生物药物概述

第一页，共六十四页。

生物制药工艺学主讲：宇光海带着这些？我们开始来学习：第二页，共六十四页。《生物制药工艺学》教学内容

1．生化制药与微生物制药工艺；2．生物技术药物与生物制品制造工艺；3．相关生物医药产品生产工艺。课程含三大部分内容：（1）基础篇：生物制药工艺技术基础；（2）技术篇：生物分离工程技术；（3）品种篇：重要生物药物制造工艺。第三页，共六十四页。

《生物制药工艺学》教学目标

（1）学习生物制药工艺原理；工艺过程与条件控制；生物药物提取与纯化的方法。（2）各类生物药物的来源、结构、性质与临床用途。（3）掌握重要的生化药物制造工艺、微生物药物制造工艺和生物制品制造工艺。第四页，共六十四页。第五页，共六十四页。教学大纲教学内容学时周次第一章生物药物概述21第二章生物制药工艺技术基础

41-2第三章生物材料的预处理和液固分离

22第四章萃取法分离原理33第五章固相析出分离法

23-4第六章吸附分离法

24第七章凝胶层析34-5第八章离子交换法

35-6第九章亲和层析

26第十章生化药物制造工艺36-7第十一章微生物药物制造工艺

27第十二章生物制品制造工艺28总计308第六页，共六十四页。考试与考察成绩评定办法课程成绩（100%）＝考试成绩（80%）+平时成绩（20%）平时成绩=实验成绩+课堂出勤考核课堂出勤考核：以百分制，5次点名，每旷课一次减20分，旷课3次以上，无出勤成绩题目类型、考核方法基本题型：课程在试卷中采用的基本题型有名词解释、填空、判断、问答题、选择题、计算题、综合分析题等。考试方式为笔试。第七页，共六十四页。《生物制药工艺学》参考书吴梧桐：中国药科大学《生物制药工艺学》第二版《实用生物制药学》《现代生化药学》第八页，共六十四页。天津大学，孙彦教授的《生物分离工程》分离单元操作介绍详尽，侧重模型的工程计算第九页，共六十四页。熊宗贵：沈阳药科大学，微生物药物研究《生物技术制药》，高等教育出版社，1999

褚志义：上海医科大学，教授，生物合成药物《生物合成药物学》，化学工业出版社，2000.第十页，共六十四页。4．马清钧：军事医学科学院生物工程研究所《生物技术药物》，中国医药科技出版社

“人重组白细胞介素-2”,1994年6月获得国家一类新药证书和试生产文号.曾获得全国科技大会重大成果奖及国家科技进步一等奖，并多次获得军队科技进步二等奖和三等奖。第十一页，共六十四页。5．陈代杰：上海医药工业研究院研究员《微生物药物学》，华东理工大学出版社6．王军志：中国药品生物制品检定所副所长《生物技术药物研究开发和质量控制》，科学出版社，2002年第十二页，共六十四页。杂志1中国抗生素杂志2药物生物技术3生物工程学报4中国生化药物杂志5中国医药工业杂志第十三页，共六十四页。第一章生物药物概论

IntroductionofBiopharmaceutics

第一节药物的定义药品的定义？第十四页，共六十四页。第十五页，共六十四页。

第一章生物药物概论

IntroductionofBiopharmaceutics

1．药物

Medicine(remedy)

用于预防、治疗或诊断疾病或调节机体生理功能、促进机体康复保健的物质，有4大类：预防药、治疗药、诊断药和康复保健药。2．药品

Drug

直接用于临床的药物产品，是特殊商品。药品应规定有适应症、用法与用量和疗程，说明毒副反应，还要有使用有效期，过期药品不准使用。第十六页，共六十四页。药物的分类？三大药源？第十七页，共六十四页。3．中国的三大药源：中国药典2005年版分一部、二部和三部。药典一部收载药材及饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等；药典二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料等；药典三部收载生物制品，首次将《中国生物制品规程》并入药典。化学药中药生物药生化药物微生物药物生物制品{第十八页，共六十四页。药物分类与三大药源第十九页，共六十四页。

生物药物Biopharmaceutics是以生物体、生物组织或其成份为原料（包括组织、细胞、细胞器、细胞成分、代谢、排泄物）综合应用生物学、物理化学与现代药学的原理与方法加工制成的药物。第二十页，共六十四页。第二十一页，共六十四页。生物是奥妙的水蛭（俗称蚂蝗）→水蛭素：抗凝血

苍蝇→抗菌肽第二十二页，共六十四页。1.重组DNA药物2.基因药物生物技术药物3.天然生物药物生化药物微生物药物海洋药物4.合成半合成生物药物人生长素人胰岛素干扰素表皮生长因子抗癌药物“今又生”(重组人p53腺病毒注射液,深圳赛百诺基因技术有限公司)肝素尿激酶香菇多糖维生素氨基酸抗生素氨基酸半合抗第二十三页，共六十四页。第一节生物药物的研究范围一、生物药物的发展简史1.传统生物制药技术阶段（Traditionalbiopharmaceutics）指从生物材料粗加工制成粗制剂阶段。（1）公元4世纪葛洪《肘后良方》

