2022年医学专题-第十三章-缺血再灌注损伤

缺血-再灌注(guànzhù)损伤（Ischemia-reperfusioninjury)第一页，共六十四页。学习(xuéxí)目标３．了解缺血－再灌注(guànzhù)损伤的防治措施。１．掌握(zhǎngwò)缺血－再灌注损伤的概念；发生机制中自由基的作用、钙超载、白细胞的作用。２．熟悉缺血－再灌注损伤的发生原因与条件；心、脑缺血－再灌注损伤的主要变化。第二页，共六十四页。1９５５年，Sewell结扎(jiézā)狗冠状动脉后，如突然解除结扎(jiézā)，恢复血流，动物室颤而死亡。简史第三页，共六十四页。１９６０年，Jennings第一次提出心肌再灌注(guànzhù)损伤的概念

在心肌缺血恢复血流后缺血心肌的损伤反而(fǎnér)加重一个新的医学问题逐渐给人们认识第四页，共六十四页。１９6７年，Bulkley和Hutchins发现冠脉搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死１９８１年，Greenberg等证实猫小肠缺血3小时(xiǎoshí)后再灌注时，粘膜损伤更严重第五页，共六十四页。临床(línchuánɡ)休克、DIC微循环再通冠脉解痉、各种动脉搭桥术心脑血管栓塞再通（溶栓治疗自然(zìrán)再通）心肺手术体外循环后心肺复苏断肢再植、器官移植血供恢复等第六页，共六十四页。某些缺血的组织器官在恢复血流后，细胞功能障碍和结构破坏反而加重，这种由血液(xuèyè)再灌注引发的组织损伤加重的现象，称为“缺血－再灌注损伤”。概念(gàiniàn)

ischemia-reperfusioninjury第七页，共六十四页。第一节

缺血再灌注损伤的

原因(yuányīn)与条件（影响因素）

第八页，共六十四页。原因先缺血，后复灌

缺血时间

侧支循环

需氧程度(chéngdù)

再灌注条件影响(yǐngxiǎng)因素第九页，共六十四页。缺血时间对大鼠再灌注(guànzhù)心律失常的影响0102030405060708090100发生率（%）5min10min30min缺血时间（min)室性心律失常室性心动过速心室纤颤第十页，共六十四页。第二节

缺血再灌注损伤的

发生(fāshēng)机制第十一页，共六十四页。自由基的作用(zuòyòng)钙超载白细胞的作用(zuòyòng)第十二页，共六十四页。概念(gàiniàn)

外层轨道上具有单个不配对(pèiduì)电子的原子、原子团和分子的总称。自由基（freeradical）

“游离(yóulí)基”第十三页，共六十四页。种类(zhǒnglèi)

1氧自由基：由氧诱发(yòufā)的自由基。(oxygenfreeradical,OFR)主要(zhǔyào)包括：OHO-2（超氧阴离子）（羟自由基）OO******OO******第十四页，共六十四页。O2+4e-+4H+=2H2OO2+e-+2H+=H2O2H2O2+e-+H+=H2O+OH2%机体(jītǐ)正常氧代谢98%O2+e-=O2··第十五页，共六十四页。

氧分子外层轨道中的两个电子其中一个发生反向自旋改变(gǎibiàn),这种分子称为单线态氧。（singletOxygen）单线态氧1O2活性氧由氧形成的，化学性质较基态氧活泼(huópo)的含氧代谢产物。氧自由基、H2O2、单线态氧都属于活性氧。（reactiveOxygen）第十六页，共六十四页。

种类(zhǒnglèi)

2脂性自由基：氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成(shēnɡchénɡ)的中间代谢产物。脂自由基（L

）脂氧自由基（LO

）脂过氧自由基（LOO）第十七页，共六十四页。氧自由基的清除(qīngchú)（1）低分子清除剂一些(yīxiē)低分子的化合物VitE、VitA、VitC、还原性谷光甘肽等可以给出电子(diànzǐ)使自由基还原第十八页，共六十四页。（2）酶性清除剂

过氧化氢(ɡuòyǎnɡhuàqīnɡ)酶(CAT)谷光甘肽过氧化物(ɡuòyǎnɡhuàwù)酶超氧化物歧化酶MnSODCuZnSOD第十九页，共六十四页。缺血-再灌注时氧自由基

