2022年医学专题-肺癌分类与分子靶点02

肺癌(fèiái)组织学分类与分子靶点

郑州大学第二附属(fùshǔ)医院肿瘤科张中冕第一页，共四十一页。既往(jìwǎnɡ)肺癌的组织学分类

小细胞肺癌(SCLC)燕麦细胞型复合型非小细胞肺癌(NSCLC)鳞癌腺癌(xiànái)大细胞癌腺鳞癌肉瘤样癌其他第二页，共四十一页。腺癌(xiànái)是一种具有腺样分化或粘液分泌的恶性上皮肿瘤，表现为腺泡状、乳头状、细支气管肺泡性或实性伴有粘液的生长(shēngzhǎng)方式，或者上述表现混合存在是目前肺癌发病率最高的

类型约占40-50％第三页，共四十一页。鳞状细胞(xìbāo)癌是一种起源于支气管上皮的变型角化和/或细胞间桥的恶性上皮肿瘤(zhǒngliú)。这些特征随分化程度的不同而变化，在分化良好的肿瘤(zhǒngliú)中明显，而在分化较差的肿瘤(zhǒngliú)中不显著占肺癌的比例为20-30％绝大多数由吸烟引起第四页，共四十一页。IASLC/ATS/ERS肺腺癌(xiànái)的分类（2011年）浸润(jìnrùn)前病变非典型腺瘤性增生原位腺癌（≤3cm原来的BAC）

非黏液性黏液性黏液/非黏液混合性微浸润性腺癌（≤3cm贴壁状为主的肿瘤，浸润灶≤5mm）

非黏液性黏液性黏液/非黏液混合性第五页，共四十一页。

浸润性腺癌(xiànái)

肺腺癌，以鳞屑样生长方式为主（之前(zhīqián)的非粘液性BAC)肺腺癌，以腺泡样生长方式为主肺腺癌，以乳头状生长方式为主肺腺癌，以微乳头状生长方式为主肺腺癌，以实性生长方式为主