—海藻治瘿病（2）公元631～682，孙思邈羊肝治“雀目”（3）神农，用蟾酥治疗创伤第二十四页，共六十四页。2.近代生物制药发展阶段（RecentBiopharmaceutics）第二十五页，共六十四页。（1）脏器制药与微生物制药时期20世纪20年代：胰岛素、甲状腺素、EFA（essentialfattyacids）、VitC20世纪40年代：青霉素20世纪50年代：皮质激素、垂体激素20世纪60年代：酶制剂、维生素（2）生化制药工业时代

60年代后，生物分离工程技术与设备广泛应用。生化产品达600多种。生物分离工程技术是这一阶段的技术基础！第二十六页，共六十四页。3.现代生物制药阶段

（ModernBiopharmaceutics）

第二十七页，共六十四页。现代生物制药阶段:特点是以基因工程为主导，包括细胞工程、发酵工程、酶工程和组织工程为技术基础。1982.10重组Ins（人胰岛素）上市，迄今已有166多种生物技术药物投放市场，369种进入三期临床，760多种进入I-II期，2600多种处于临床前研究。第二十八页，共六十四页。

第二节

生物药物的性质与类别一、生物药物的特性（CharacterizationofBiopharmaceutics）（一）药理学(pharmacology)特性：1、活性强:体内存在的天然活性物质。2、治疗针对性强,基于生理生化机制。3、毒副作用一般较少，营养价值高。4、可能具免疫原性或产生过敏反应。第二十九页，共六十四页。(二)、理化特性：1.含量低、杂质多、工艺复杂、收率低、技术要求高；2.组成结构复杂，具严格空间结构，才有生物活性。对多种物理、化学、生物学因素不稳定。3.活性高，有效剂量小，对制品的有效性，安全性要严格要求（包括标准品的制订）。第三十页，共六十四页。现代生物药物分四大类：

（1）重组DNA药物（又称基因工程药物）（2）基因药物：以遗传物质DNA、RNA为物质基础制造的药物。（一般把采用DNA重组技术或单克隆抗体技术或其他生物技术制造的蛋白质、抗体或核酸类药物统称为生物技术药物(biotechdrug)，在我国又统称为生物制品。）

（3）天然生物药物（4）合成或半合成生物药物第三十一页，共六十四页。第三十二页，共六十四页。二、生物药物的类别（一）天然生物药物1．微生物药物microbialmedicine（1）抗生素（2）酶抑制剂（3）免疫抑制剂fk506第三十三页，共六十四页。酶抑制剂举例血管紧张素转化酶抑制剂——脯氨酸衍生物卡托普利第三十四页，共六十四页。2．生化药物（含海洋药物）（1）氨基酸类药物（2）多肽类药物（3）蛋白质类药物（4）酶类药物（5）辅酶类药物（6）核苷酸与核酸类药物（7）多糖类药物（8）脂类药物第三十五页，共六十四页。氨基酸类药物主要有谷氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、精氨酸、半光氨酸、苯并氨酸、苏氨酸和色氨酸。单剂复方：①水解蛋白注射液②复方氨基酸注射液：氨基酸与右旋糖酐或乙烯吡咯配伍而成的血浆替代品③要素膳第三十六页，共六十四页。多肽类药物特点：具有一定构象，坚固性不如蛋白质，构象的浮动性很大，在几种构型中摆动，或在发挥某种生物功能时才出现某种构象。体内浓度低活性高举例：下丘脑激素胰泌素、胃泌素舒缓激肽抑肽酶：广谱蛋白酶抑制剂，治疗急性胰腺炎脑啡肽、内啡肽、睡眠肽、记忆肽第三十七页，共六十四页。蛋白质药物单纯蛋白质：人白蛋白、丙种球蛋白、胰岛素、生长素……结合蛋白类（糖蛋白、脂蛋白、色蛋白）：胃膜素、促甲状腺素、干扰素均为糖蛋白第三十八页，共六十四页。酶类药物①助消化：蛋白酶、胰酶、凝乳酶、纤维素酶、麦芽淀粉酶②消炎酶类:溶菌酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、胰DNA酶、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶③心血管疾病治疗酶：弹性蛋白酶降血脂、激肽释放酶降压；尿激酶、链激酶、纤溶酶及蛇毒溶栓酶第三十九页，共六十四页。④抗肿瘤酶类：L-门冬酰胺酶用于治疗淋巴肉瘤和白血病⑤其它酶类：SOD用于治疗风湿性关节炎和放射病……第四十页，共六十四页。辅酶类药物作用：在酶促反应中起着递氢、递电子或基团转移作用NAD、NADP、FMN、FAD、辅酶Q酶蛋白+辅酶（辅因子）=全酶才有活性！辅因子工程！（文章）！保健、美容第四十一页，共六十四页。核苷酸与核酸类药物①核酸类：动物肝脏提取的RNA制品对于治疗慢性肝炎有一定疗效②多聚核苷酸：干扰素诱导剂如多聚胞苷酸、多聚次黄苷酸③核苷酸核苷衍生物：抗代谢药物：5-氟尿嘧啶：是胸腺嘧啶合成酶TS抑制剂6-巯基嘌呤：渗入DNA扰乱正常复制第四十二页，共六十四页。脂类药物①磷脂类②多价不饱和脂肪酸和前列腺素③胆酸类④胆固醇第四十三页，共六十四页。多糖类药物肝素：很强的抗凝作用硫酸软骨素A、类肝素降血脂真菌多糖具有抗肿瘤、增强免疫的作用第四十四页，共六十四页。