生成(shēnɡchénɡ)增多的机制第二十页，共六十四页。缺血期再灌注(guànzhù)期O2黄嘌呤氧化酶途径(tújìng)ATPADPAMP钙泵失灵胞内[Ca2+]ATP次黄嘌呤黄嘌呤＋O2

＋H2O˙XO尿酸＋O2

＋H2O˙Ca2+依赖(yīlài)蛋白酶XDXOOH第二十一页，共六十四页。中性粒细胞被激活而进行吞噬活动时摄氧量显著增加,产生大量(dàliàng)氧自由基的过程称为呼吸爆发。中性粒细胞呼吸(hūxī)爆发（respiratoryburst)第二十二页，共六十四页。Ca2+进入(jìnrù)线粒体氧经单电子(diànzǐ)还原↑缺氧(quēyǎnɡ)

MnSOD线粒体功能障碍ATPO-2第二十三页，共六十四页。肾上腺素甲基转移酶单胺氧化酶香草扁桃酸（正常(zhèngcháng)代谢）肾排出(páichū)应激肾上腺素红儿茶酚胺自身(zìshēn)氧化O-2第二十四页，共六十四页。自由基在缺血-再灌注(guànzhù)

损伤中的作用第二十五页，共六十四页。Oxidativeattack第二十六页，共六十四页。

膜脂质微环境改变

间接抑制膜蛋白功能促花生四烯酸代谢(dàixiè)

线粒体膜：ATP生成障碍膜脂质过氧化(lipidperoxidation)抑制(yìzhì)蛋白质功能第二十七页，共六十四页。蛋白质断裂(duànliè)蛋白质-蛋白质交联-S-S-CH3-S-脂质-脂质交联O二硫交联脂质-蛋白(dànbái)质交联氨基酸氧化(yǎnghuà)OHHO脂肪酸氧化OHHO从氧化的脂肪酸释出的丙二醛MDA第二十八页，共六十四页。80%由OH所致(suǒzhì)破坏(pòhuài)核酸和染色体第二十九页，共六十四页。靶分子化学结构的改变生理功能的改变脂质双键氧化、脂质与脂质交联膜通透性改变、细胞器功能改变、受体构型改变蛋白质双键氧化、巯基氧化抑制酶活性、蛋白质变性、受体构型改变核酸双键氧化、DNA断裂碱基修饰、突变糖类双键氧化糖蛋白变性、受体构型改变氧自由基的损伤(sǔnshāng)作用第三十页，共六十四页。

1966年Zimmerman和Hulsmann描述了一个现象(xiànxiàng)：

钙反常（calciumparadox）钙超载（calciumoverload）第三十一页，共六十四页。在各种损伤因素作用下细胞内钙含量异常增多，引起细胞结构(jiégòu)和功能代谢的进一步损害的过程，称为钙超载。概念(gàiniàn)(calciumoverload)第三十二页，共六十四页。缺血-再灌注(guànzhù)时钙超载

的机制第三十三页，共六十四页。NormallyIntracellularCalciumRegulationAunidirectionalpumpinthecellmembraneAnNa+-Ca2+exchangepumpAcalciumuptakesysteminthemitochondrialmembraneAtransportsysteminER(endoplasmicreticulum)第三十四页，共六十四页。细胞膜损伤(sǔnshāng)自由基使膜脂质过氧化

Ca2+激活磷脂(línzhī)酶，膜磷脂(línzhī)降解糖萼层（glycocalyx）分离第三十五页，共六十四页。Na+/Ca2+交换(jiāohuàn)异常细胞内高Na+直接(zhíjiē)激活Na+/Ca2+交换蛋白缺血细胞(xìbāo)内Na+↑激活Na+/Ca2+交换蛋白Ca2+进入细胞ATP↓Na+泵↓K+Na+3Na+Ca2+ATP↓Na+↑Ca2+↑Ca2+3Na+第三十六页，共六十四页。细胞内高H+间接(jiànjiē)激活Na+/Ca2+交换蛋白质膜Na+/H+交换蛋白主要(zhǔyào)受细胞内[H+]的变化调节缺血期无氧代谢增强，H+产生(chǎnshēng)增多再灌注期组织间液的H+迅速减少细胞内外较高H+浓度差激活Na+/H+交换蛋白细胞内[Na+]↑激活Na+/Ca2+交换蛋白Ca2+进入细胞激活Na+泵第三十七页，共六十四页。3Na+Ca2+Na+K+H+Na+再灌注(guànzhù)时H+↓H+↑Na+↑Ca2+↑缺血时H+↑第三十八页，共六十四页。PKC间接激活(jīhuó)Na+/Ca2+交换蛋白α1肾上腺素能受体激活G蛋白(dànbái)-PLC→H+/Na+交换激活第三十九页，共六十四页。钙超载在缺血-再灌注

