组胺受体拮抗剂

关于组胺受体拮抗剂第1页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五2过敏（Allergy,AllergicReaction）2005年世界变态反应组织(WAO)公布了对30个国家进行的过敏性疾病流行病学调查结果:在这些国家的12亿总人口中，22%(2亿5千万人)患有IgE介导的过敏性疾病。美国过敏性疾病的发病率约为20％～40％，已成为美国第六大慢性疾病。欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为10％～20％英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2。世界卫生组织（WHO）把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”。第2页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五3

组胺Histamine过敏性疾病和消化道溃疡与体内的活性物质组胺有很大关系。组胺由L-组胺酸（Histidine）在L-组胺酸脱羧酶的催化下脱羧而成。NHNCH2CHNH2COOHL-组胺酸脱羧酶NHNCH2CH2NH2L-组胺酸组胺（互变异构）第3页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五4

受体H1受体H2受体H3受体

分布支气管和胃肠道平滑肌及其它广泛组织和器官胃及十二指肠壁细胞膜中枢神经系统

生理效应平滑肌收缩痉挛，毛细管扩张，出现红肿等激活腺苷酸环化酶，产生cAMP与钙离子激活胃壁细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶参与血压、心率和体温的控制组胺受体分类、分布和生理作用GPCRH1受体拮抗剂-----抗过敏药组胺 组胺H1受体H2受体××

平滑肌痉挛，红肿等过敏反应 分泌胃酸、胃蛋白酶H2受体拮抗剂-----抗溃疡药第4页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五5H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂与组胺竞争组胺受体，具有抗组胺作用。H1受体拮抗剂：与组胺竞争组胺H1受体，并能与H1受体结合，而不产生激活效应的物质。H1受体拮抗剂临床上用作抗过敏药。H2受体拮抗剂：与组胺竞争H2受体，具有抗组胺作用的药物。H2受体拮抗剂用作抗溃疡药。第5页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五6本章内容第一节抗过敏药一、组胺H1受体拮抗剂二、其它过敏介质与抗过敏药第二节抗溃疡药一、组胺H2受体拮抗剂二、质子泵抑制剂第6页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五74、其它肥粒大细细胞胞抗原

IgE

其它过敏介质抗过敏药分类：

1、组胺H1受体拮抗剂

2、其它过敏介质释放抑制剂

3、皮质激素类药物（本课程其它章节）过敏反应第一节抗过敏药组胺肝素蛋白组胺

H1受体磷脂酶Ga2+↑第7页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五经典的H1受体拮抗剂(第一代)非镇静作用的H1受体拮抗剂(第二代)组胺H1受体拮抗剂的构效关系

8一、组胺H1受体拮抗剂第8页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五9乙二胺类氨烷基醚类丙胺类三环类OOAr'NRNR'ArO

CH3NCH3Ar'CH

CH3NCH3

NPiperoxan

ArX

CH3NCH3YArAr'1933年，发现对组胺诱导的支气管痉挛有缓解作用，引起广泛兴趣。1.经典的H1受体拮抗剂(第一代)

意外发现第9页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五10SH3CONN N1.1乙二胺类

第一个有临床应用价值的乙二胺类改造后作用更强，副作用较少。第10页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五乙二胺结构可环化成哌嗪环，抗组胺活性好，作用时间较长：*

抗晕动作用作用强而持久，无镇静副作用，第二代抗组胺药。11第11页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五1.2氨烷基醚类H1受体拮抗剂：过敏；但中枢抑制显著：镇静、抗晕动、止吐。H1受体拮抗剂，中枢抑制作用降低。优映体：S(+).ER=30.H1受体拮抗剂，中枢抑制作用降低。优映体：RR(+).ERRR/RS=29.12*Ach?第12页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五盐酸苯海拉明性质：1.溶液呈弱酸性2.苯海拉明纯品对光稳定3.在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇 （不溶于水）和β-二甲氨基乙醇，水溶液混浊。用途：

苯海拉明为氨基醚类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药。也 用于晕动病的治疗。

13*第13页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五14电子等排N1.3丙胺类

NNNCl1949，对H1作用弱，但毒性低：治疗指数高。优映体S(+)。*α/β?第14页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五*15马来酸氯苯那敏（ChlorophenamineMaleate）化学名(±)-３-(对氯苯基)-N,N-二甲基-３-(２-吡啶基)丙胺马来酸盐,又名扑尔敏。(±)-γ-4-chlorophenyl-N,N-dimethyl-γ-2-pyridinepropylaminemeleate本品为H1受体拮抗剂,常用的抗过敏药。副作用有嗜睡、口渴、多尿。第15页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五16氯苯拉敏的理化性质

