糖蛋白转运率刺激肾小球毛细血管内皮细胞分泌vWF及VPF

增加肾小球毛细血管通透性

AT1AT2

受体不同的介导作用血管收缩醛固酮分泌水钠潴留刺激生长对抗凋亡促进纤维化促进血栓形成促氧化作用 血管舒张抑制生长促进凋亡?纤维化?血栓形成?氧化还原作用 AT1

受体AT2

受体单核细胞吸附－MCP-1活化CD11b/18表达造血内皮细胞内皮细胞功能障碍单核细胞黏附ICAM-1VCAM-1凋亡生长因子细胞因子VSMC收缩增生移动凋亡细胞因子生长因子基质金属蛋白酶脂质氧化ox-LDLLox-1表达凝血PAI-1tPAAT1受体氧化应激斑块形成内皮细胞功能障碍斑块破裂－血栓血管紧张素II在器官损害中的中心作用GFR蛋白尿醛固酮释放肾小球硬化AIIAT1

受体动脉粥样硬化*血管收缩血管肥厚内皮功能障碍左心室肥厚纤维化重构细胞凋亡脑卒中死亡*Preclinicaldata.LV=leftventricular;MI=myocardialinfarction;GFR=glomerularfiltrationrate.高血压心力衰竭心肌梗死肾衰竭1型糖尿病10年时高血压发生率5%，20年30%，40年70%，而无糖尿病肾病者几乎不发生高血压，伴白蛋白尿者，血压均明显高于无白蛋白尿者，且随蛋白尿增多而增高。2型糖尿病被诊断时即有40%伴高血压，且有半数无白蛋白尿。高血压常伴有肥胖，且预示将有心血管病变。高血压是糖尿病肾病进展高危因素高血压促进DN进展机制肾血管自身调节功能紊乱致肾小球高压肾小球入球小动脉对AngII反应性下降肾小球入球小动脉平滑肌本身GLUT4转位异常，血压轻度升高即可发生严重高滤过

AngⅡ与高糖协同作用可能机制协同刺激TGF产生协同刺激PDGF产生共同刺激PAI-1产生，抑制细胞内蛋白酶共同诱导细胞外基质的产生共同抑制NO合成酶及cGMP产生共同增加细胞内PKC活性共同促进近端肾小管GluT1表达和活性结构重塑压力性作用非压力依赖性作用ROS趋免疫炎症作用细胞周期改变代谢性作用PAI-1产生增加粘附因子细胞因子化学趋化因子生长因子其他VPFAngII心衰LVHMI卒中肾小球硬化小管间质纤维化高血压及靶器官损害的根本原因是血管的病变UnderwrittenbyNovartis.2005AnatomicaltravelogueInc.JaniBetal.PostgradMedJ2006;82:357-62.CameronJDetal.DiabetesCare2003;26:2133-8.正常老化

5岁25岁50岁75岁

疾病状态加速老化动脉随年龄增长逐渐硬化；糖尿病或高血压等疾病状态会减少动脉的弹性并加速动脉硬化进程；糖尿病患者的动脉比非糖尿病患者平均提早老化10年；UKPDS：严格降压比强化降糖的意义更大严格降压比强化降糖对心血管事件的影响0-10-20-30-40-50%*****

P<0.05ascomparedtotightglucosecontrol与强化血糖控制相比，P<0.05TightGlucoseControl强化血糖控制TightBPControl严格血糖控制中风Stroke任何血糖病终点ANYDiabeticEndpoint糖尿病死亡DMDeath微血管并发症MicrovascularComplications糖尿病肾病的治疗降低血压控制血糖阻断RASDN血压控制标准BP<140/85mmHg（CDS）BP<140/90mmHg(ADA)

RASB延缓肾衰进程的应用

早期应用.

ACEI/ARB剂量大于降压剂量.

联合应用可能有更好的临床表现.

应当合并LPD及限盐饮食.

厄贝沙坦300/HCTZ25治疗12周后的血压控制率及有效率94.787.7010203040506070809010024-hours(SBP降低>5mmHg)24-hours(DBP降低>5mmHg)%降压有效率45.670.20102030405060708090100诊所血压(BP<140/90)%血压控制率动态血压监测

(白天BP<135/85)CocaAetal.ClinTher2003;25:2849-64.血压靶器官损害心血管事件心血管病的进程VolpeM,2007左室肥厚在降低血压的同时，以ABR为主的治疗无论对高血压的最终终点还是中间环节均显示出优势在对糖尿病肾病患者的研究中，以ABR为主的治疗显示出在降低血压的同时具有改善主要终点的优势IDNTIRMA2MARVALVolpeM,2006安博维vs.阿替洛尔 p=0.024安博维 p<0.001阿替洛尔 p<0.001-20-15-10-5012周2448安博维阿替洛尔12周2448左心室重量指数(%)-9%-1%-4%-5%-8%-16%MalmqvistK,etal.JHypertens2001:19(6);1167–76在血压下降达到相似程度的情况下，安博维降低左心室重量指数的作用优于阿替洛尔-20-15-10-5012周244812周2448DBP下降(%)-9%-12%-18%-11%-13%-16%安博维阿替洛尔SILVHIATrial降压药临床试验中的糖尿病发生率:

荟萃分析

ElliottWJ,etal.Lancet2007;369(9557):201-7降压治疗应考虑那些因素？血压靶器官损害和相应的生物指标物(LVH,LVD,微量白蛋白尿,IMT,超敏C反应蛋白)代谢效应糖尿病卒中心肌梗塞肾功能衰竭充血性心衰耐受性AdaptedfromVolpeMetalJHypertens.2007心血管和肾脏保护：ARBs的作用不仅仅是控制血压高血压内皮功能紊乱新发糖尿病和代谢综合症心血管和肾脏保护蛋白尿加剧和肾脏损害心脏和结构改变BP-依赖效应AII-介导效应AII-介导效应VolpeM,etal.IntJCardiolPract2007;inpressARB在DN应用中的作用延缓DN进展减少蛋白尿逆转蛋白尿保存GFR作用不依赖血压降低早期应用治疗安全耐受好降压治疗：

2003年2012年首选药物亚临床器官损害

LVH

ACEI，ARB，CA

无症状动脉粥样硬化 CA，ACEI

微量白蛋白尿 ACEI，ARB

肾功能不全 ACEI，ARB临床情况

ISH(老年人) 利尿剂，CA

代谢综合征 ACEI，ARB，CA

糖尿病 ACEI，ARB

妊娠 CA，甲基多巴，BB

黑人 利尿剂，CA

青光眼 BB

ACEI诱发的咳嗽 ARB卒中病史 任何一种降压药物

心梗病史 BB，ACEI，ARB

心绞痛 BB，CA

心衰 利尿剂，BB，ACEI，ARB

醛固酮拮抗剂

房颤

复发/预防 ARB，ACEI

永久性 BB，非二氢吡啶类钙拮抗剂

快速型心律失常 BB

ESRD/蛋白尿 ACEI，ARB，袢利尿剂

外周动脉疾病 CA

欧洲高血压协会:

糖尿病患者的抗高血压治疗

下列情况ATII拮抗剂作为治疗首选对于血压正常/升高的T2DM患者,单药能使血压达标的,首先尝试药物应该RASB.T1DM/T2DM无论血压如何,有微量白蛋白尿时,应采取降压治疗,特别是RASB.AdaptedfromGuidelinesCommitteeJHypertens2003;21:1011–1053.ADA治疗指南推荐：

T2DM高血压首选AT1A类药物“Inthetreatmentofalbumin