损伤(sǔnshāng)中的作用第四十页，共六十四页。线粒体功能障碍胞浆[Ca2+]↑线粒体摄取钙↑早期：代偿晚期：磷酸钙形成，ATP消耗↑、生成↓激活(jīhuó)磷脂酶分解(fēnjiě)膜磷脂使细胞膜和细胞器膜损伤第四十一页，共六十四页。再灌注(guànzhù)性心律失常一过性内向电流迟后除极促进(cùjìn)自由基形成激活(jīhuó)XO肌原纤维过度收缩胞浆内高Ca2+再灌注消除了H+对心肌收缩的抑制作用第四十二页，共六十四页。自由基的作用(zuòyòng)钙超载白细胞的作用(zuòyòng)第四十三页，共六十四页。无复流现象

（no-reflowphenomenon)再灌注后，部分(bùfen)或全部缺血组织不出现血流灌注的现象。最先发现于犬心实验(shíyàn)。用去粒细胞的血液进行灌注，可明显减轻症状。第四十四页，共六十四页。再灌注时血管(xuèguǎn)内皮细胞与白细胞激活表现为:释放(shìfàng)多种细胞粘附分子粘附分子

（adhesionmolecule）是指由细胞合成(héchéng)的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。第四十五页，共六十四页。白细胞激活(jīhuó)途径再灌注时膜磷脂的降解(jiànɡjiě)，释放出大量趋化因子吸引中性粒细胞聚集，渗出激活的中性粒细胞释放有趋化作用的炎症介质，促进中性粒细胞聚集、浸润再灌注使中性粒细胞和血管内皮细胞表达粘附分子，加剧白细胞聚集、激活第四十六页，共六十四页。白细胞介导的再灌注(guànzhù)损伤微血管内血流变改变(gǎibiàn)微血管损伤(sǔnshāng)微血管口径改变微血管通透性增加细胞损伤致炎物质的作用第四十七页，共六十四页。

无复流现象

第四十八页，共六十四页。正常(zhèngcháng)微循环第四十九页，共六十四页。缺血再灌后的微循环障碍(zhàngài)1第五十页，共六十四页。缺血再灌后的微循环障碍(zhàngài)2第五十一页，共六十四页。缺血再灌后的微循环障碍(zhàngài)3第五十二页，共六十四页。OFR钙超载血管(xuèguǎn)内皮中粒细胞代谢、能量(néngliàng)改变IRI机制(jīzhì)小结第五十三页，共六十四页。第三节

缺血-再灌注时

机体的功能(gōngnéng)及代谢变化

第五十四页，共六十四页。心功能变化

心脏舒缩功能↓

心肌顿抑(myocardialstunning）

心肌未因缺血发生不可逆损伤，但在再灌注血流已恢复或基本(jīběn)恢复正常后一定时间内心肌出现可逆性收缩功能降低的现象心电变化

再灌注性心律失常心肌能量代谢变化

心肌超微结构变化心脏(xīnzàng)的变化第五十五页，共六十四页。脑的变化(biànhuà)脑代谢的变化

能量障碍、酸中毒、cAMP增加而cGMP减少、FFA增多出现异常脑电波病理性慢波兴奋递质、抑制递质脑结构变化脑水肿脑细胞坏死第五十六页，共六十四页。第四节

防治缺血再灌注(guànzhù)损伤

的病理生理基础第五十七页，共六十四页。尽早恢复血流，尽量缩短缺血时间采用低压、低温、低钙再灌注液应用(yìngyòng)清除自由基及活性氧药物钙拮抗剂应用补充能量及促进能量生成细胞保护预适应

第五十八页，共六十四页。

概念细胞保护某些物质具有保护或减轻细胞免受有害物质所致损伤的作用。是一种天然维持稳态的机制，加强(jiāqiáng)细胞自我抵抗力。

分类直接细胞保护外源性物质适应性细胞保护预处理第五十九页，共六十四页。

概念缺血预适应（ischemicpreconditioning）预适应（preconditioning，PC）短期缺血应激使