结构中存在于一个手性碳原子，其右旋体（S）的活性大 于左旋体（R）。

本品有升华现象，升华物有特殊晶形可作鉴定。 与枸缘酸－醋酐试液在水浴上加热，产生红色（叔胺）。 与苦味酸生成黄色沉淀（叔胺）。 在ｐＨ３～４的缓冲液中与溴化氰试剂反应，立即与苯胺生成橙黄色缩合物（吡啶环）。第16页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五17马来酸氯苯拉敏的合成路线NCH3Cl2,CCl4Na2CO3NCH2ClNH2.HCl200℃NCH2NH2(1)NaNO2,HCl(2)CuCl2,HClNCH2ClBrCH2CH(OEt)2NCl

OHCN(CH3)2HCOOHNaNH2,C6H5CH3

NCHNCH3CH3ClCHCH2CH(OEt)2

NCHNCH3CH3ClCHCOOHCHCOOH.第17页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五NHNRHNCOOHTriprolidineAcrivastineNArAr'NRR'ArAr'对丙胺类化合物结构改造时发现：

可引入双键，E型活性一般高于Z型。E/Z=1000LgP=0.33，难透过BBB，中枢作用小。

第二代

18第18页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五(2)生物电子等排Ar'NNRR'

(1)芳环部分邻位相连1.4三环类

ArONCH3CH3Ar'CHNCH3CH3

19XNRR'YArAr' Ar第19页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五抗组胺作用长而持久；镇静、安定副作用 抗组胺作用较强；Z式为抗精神病药物

*抗H1；抗5-HT；抗胆碱；抑制醛固酮和肾上腺皮质激素

20ONH2

N比较第20页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五21ONO PiperoxanAr'NRNR'ArO

CH3NCH3Ar'CH

CH3NCH3ArX

CH3NCH3YArAr'经典的H1受体拮抗剂结构类型氨烷基醚类苯海拉明

丙胺类氯苯那敏

三环类赛庚啶

乙二胺类曲吡拉敏西替利嗪（二代）第21页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五22对H1选择性高，作用强，无镇静副作用；心脏毒性，撤市。无心脏毒性无活性研究中枢抑制药时发现不易进入大脑2、非镇静H1受体拮抗剂

经典的H1受体拮抗剂易透过BBB，产生中枢抑制和镇静作用；在结构上与局麻药、安定药、肾上腺素药等相近，故H1受体的专一性不强等。

特非那定类99.5%第22页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五23更有效，作用持续时间更长。第23页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五作用强、作用时间长，40X.无抗胆碱和无局麻副作用

24

阿斯咪唑类研究安定药时发现不易进入大脑，且结构与已知H1拮抗剂类似

*难通过BBB对H1选择性高，作用强，无镇静副作用；心脏毒性，过敏性休克，撤市。第24页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五

非镇静乙二胺类经典乙二胺类

25西替利嗪*第25页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五26NNNNNClOO经典三环类经典三环类非镇静三环类氯雷他定类

第二代抗组胺药在药效学和药动学均有极大的优点，但仍有一定程度的嗜睡，并有明显的心脏毒性。

第三代：对H1选择性更高；无镇静作用；同时具有抗其它过敏介质作用；无肝脏首过效应，更安全。第三代抗组胺药第26页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五NNOHNNNFAstemizole

27NN

非镇静H1受体拮抗剂结构类型

ClOH

OHOOHONNClOONNHCl第27页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五28–––手性中心近芳环端：右旋体活性高手性中心近氨基端：差别不大几何异构体：反式（E）活性比顺式（Z）大3.组胺H1受体拮抗剂的构效关系

3.1Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取 代．两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后,

成为三环类抗过敏药物．

X＝N(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或C(丙胺类) n通常为2，芳环与叔氮原子距离为0.5～0.6nm

3.2两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。

3.3大多数H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的 活性和毒副作用都有差异：第28页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五XNCH3

CH3Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取代．两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后,成为三环类抗过敏药物．

X＝N(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或C(丙胺类) n通常为2，芳环与叔氮原子距离为0.5～0.6nm

293.组胺H1受体拮抗剂的构效关系3.1组胺H1受体拮抗剂的结构通式

Y第29页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五303.2不共平面要求只有当H1受体拮抗剂的两个芳杂环Ar1和Ar2不共平面时，药物才有较大的抗组胺活性，否则活性很低。第30页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五313.3手性