（透明细胞腺癌、印戒细胞癌）

变异型

浸润性黏液型腺癌（之前的黏液型BAC）胶样型腺癌（包括黏液性囊腺癌）胎儿型腺癌肠型腺癌

第六页，共四十一页。精炼(jīngliàn)诊断NSCLC-NOS第七页，共四十一页。第八页，共四十一页。第九页，共四十一页。肺癌小标本：鉴别(jiànbié)诊断以减少NSCLCNOS第十页，共四十一页。第十一页，共四十一页。小标本(biāoběn)活检及细胞学分类2004年WHO分类IASLC/ATS/ERS的最新分类腺癌混合性腺泡样乳头状实性清晰呈现腺癌的形态学表现：腺癌，描述可辨别的呈现类型（包括未包括在2004年WHO分类中的微乳头状腺癌）Comment：若为单纯的鳞屑样生长——注意在这个小标本中，不能排除存在浸润成分细支气管肺泡癌（非粘液型）腺癌伴鳞屑样生长型（若为单纯性，需注意：不能排除存在浸润成分）细支气管肺泡癌（粘液型）粘液型腺癌（描述呈现的类型）胎儿型腺癌伴胎儿型粘液型（胶样）腺癌伴胶样型印戒细胞腺癌伴（描述呈现的类型）及印戒细胞特征透明细胞腺癌伴（描述呈现的类型）及透明细胞特征在2004年WHO的分类中无对应——绝大多数为实性腺癌无腺癌的形态学表现（特殊染色支持）：非小细胞癌，支持腺癌TravisWD,etal.JThorOncol2011;6(2):244-285.第十二页，共四十一页。手术(shǒushù)切除标本中肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分类肺腺癌(xiànái)浸润(jìnrùn)前病变浸润性腺癌微浸润腺癌（≤3cm，以鳞屑样生长方式为主且浸润≤5mm）浸润性腺癌变异型非典型腺瘤样增生原位腺癌（≤3cm，之前的BAC）非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型以鳞屑样生长方式为主（浸润>5mm，之前的非粘液型BAC）以腺泡样生长方式为主以乳头状生长方式为主以微乳头状生长方式为主以实性生长方式为主伴粘蛋白产生浸润性粘液型腺癌（之前的粘液型BAC）胶样型腺癌胎儿型腺癌（低级别、高级别）肠型腺癌非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型TravisWD,etal.JThorOncol2011;6(2):244-285.第十三页，共四十一页。鳞屑(línxiè)样生长方式第十四页，共四十一页。肺腺癌，以鳞屑样生长(shēngzhǎng)方式为主第十五页，共四十一页。肺腺癌，乳头样、微乳头样生长(shēngzhǎng)方式第十六页，共四十一页。MUC1＋第十七页，共四十一页。肺腺癌，腺泡样生长(shēngzhǎng)方式第十八页，共四十一页。腺癌(xiànái)组织学亚型与分子学相关性的探索主要的组织学亚型分子学特征CT扫描表现相关的基因信号通路非粘液性AIS及MIATTF-1+(100%)EGFR突变不吸烟者：10-30%KRAS突变吸烟者：10-30%GGN，部分实体性结节未知鳞屑样(非粘液性)TTF-1+(100%)EGFR突变不吸烟者：10-30%EGFR扩增：20-50%KRAS突变吸烟者：10%BRAF突变：5%部分实体性结节GGN或实体性结节低细胞周期刺激乳头状TTF-1+(90-100%)EGFR突变：10-30%EGFR扩增：20-50%KRAS突变：3%(缺乏KRAS)ERBB2突变：3%p53突变：30%BRAF突变：5%实体性结节低细胞周期刺激高EGFR高notchAIS，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录(zhuǎnlù)因子TravisWD,etal.JThoracOncol2011;6(2):244-285.第十九页，共四十一页。腺癌(xiànái)组织学亚型与分子学相关性的探索主要的组织学亚型分子学特征CT扫描表现相关的基因信号通路腺泡样TTF-1+或—KRAS突变在吸烟者中(20%)EGFR突变<10%不吸烟者EGFR扩增：10%EML4/ALK易位：>5%P53突变：40%实体性结节高PDG低EGFR低血管新生微小乳头状KRAS突变(33%)EGFR突变(20%)BRAF突变(20%)未知未知AIS，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮(biǎopí)生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子TravisWD,etal.JThoracOncol2011;6(2):244-285.第二十页，共四十一页。实性腺癌(xiànái)伴粘液第二十一页，共四十一页。第二十二页，共四十一页。腺癌组织学亚型与分子(fēnzǐ)学相关性的探索主要的组织学亚型分子学特征CT扫描表现相关的基因信号通路实体性TTF-1(70%)MUCI阳性KRAS突变吸烟者：10-30%EGFR突变不吸烟者：10-30%EGFR扩增：20-50%EML4//ALK易位>5%p53突变：50%LRPIB突变INHBA突变实体性高细胞周期刺激高血管新生高JAK-STAT低notch浸润型粘液性腺癌TTF-1(0-33%阳性)KRAS突变：80-100%无EGFR突变MUC5+MUC6+MUC2+实变，充气支气管征；较GGO少见未知AIS，原位腺癌(xiànái)；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子TravisWD,etal.JThoracOncol2011;6(2):244-285.第二十三页，共四十一页。第二十四页，共四十一页。肺腺癌病理(bìnglǐ)诊断标本取材的分类：手术切除标本、小活检及细胞学。

（约70%的肺癌是以小活检和细胞学为诊断(zhěnduàn)依据的）诊断注意事项：

不应在小活检或细胞学标本中作出AIS、MIA或大细胞癌的诊断。

(此类诊断须在对肿瘤进行全面取材基础上得出)。

第二十五页，共四十一页。肺腺癌新分类(fēnlèi)的描述

例如：

肺腺癌，以实性生长方式为主

10%呈腺泡样生长方式

5%呈乳头状样生长方式

※肿瘤成分(chéngfèn)只要达到5%就应在诊断中描述。

之前WHO分类中，仅当肿瘤成分（某一特殊生长方式）所占比例达到10%时才被视为一种构成成分，

第二十六页，共四十一页。

非小细胞(xìbāo)肺癌的分子靶点肿瘤细胞分子特征(tèzhēng)对临床获益有重要作用目前大量新的疗法在进行临床开发EML-ALKMetPI3K1.Sharma,etal.NatRevCancer2010非小细胞肺癌(fèiái)细胞株突变PDGFRPIK3CAALKMETROSEGFRERBB2BRAFMEK1KRAS第二十七页，共四十一页。