（三）生物技术药物（新生物制品）1.DNA重组药物（DNArecombinantmedicine）－基因工程与蛋白质工程药物（1）细胞因子干扰素(IFN)类药物（2）细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子（3）造血功能药物（4）生长因子类药物（5）重组蛋白和多肽类激素（6）心血管病治疗剂与酶制剂（7）重组疫苗与治疗性抗体基因工程(geneticengineering)

是将不同来源的基因(DNA分子)，按预先设计的蓝图，在体外构建杂种DNA分子，然后导入活细胞，以改变生物原有的遗传特性、获得新品种、生产新产品。蛋白质工程(proteinengineering)是利用基因工程手段，包括基因的定点突变和基因表达对蛋白质进行改造，以期获得性质和功能更加完善的蛋白质分子。第四十五页，共六十四页。2.基因药物（genemedicine）(1)基因治疗(2)反义核酸药物(p10;反义药物表1-2）第四十六页，共六十四页。基因治疗药物——“今又生”“今又生”是由深圳市赛百诺基因技术有限公司研制成功的、拥有自主知识产权的一类新药，获得了国家食品药品监督管理局颁发的新药证书、准字号生产批文、药品GMP证书，是世界首个获准上市的基因治疗药物。今又生是肿瘤基因治疗药物，由正常人肿瘤抑制基因p53和改构的5型腺病毒基因重组而成。前者是今又生发挥肿瘤治疗作用的主体结构，后者主要起载体作用，携带治疗基因p53进入靶细胞内发挥作用。第四十七页，共六十四页。基因治疗药物——“今又生”其本质是利用腺病毒和人p53基因拼装得到的重组病毒。人的P53蛋白对高危癌前病变的DNA损伤（如FOS基因损伤）可直接或通过调控其他途径进行修复，使其恢复正常；对DNA损伤无法修复的细胞，P53蛋白则诱导其进入冬眠状态或细胞凋亡，预防细胞癌变。第四十八页，共六十四页。第三节生物药物的发展与展望1．生物技术药物研究进入蛋白质工程药物时代

第一代重组药物：一级结构与功能和天然活性蛋白质完全一样；第二代重组药物：对天然产物表达物进行简单修饰，如PEG？化或糖基化；第三代重组药物时代：蛋白质工程药物，在DNA水平上，合理设计、改造、创制新型治疗蛋白。目的是提高活性；减少或消除毒副作用；提高体内外稳定性；产生新的功能特性。

第四十九页，共六十四页。人胰岛素（Insulin）猪胰岛素牛胰岛素赖脯人胰岛素（礼来公司、速效Ins,lispro）

门冬胰岛素（诺和诺德公司、速效Ins,aspart）

甘精胰岛素

(安万特公司、长效Ins,glargine)地特胰岛素(诺和诺德公司、长效Ins）

B30A8;A10;B30

B28;B29B28A21;B31;B32B30去除；B29修饰

第五十页，共六十四页。3DStructureofInsulin胰岛素二聚体（dimer）胰岛素六聚体（hexamer

）第五十一页，共六十四页。第五十二页，共六十四页。2.治疗性抗体发展迅猛

FDA已批准17种治疗性抗体，在抗肿瘤、治疗风湿性关节炎，防止感染、抗血小板凝集等方面疗效突出。在369种进入临床试验的生物技术药物中有75种是抗体类产品，预计2008年会有17种上市。如抗TNFα嵌合抗体，TNFα-R-Fc融合蛋白。肿瘤坏死因子-α

第五十三页，共六十四页。抗体结构示意图第五十四页，共六十四页。第五十五页，共六十四页。第五十六页，共六十四页。3.哺乳动物细胞表达产物所占比重快速增加

FAD已批准79种创新生物技术药物：酵母表达产品8种，E.coli表达产品18种，动物细胞表达系统53种（包括抗体、酶、凝血因子）如：TNKase(组织纤溶酶原激酶）；EPO（促红细胞生成素)

第五十七页，共六十四页。4、RNA干涉（RNAi）广泛应用定义:

是指在生物体细胞内，dsRNA(双链RNA)引起同源mRNA的特异性降解，因而抑制相应基因表达的过程。是一种转录后水平的基因沉默生物体内普遍存在抵御外在感染的重要保护机制。

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