许多H1受体拮抗剂结构中都存在手性碳原子，手性中 心位于邻近芳环部位，在氨基醚类、丙胺类药物中较多 见，这些药物的光学异构体之间抗组胺活性有很大的差别。CH3Cl

HCOCH2CH2N(CH3)2右旋体

HCOCH2CH2N(CH3)2

N右旋体第31页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五32几何异构体曲普利啶(Triprolidine)反式异构体的活性和作用时间都比顺式异构体更为优越。E第32页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五抗组胺药临床应用o以80年代为界限：o第一代嗜睡：氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪o第二代长效、非镇静：阿斯咪唑、氯雷他定、西替利嗪o第三代：地氯雷他定等，具有抗组胺和其他炎症介质的双重作用o抗组胺药副作用o心脏毒性（二代，如阿斯咪唑）转氨酶升高皮疹体重增加嗜睡（一代）癫痫过敏性休克发音不清o与某些抗生素（如红霉素、罗红霉素）、咪唑类（酮康唑）抗真菌药合用时更易发生不良反应

33第33页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五341.开瑞坦片(氯雷他定，先灵葆雅)31.662.

息斯敏片（西安扬森,阿司咪唑）29.193.仙特明片（比利时联合化工集团,二盐酸西替利嗪片）7.034.皿治林缓释片（西安杨森咪唑斯汀）5.555.欣民立胶囊（葛兰素史克阿伐斯汀）3.836.西可韦片（苏州东瑞制药有限公司，盐酸西替利嗪）3.007.敏迪片（江苏联环药业股份有限公司(扬州制药厂)特非那定）2.738.富马酸酮替酚片2.089.扑尔敏片1.9210.喜舒敏片（北京紫竹药业氯苯那敏）1.78临床常用抗组胺药第34页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五二、其它过敏介质与抗过敏药不良反应有：可出现咽部和支气管刺激症状、咳嗽及恶心,甚至诱发哮喘发作。注意事项：本品起效后可减少给药次数,如需停药,需逐渐减量,绝对不能突然停药。

35

色甘酸钠(咽泰)

（CromolynSodium）为预防性抗过敏药,用于预防过敏性支气管哮喘的发作。也是H1受体拮抗剂。多用于哮喘的预防和治疗不良发应：主要有嗜睡倦怠,胃肠道反应等,长期服用可增强食欲,进而体重增加。酮替芬（Ketotifen）白三烯、缓激肽、血小板活化因子等。第35页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五36第二节抗溃疡药消化性溃疡疾病是人类的一种常见多发病，直接表现出的症状是胃液分泌过多，含有胃蛋白酶、胃酸的胃液使胃壁消溶损伤而引起溃疡。H2受体拮抗剂的使用减少胃酸和胃蛋白酶的分泌，缓解或在一定程度治愈消化道溃疡。第36页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五37抗溃疡药抑制胃酸分泌的三个方面：一、H2受体拮抗剂、乙酰胆碱受体拮抗剂和胃泌素受体拮抗 剂与相应受体分别竞争性结合而拮抗其生理作用，导致胃 酸分泌减少。二、质子泵抑制剂直接抑制质子泵H+/K+-ATP酶的作用。三、前列腺素具有抑制组胺、胃泌素和食物引起的胃酸分泌和保护胃黏膜的作用。第37页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五381.H2受体拮抗剂的发展；2.H2受体拮抗剂的结构类型；3.H2受体拮抗剂的构效关系一、H2受体拮抗剂第38页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五39合理药物设计Rationaldrugdesign1.H2受体拮抗剂的发展HNNNH2HistamineHNN生理pH7.4

NH3N－脒基组胺脒基胍基激动/拮抗NH2HNHNHNN提示：寻找拮抗剂，应该降低侧链氮原子的电子密度

碱性较大第39页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五NH21NHCH3401.2.侧链3位氨基与受体的激动剂键合部位结合末端氨基与受体的拮抗部键合部位结合3.4.咪唑键合部位降低碱性可以提高拮抗活性HNHNNNHSNH CH3

SKF9181侧链无碱性，无激动弱拮抗HNNH2SKF91486激动/拮抗作用HNN3

1

S N N

4H布立马胺（burimamide）高选择性，H2受体拮抗剂不可口服1 2

1 2N

激动作用

HN

23

N H提示：寻找拮抗剂，应该适当延长中间碳链的长度。第40页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五41