美国肺癌(fèiái)突变联盟Krisetal

第二十八页，共四十一页。KrisMG,etal.ASCO2011.AbstractCRA7506.

NSCLC单一突变(tūbiàn)驱动基因的发生率

（美国肺癌突变联盟

）Mutationfoundin54%(280/516)oftumorscompletelytested(CI:50%to59%)NomutationdetectedKRAS22%EGFR17%EML4-ALK7%Doublemutants3%BRAF2%PIK3CAHER2MEK1NRASAKT1METAMP第二十九页，共四十一页。#SingleMutationsALKALTBRAFEGFRHER2KRASMEK1METNRASPIK3CAALK(38)X1211AKT1(0)XBRAF(9)X1EGFR(89)X13HER2(3)XKRAS(114)X11MEK1(2)X11METAMP(3)XNRAS(2)XPIK3CA(6)X

97%突变(tūbiàn)基因相互排斥

（美国肺癌突变联盟）KrisMG,etal.ASCO2011.AbstractCRA7506.第三十页，共四十一页。T854AE884KL747SD761Y敏感性突变(tūbiàn)Sharma,etal.NatRevCancer2007表皮(biǎopí)生长因子受体的突变抗药性突变(tūbiàn)第三十一页，共四十一页。EML4-ALK

在NSCLC的基因(jīyīn)融合3～7%的非小细胞肺癌患者有EML4-ALK的基因融合1检测可用主要见于腺癌

(与表皮生长因子突变相互(xiānghù)排斥)2I/II期试验在crizotinib,口服

c-MET和ALK抑制剂选择性病人：

DCR=70%3个性化治疗非小细胞肺癌的远期潜力1.Koivunen,etal.ClinCancerRes20082.Shaw,etal.ASCO2009;3.Bang,etal.ASCO2010第三十二页，共四十一页。NSCLC基因突变(jīyīntūbiàn)人种之间的差异

EGFR突变(tūbiàn)

44.39K-ras突变7.125ALK-EML416.15

中国(zhōnɡɡuó)人（%）

高加索人（%）第三十三页，共四十一页。肺腺癌(xiànái)新的融合基因KIF5B-RET33岁，非吸烟，EGFR&KRAS&ALK均（-）新发现存在KIF5B-RET融合基因(jīyīn)表达肺腺癌发生率4.3%-8%第三十四页，共四十一页。ROS融合(rónghé)基因：FISHROS融合(rónghé)基因：IHC第三十五页，共四十一页。基因异常(yìcháng)基因定位鳞癌腺癌P5317p13.151%36%PI3KCA扩增3q26.333%6%SOX2扩增3q26.3-q27

23%非常罕见FGFR1扩增8p1222%1%PTEN突变(tūbiàn)

10q23.310%2%MET扩增7q31.3

3%-21%3%-21%PTEN缺失10q23.38%-20%8%-20%KRAS突变12p12.16%21%EGFRvⅢ突变

7p125%非常罕见肺鳞癌与腺癌基因(jīyīn)异常发生率对比（一）ClinCancerRes,2012;18:2443-51第三十六页，共四十一页。LKB1突变(tūbiàn)

19p13.35%23%DDR2突变

1q23.34%1%Her2过表达

17q11.2-q12,17q213%-5%5%-9%PI3KCA突变3q26.33%3%BRAF突变

7p342%1-3%EGFR突变

7p12<5%10%-15%AKT1突变

14q32.321%非常罕见MET突变7q31.11%2%Her2突变17q11.2-q12