拮抗键合部位咪唑键合部位激动键合部位NNH3HNH2C

CH2H2CNH3咪唑键合部位NHNH2C CH2NHCNH2

拮抗键合部位H2NH2C

激动键合部位NH2

NH CH2NN－咪基组胺组胺第41页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五咪唑键合部位2H2CNH

拮抗键合部位NHCH3S布立马安NNHNH2C

CH2

H2CCH2

H2

CCH2NHCH3

42

激动键合部位NH S第42页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五43链长!第43页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五NH2HNNSNHNHSCH3CH3HNCH3H2受体选择性降低咪唑环碱性甲硫米特metiamide活性10倍肾脏损伤和粒细胞缺乏症毒性根源HNNHH2NHNNHNCNHNNHO2NN西咪替丁（cimetidine）44•咪唑类：第一个

N高选择性H2激动剂第44页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五452.H2受体拮抗剂的结构类型2.1咪唑类2.2呋喃类2.3噻唑类2.4（哌啶）甲苯醚类第45页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五46西咪替丁（Cimetidine）西米替丁为第一代H2受体拮抗剂；对H2受体作用强于甲硫米特；对H1和M受体几乎没有作用中断用药后复发率高有抑制雄激素作用亲水性，难穿膜中性碱性基团2.1咪唑类奥美替丁（Oxmetidine）脂溶性提高，P=50x；抑制胃酸分泌15x；维持时间更长但有H1拮抗作用*第46页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五

SCH2H2C CH2NHNHCH3N

H3CHN NNC

SCH2H2C CH2NHNHCH3N

H3CHN N西咪替丁的性质

其饱和水溶液的pH为9.0。 本品化学稳定性良好。在酸性介质中氰基水解。

OCNH2pH1N

47HN

SCH2CH2H2CNHHN NHCH3H3CpH1

45℃100℃第47页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五48西米替丁的合成路线NHNCH2OHCH3HSCH2CH2NH2

CH3COOHNHNCH2SCH2CH2NH2CH3NCNC(SCH3)2

NaOHNHNCH3CH2SCH2CH2NHCSCH3

NCNCH3NH2NHNCH3CH2SCH2CH2NHC--NHCH3

NCN第48页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五492.2呋喃类SHNCH3N

H3CHNNHNCNSHNONHN CH3

NO2H3CN CH3SHNHNONH3CN CH3ON抑制胃酸分泌4-10x;无西米替丁抗雄性激素作用;高度选择性的H2受体拮抗剂;停药复发率低于西咪替丁；第二代，呋喃类代表药。抑制胃酸分泌>雷尼替丁;生物利用率较低*第49页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五OH3CSNHNHCH3雷尼替丁体内代谢

NO2

H3CNOONH3CH3CSNNHCH3NO2OOH3C

HNSNH

50NHCH3H NO2N-脱甲基O-氧化

N-氧化（主要）第50页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五ONSNH

51NHCH3

NO2H3CH3CONH3CH3CCH2OHHSCH2CH2NH2

HClONH3CH3CCH2SCH2CH2NH2CCHNO2CH3SCH3HN雷尼替丁的合成路线第51页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五522.3（胍基）噻唑类

高选择性的H2受体拮抗剂;

抑制胃酸分泌10x;

壁细胞萎缩、致癌。

抑制胃酸分泌50x，时间1.5x;无西米替丁的抗雄性激素作用;高度选择性的H2受体拮抗剂;作用最强。选择性最高，首选。

抑制胃酸分泌4-10x;

上皮细胞增生，保护胃粘膜； 抗幽门螺旋杆菌；新一代H2受体拮抗剂。*第52页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五53SHNHNCH3ONNO2H3CNCH3OHNNNNNH3CNH2OHNONOHNOHONOO2.4（哌啶）甲苯醚类抑制胃酸分泌8x，时间24h;强效长效类强效，生物利用度高;

该类的代表药。作用快，用量少；不良反应少，复发率低。*第53页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五543.H2受体拮抗剂的构效关系碱性芳杂环易曲绕的链或芳环系统平面极性的 基团OHNO OHSSHNCH3N

H3CHNNHNCNSHN H NSN NHN CH3

NO2HN

HSO2NH2

ON NH3CN CH3

H2N

H2NN代表药物第54页，共60页，2022年，5月20日，18点53分，星期五55H2受体拮抗剂的构效关系1.碱性基团取代的呋喃环、噻唑环置换咪唑环，